HRP20040250A2 - Crystals of hydroxynorephedrine derivative - Google Patents

Crystals of hydroxynorephedrine derivative Download PDF

Info

Publication number
HRP20040250A2
HRP20040250A2 HR20040250A HRP20040250A HRP20040250A2 HR P20040250 A2 HRP20040250 A2 HR P20040250A2 HR 20040250 A HR20040250 A HR 20040250A HR P20040250 A HRP20040250 A HR P20040250A HR P20040250 A2 HRP20040250 A2 HR P20040250A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
compound
pollakiuria
urinary incontinence
ethyl
fact
Prior art date
Application number
HR20040250A
Other languages
English (en)
Inventor
Isawa Hidetoshi
Hotei Yukihiko
Kasai Kiyoshi
Sonehara Junichi
Akahane Satoshi
Harada Hiromu
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co.Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical Co.Ltd. filed Critical Kissei Pharmaceutical Co.Ltd.
Publication of HRP20040250A2 publication Critical patent/HRP20040250A2/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Tehničko područje
Prezentirani izum se odnosi na etil (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroksi-2-(4-hidroksi fenil)-1-metiletil]amino]etil-2,5-dimetilfenoksi]acetat hidroklorid i osobito na njihove kristalne oblike, koji imaju stimulirajući učinak na β3-adrenoreceptor, a može se koristiti kao lijek za tretiranje polakiurije ili urinarne inkontinencije.
Pozadina izuma.
Etil (-)-2-[4-[2[[(lS,2R}-2-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2,5-dimetilfenoksi]acetat odgovarajuće formule (II):
[image]
koji je prikazan u WO00/02864 prezentiranom aplikacijom i sam po sebi je poznati spoj. Poznato je da taj spoj ima izvrstan β3-adrenoreceptor stimulirajući učinak i može se koristiti kao lijek za tretiranje polakiurije ili urinarne inkontinencije.
Spoj (II) pokazuje izvrsno terapijska djelovanje u tretiranju polakiurije i urinarne inkontinencije, dok se postupkom kao što je opisano u WO00/02846 može proizvesti samo u amorfnom obliku. Za proizvodnju amorfnog spoja (II) u stvarno čistom obliku, potrebne se neugodne faze purifikacije. Spoj (II) je težak za formulaciju u krutom obliku proizvoda zbog njegovih viskoznih fizikalnih svojstava. Međutim, spoj (II) ima nezadovoljavajući stabilitet, a kada se čuva pod običnim uvjetima kroz duže razdoblje, pojavljuju se problemi gubljenja boje i pada sadržaja aktivne tvari. U skladu s time postoji potreba za novim oblikom spoja (II) koji će imati zadovoljavajući stabilitet pri čuvanju i biti korisna ljekovita tvar.
Prikaz izuma
Prezentirani izumitelji su intenzivno istraživali soli spoja (II) dodanih kiselina, i neočekivano su našli da hidrokloridna sol spoja (II), koja je etil (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-1-metietil]amino]etil]-2,5-dimetil-fenoksi]acetat hidroklorida odgovarajuće formule (I):
[image]
može se dobiti u obliku jasno kristalne krutine. Međutim, prezentirani izumitelji su istražili kristale spoja (I) i našli da kristali prezentiranog izuma imaju iznenađujuće izvrsni stabilitet pri čuvanju i da su upotrebljivi kao ljekovita tvar. Bazirano na tim nalazima, prezentirani izum je potpuno izveden.
Prezentirani izum zbog toga osigurava:
(1) spoj predstavljen formulom (I):
[image]
(2) kristale spoja u skladu s gore navedenim (1)
(3) kristal u skladu s gore navedenim (2) koji pokazuje rendgenskom difrakcijom karakteristične pikove na kutu difrakcije (2θ ± 0.1 stupanj) od 8.9, 10.2, 12.9, 14.2, 15.6, 18.4 i 20.6 stupnjeva (kasnije, navodi se kao «kristalni oblik A»);
(4) kristal u skladu s gore navedenim (2) koji pokazuje rendgenskom difrakcijom karakteristične pikove na kutu difrakcije (2θ ± 0.1 stupanj) od 7.3, 10.1, 12.2, 14.6, 15.9, 16.0, 18.4 i 21.8 stupnjeva (kasnije, navodi se kao «kristalni oblik B»);
(5) farmaceutski sastavi koji obuhvaćaju, kao aktivnu tvar, spoj u skladu s bilo kojim od gore navedenih (1) do (4);
(6) farmaceutski sastavi u skladu s gore navedenim (5), za tretiranje polakiurije ili urinarne inkontinencije;
(7) lijek za tretiranje polakiurije ili urinarne inkontinencije, što obuhvaća, kao aktivnu tvar, spoj u skladu sa bilo kojim od gore navedenih (1) do (4);
(8) upotreba spoja u skladu sa bilo kojim od gore navedenih (1) do (4) , za proizvodnju lijekova za tretiranje polakiurije ili urinarne inkontinencije; i
(9) postupak za tretiranje polakiurije ili urinarne inkontinencije, što obuhvaća aplikaciju terapijski učinkovite količine spoja u sklada sa bilo kojim od gore navedenog (1) do (4).
Kratak opis crteža
Slika 1 je rendgenska difrakcija kristalnog oblika A spoja (I) dobivenog u Primjeru 2 gdje ordinata prikazuje intenzitet X-zraka u cps a apscisa prikazuje difrakciju kuta na 28.
Slika 2 je rendgenska difrakcija kristalnog oblika B spoja (I) dobivenog u Primjeru 3 gdje ordinata prikazuje intenzitet X-zraka u cps a apscisa prikazuj e difrakciju kuta na 29,
Najbolji način izvođenja izuma
Spoj predstavljen formulom (I) prezentiranog izuma, a potanko njegovog kristalnog oblika A i B može se proizvesti kao što slijedi.
Spoj (II), koji se koristi kao polazni materijal prezentiranog izuma, može se proizvesti u amorfnom obliku poznatim postupkom opisanim u WO00/02846.
Spoj (I) može se dobiti u kristalnom obliku reakcijom otopine spoj a (II) u odgovarajućem organskom otapalu, s klorovodičnom kiselinom ili hidrogen kloridom.
Primjeri organskih otapala koji se koriste u gore navedenoj reakciji uključuju etanol, estere karboksilne kiseline kao što je etil acetat i slično, hidrokarbonate kao što su toluen i slično, acetonitril ili slično. Organska otapala koja se mogu koristiti su i pojedinačna ili kao smjese dva ili više otapala.
Kao izvor HCl može se koristiti oblik klorovodične kiseline, ili otopine gore navedenih organskih otapala u kojima je klorovodik upuhan.
Reakcija spoja (II) s klorovodičnom kiselinom ili klorovodikom dogodi se odmah. Zahtjevano vrijeme za kristalizaciju varira ovisno o uvjetima kristalizacije kao što su količina upotrebljenih organskih otapala i HCl, isto tako i o temperaturi kristalizacije i sličnom, i obično traje 1 do 24 sata. Preferirano, kristalizacija se izvodi uz miješanje reakcijske smjese na temperaturi od oko 0 do oko 30ºC kroz 1 do 6 sati da bi se dobio spoj (I).
Spoj (I) tako dobiven rekristalizacijom, iz odgovarajućeg otapala osigurava se kristalne oblike A i B, koji su kristalni oblici spoja (I) prezentiranog izuma.
Naprimjer, kristalni oblik A može se dobiti kao što slijedi. Spoj (I) se rastopi u etanolu uz zagrijavanje, a u nastalu otopinu se dodaje, ukoliko je potrebno, t-butil metil eter, izopropanol ili voda na tempearturi od oko 40 do oko 50ºC uz miješanje, potom se smjesa miješa na temperaturi od oko 40 do oko 50 °C kroz 1 do 6 sati. Radi toga, smjesa se miješa na temperaturi od oko 0 do 30 °C kroz drugih 1 do 6 sati da bi se dobio kristalni oblik A.
Kristalni oblik B može se dobiti kao što slijedi. Spoj (I) se rastopi u etanolu i tetrahidrofuranu uz zagrijavanje, a nastaloj smjesi se dodatno doda tetrahidrofuran na oko 40ºC uz miješanje. Smjesa se miješa na temperaturi od oko 10ºC kroz 1 do 12 sati da se dobije kristalni oblik B.
Kristalni oblici A i B spoja (I) tako dobiveni mogu se identificirati s njihovim karakterističnim pikovima difrakcije kao što je prikazano na slikama 112 rengenske difrakcije:
(1) kristalni oblik A ima karakteristične pikove na kutu difrakcije (2θ ± 0.1 stupanj) od.8.9, 10.2, 12.9, 14.2, 15.6, 18.4 i 20.6 stupnjeva kao što je prikazano na slici 1; i
(2) kristalni oblik B ima karakteristične pikove uz kut difrakcije (2θ ± 0.1 stupanj) od.7.3, 10.1, 12.2, 14.6, 15.9, 16.0, 18.7 i 21.8 stupnjeva kao što je prikazano na slici 2.
Kristalni oblici A i B spoja (I) mogu se čuvati u uobičajenim uvjetima čuvanja kao što je 25ºC, 60% relativne vlage i slično kroz duže razdoblje bez promjena u njihovom kristalnom obliku, a i kemijski su stabilni. Kristalni oblici A i B imaju izvrsnu mogućnost strujanja i dobra svojstva za rukovanje, a prikladni su i za formuliranje.
Spojevi predstavljeni formulom (I) prezentiranog izuma pokazuju izvrsno stimulativno djelovanje na β3-adrenoreceptor i relaksaciju mišića za istiskivanje u mokraćnom mjehuru kao i povećanje volumena mokraćnog mjehura. Zbog toga, spoj (I) prezentiranog izuma može se koristiti za tretiranje disurije kao što je polakiurija, urinarna inkontinencije u slučaju nervozne polakiurije, neurogene disfunkcije mokraćnog mjehura, nokturije, nestabilnog mokraćnog mjehura, citospazma, kroničnog ili akutnog cistitisa, kronične ili akutne upale prostate, hipertrofije prostate i sličnog, idiopatske polakiurije, idiopatske urinarne inkontinencije i sličnog.
Spojeve predstavljene formulom (I) prezentiranog izuma može se koristiti, ako se zahtjeva, u kombinaciji s drugim lijekovima za tretiranje disurije. Primjeri takvih lijekova uključuju antikolinergična sredstva kao što je oksibutinin hidroklorid, propiverin hidroklorid, tolterodin, darifenacin, fesoterodin, trospium klorid, KRP-197, YM-905 i slično, relaksanti glatke muskulature kao što je flavoksat hidroklorid i slično, agonisti β3-adrenoreceptora kao što je klenbuterol hidroklorid, formoterol fumarat i slično; agonisti α1-adrenoreceptora kao što je midodrin hidroklorid, R-450, GW-515524, ABT-866 i slično, preparati estrogena kao što je konjugirani estrogen, estriol, estradiol i slično, sredstva za centralni nervni sustav kao što su antiepileptična sredstva, antidepresivi i slično kao što je imipramin, reserpin, diazepam, karbamazepin i slično, antagonisti neurokinin receptora kao što je TAK-637, SB-223956, AZD-5106 i slično; otvarači kalij kanala kao što je KW-7158/ AZD-0947, NS-8. ABT-598, WAY-151616 i slično; agonisti vaniloid receptora kao što su kapsaicin, resiniferatoksin i slično; antagonisti vasopresin 2 receptora kao što je desmopresin, OPC-51803, WAY-141608 i slično; antagonisti α1-adrenoreceptora kao što je tamsulosin, urapidil, naftopidil, silodsin, terazosin, prazosin, alfuzosin, fiduksosin, AIO-8507L i slično; antagonisti GABA receptora kao što je baklofen i slično; antagonisti serotonin receptora kao što je REC-15-3079 i slično, antagonisti dopamin receptora kao što je L-dopa i slično; antagonisti dopamin receptora; antialergijska sredstva kao što su antagonisti histamin receptora kao što su sulplatast tosilat; norastemizol i slično; inhibitori NO sintaze kao što su nitroflurbiprofen i slično.
U slučaju upotrebe farmaceutskih sastava koji sadržavaju spoj predstavljen formulom (I) ili njegovih kristalnih oblika za liječenje, različiti oblici doziranja mogu biti aplicirani ovisno o njihovoj upotrebi. Primjereni oblici doziranja uključuju praškove, granule, fine granule, suhe sirupe, tablete, kapsule, injekcije, tekućine, masti, supozitorije, flasteri s aktivnom tvari i slično, koje se aplicira oralno ili parenteralno.
Farmaceutski sastavi mogu se formulirati dodavanjem, razrjeđivanjem ili rastapanjem s odgovarajućim farmaceutskim dodacima kao što su ekscipijensi, dezintegratori, nosači, lubrikanti, diluenti, puferi, izotonična sredstva, konzervansi, sredstva za vlaženje, sredstva za emulgiranje, sredstva za stabiliziranje i slično, u skladu s uobičajenima postupcima formulacije ovisno o obliku doziranja.
U slučaju upotrebe farmaceutskih sastava prezentiranog izuma za medicinsko tretiranje, doziranje spoja predstavljenog formulom (I) ili njegovih kristalnih oblika je odgovarajuće determinirano ovisno o dobi spolu tjelesnoj masi pojedinih pacijenata, o bolesti, uvjetima pod kojim će biti apliciran i slično. Uobičajeno doziranje za oralnu aplikaciju je u granicama od oko 0.01 mg do oko 100 mg po danu po odraslom čovjeku. Uobičajeno doziranje za parenteralnu aplikaciju je u granicama od oko 0.0003 mg do oko 30 mg po danu po odrasloj osobi. Doziranje može biti u jednokratnoj dozi ili podijeljenoj dozi jedanput ili nekoliko puta dnevno.
Kada se spoj predstavljen formulom (I) ili njegovi kristalni oblici koriste u kombinaciji s drugim lijekovima za tretiranje disurije, farmaceutski sastavi mogu se formulirati dodavanjem svake pojedine aktivne tvari, ili dodavanjem istovremeno obje aktivne tvari, s farmaceutski prihvatljivim aditivima kao što su ekscipijensi, dezintegratori, nosači, lubrikanti, diluenti, puferi, izotonična sredstva, konzervansi, sredstva za vlaženje, sredstva za emulgiranje, sredstva za dispergiranje, sredstva za stabiliziranje, sredstva za otapanje i slično, i aplicirati odvojeno ili istovremeno u oralnom i parenteralnom obliku doziranja. Kada se koriste odvojeno formulirani farmaceutski sastavi, sastavi se mogu pomiješati zajedno s odgovarajućim razrjeđivačem, i aplicirati istovremeno. Alternativno, kada se koriste odvojeno formulirane farmaceutske kompozicije, kompozicije se mogu aplicirati odvojeno, istovremeno ili u različitim intervalima.
PRIMJERI
Slijedeći primjeri, referentni primjeri i test primjeri detaljno ilustriraju izum. Navedeni su za razumijevanje, međutim, ali nisu izrađeni da bi limitirali cilj izuma na bilo koji način.
Rendgenska difrakcija prezentiranih kristalnih oblika dobivena je analizatorom rendgenske difrakcije, RINT1400 (Rigaku) koji radi na 30kV/100mA i upotrebom CuKα-ray beam. Točka tališta određena je upotrebom aparata za određivanje mikro točke tališta MP-J3 (Yanagimoto). Polazni materijal, spoj(II), proizveden je u skladu s postupkom opisanim u Primjeru 2 u WO00/02846.
Referentni Primjer 1
Etil (-)-2-[4-[2-[[(13,2R)-2-hidroksi-2-(4-hidroksi-fenil)-1-metietil]amino]etil]-2,5-dimetilfenilfenoksi]acetat (Spoj (II))
U smjesu etil 2-[4-(2-brometil)-2,5-dimetilfenoksi]acetata (18.1 g), (1R,23)-p-hidroksinorefedrina (8.0 g) i N,N-dimetilformamida (45 g) doda se diizopropilamin (7.26 g), i nastala smjesa se miješa na 100°C kroz 1.5 sat u atmosferi dušika. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, etil acetat (140 g) i voda (60 g) dodaju se u reakcijsku smjesu, a organski sloj se odvoji. Vodeni sloj se ekstrahira dodavanjem etil acetata (72 g). Spojeni organski slojevi se postepeno isperu s vodom i otopinom soli, osuše iznad natrij sulfata, i filtriraju. Otapalo se odstrani pod reduciranim tlakom pa se dobije sirovi produkt (27.8 g). Dio sirovog produkta, 15 g, se purificira kolonskom kromatografijom upotrebom 400 g aminopropilsilikagela (eluent: diklormetan/etanol = 20/1) da se dobije etil (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroksi-2-(4-hidroksi-fenil)-1-metietil]amino]etil]-2,5-dimetilfenil]acetat (4.48 g) kao bezbojna amorfna masa.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm: 0.98 (3H, d, J=6.1 Hz), 1.33 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.18 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.6-3.0 (5H, m), 4.30 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.50 (1H, d, J=5.5 Hz), 4.61 (2H, s), 6.42 (1H, s), 6.69 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.78 (1H, s), 7.05 (2H, d, J=8.6 Hz)
Primjer 1
Etil (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroksi-2(4-hidroksi-fenil)-1-metietil]amino]etil]-2,5-dimetilfenoksi]acetat hidroksiklorid (Spoj (I))
Smjesa od etil 2-[4-(2-brometil)-2,5-dimetil-fenoksi]acetat (23 g), (1R,2S)-p-hidroksinorefedrina (10 g), diizopropilamina (9.1 g) i N,N-dimetilformamida (56 g) se zagrije na 100 ºC kroz 2 sata u atmosferi dušika. Nakon hlađenja na sobnu temeparturu doda se u reakcijsku smjesu etilacetat (180 g) i voda (75 g). Organski sloj se odvoji, a vodeni sloj se ekstrahira dodavanjem etil acetata (90 g). Spojeni organski slojevi isperu se vodom i otopinom soli, osuše iznad natrij sulfata, i filtrira. Otapalo se odstrani pod reduciranim tlakom, a ostatak se rastopi s toluenom (38.5 g). Nastaloj otopini se doda kap po kap 30 težinskih postotaka otopine klorovodika u etanolu (6.1 g) uz hlađenje ledom, a nastala smjesa se miješa na sobnoj temperaturi kroz 2 sata da kristalizira, Precipitirani kristali se sakupe filtracijom, osuše na 60 ºC kroz 6 sati u vakuumu da se dobije 15 g spoja (I). 1H-NMR(CDCl3) δ ppm: 0.98 (3H, d, J=6.1 Hz), 1.33 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.18 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.6-3.0 (5H, m), 4.30 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.50 (1H, d, J=5.5 Hz), 4.61 (2H, s), 6.42 (1H, s), 6.69 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.78 (1H, s), 7.05 (2H, d, J=8.6 Hz)
Primjer 2
Kristalni oblik A etil (-)-2-[4-[2-[[(15,2R)-2-hidroksi-2(4-hidroksifenil)-1-metietil]amino]etil]-2,5-dimetilfenoksi]acetat hidroksiklorid
Smjesa od 17.0 g spoj a (I} dobivenog u Primjeru 1 i etanola (130 g) zagrije se na 70 °C uz miješanje sve dok ne postane bistra otopina. Nakon što se odfiltrira netopljiv materijal, filtrat ohladi se na 40 °C, a u to se doda sjeme kristala. Smjesa se miješa na 40 ºC kroz 1.5 sat da bi kristalizirala, i doda se t-butil metil eter (68 g). Nakon nastale smjese koja se dodatno miješa 1 sat, suspenzija se ohladi na 20 ºC, i doda se t-butil metil eter (58 g). Suspenzija se ostavi stajati preko noći na sobnoj temperaturi, i potom se miješa 3 sata uz hlađenje ledom. Precipitirani kristali se sakupe filtracijom, i osuše na 60 °C preko noći u vakuumu da se dobije 13.0 g kristala.
Točka tališta: 194-196 °C
Kristali su identificirani analizom rendgenske difrakcije kao kristalni oblik A. Rendgenska difrakcija je prikazana na slici 1.
Primjer 3
Kristalni oblik B etil (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroksi-2(4-hidroksifenil)-1-metietil]amino]etil]-2,5-dimetilfenoksi]acetat hidroklorid
Smjesa od 100 mg spoja (I) dobivenog u Primjeru 1 i etanola (245 μL) i tetrahidrofurana (450 μL) se zagrije na 75 ºC uz miješanje sve dok ne postane bistra otopina. Nakon što se otopina ohladi na 40 °C, doda se tetrahidrofuran (1.6 mL). Nastala smjesa se odmah ohladi u kupelji leda, i miješa kontinuirano 7 sati. Smjesa se ostavi stajati preko noći na sobnoj temperaturi, i potom miješa kroz 2 sata uz kupelj s ledom. Precipitirani kristali se sakupe filtracijom, i osuši na 60 ºC preko noći u vakuumu da se dobije 60.5 mg kristala, Točka tališta: 177-179 °C
Kristali su identificirani kao kristalni oblik B analizom rendgenske difrakcije. Rendgenska difrakcija je prikazana na slici 2.
Test stabiliteta
Test stabiliteta izvodi se u uvjetima čuvanja od 60 °C za kristalni oblik A dobiven u Primjeru 2, kristalni oblik B dobiven u Primjeru 3 i amorfnu masu spoja(II) dobivenog u Referentnom Primjeru 1. Postotak ostatka test tvari određen je HPLC, i promatrane su promjene i izgled.
Tablica 1
[image]
Rezultati prikazani gore u tablici l za Kristalne oblike A i B prezentiranog izuma ne upućuju na promjene u izgledu i imaju izvrsni stabilitet u usporedbi s amorfnim spojem (II).
Industrijska primjenjivost
Spoj predstavljen formulom (I) prezentiranog izuma ima odličan stimulirajući učinak na β3-adrenoreceptor i terapijski učinak na polakiuriju ili urinarnu inkontinenciju, a upotrebljiv je kao lijek. Spoj predstavljen formulom (I) prezentiranog izuma ima jaka kristalna svojstva i može se dobiti u visokoj čistoći uobičajenim postupcima purifikacije, i zato je prikladan za komercijalnu proizvodnju. Međutim, kristalni oblici A i B prezentiranog izuma imaju odličan stabilitet pri čuvanju, i prikladan je za formulaciju.

Claims (9)

1. Spoj naznačen time, da je predstavljen formulom (I): [image]
2. Kristal spoja naznačen time, da je u skladu sa zahtjevom 1.
3. Kristal u skladu sa zahtjevom 2, naznačen time, da prikazan rendgenskom difrakcijom ima karakteristične pikove na kutu difrakcije (2θ ± 0.1 stupanj) od 8.9, 10.2, 12.9, 14.2, 15.6, 18.4 i 20.6 stupnjeva.
4. Kristal u skladu sa zahtjevom 2, naznačen time, da prikazan rendgenskom difrakcijom ima karakteristične pikove na kutu difrakcije (2θ ± 0.1 stupanj) od 7.3, 10.1, 12.2, 14.6, 15.9, 16.0, 18.7 i 21.8 stupnjeva.
5. Farmaceutski sastav naznačen time, da sadržava kao aktivnu tvar spoj u skladu sa svakim od zahtjeva 1 do 4.
6. Farmaceutski sastav u skladu sa zahtjevom 5, naznačen time, da je za tretiranje polakiurije i urinarne inkontinencije.
7. Lijek za tretiranje polakiurije ili urinarne inkontinencije, naznačen time, da sadržava kao aktivnu tvar, spoj u skladu sa svakim od zahtjeva 1 do 4.
8. Upotreba spoja u skladu sa svakim od zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da je za proizvodnju lijekova za tretiranje polakiurije ili urinarne inkontinencije.
9. Postupak tretiranja polakiurije ili urinarne inkontinencije, naznačen time, da obuhvaća aplikaciju terapijski učinkovite količine spoja u skladu sa svakim od zahtjeva 1do 4.
HR20040250A 2001-09-13 2004-03-12 Crystals of hydroxynorephedrine derivative HRP20040250A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001277345 2001-09-13
PCT/JP2002/008596 WO2003024916A1 (fr) 2001-09-13 2002-08-27 Cristaux d'un derive d'hydroxynorephedrine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040250A2 true HRP20040250A2 (en) 2005-02-28

Family

ID=19101883

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040250A HRP20040250A2 (en) 2001-09-13 2004-03-12 Crystals of hydroxynorephedrine derivative

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7208520B2 (hr)
EP (1) EP1426355B1 (hr)
JP (1) JP4157036B2 (hr)
KR (2) KR20080098691A (hr)
CN (1) CN1275936C (hr)
AT (1) ATE411276T1 (hr)
AU (1) AU2002330453B2 (hr)
BR (1) BR0212494A (hr)
CA (1) CA2458544C (hr)
CO (1) CO5560555A2 (hr)
CY (1) CY1109409T1 (hr)
DE (1) DE60229404D1 (hr)
DK (1) DK1426355T3 (hr)
EA (1) EA006022B1 (hr)
EC (1) ECSP045017A (hr)
ES (1) ES2314092T3 (hr)
HK (1) HK1070051A1 (hr)
HR (1) HRP20040250A2 (hr)
HU (1) HUP0401694A3 (hr)
IL (2) IL160681A0 (hr)
MX (1) MXPA04002449A (hr)
NO (1) NO328252B1 (hr)
NZ (1) NZ531602A (hr)
PL (1) PL206246B1 (hr)
PT (1) PT1426355E (hr)
SI (1) SI1426355T1 (hr)
UA (1) UA77000C2 (hr)
WO (1) WO2003024916A1 (hr)
ZA (1) ZA200401757B (hr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0210397D0 (en) * 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
EP1620085B1 (en) * 2003-05-05 2008-07-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Use of phenoxyacetic acid derivatives for treating hyperactive bladder
DE10351271A1 (de) * 2003-10-31 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung der Stressinkontinenz und/oder Mischinkontinenz
KR20060124603A (ko) * 2003-11-03 2006-12-05 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 베타-3-아드레날린 수용체 효능제 및 알파 길항제 및/또는5-알파-리덕타제 억제제를 함유하는 약제학적 조성물
DE10352132A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem Alpha Agonisten
JP4808613B2 (ja) * 2004-03-24 2011-11-02 キッセイ薬品工業株式会社 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬
WO2005092321A1 (ja) * 2004-03-24 2005-10-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬組成物
PL1612203T3 (pl) * 2004-06-28 2007-12-31 Gruenenthal Gmbh Krystaliczne postacie chlorowodorku (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)fenolu
DE102004050952A1 (de) * 2004-10-18 2006-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Beschwerden, die mit krankhaften Veränderungen oder Irritationen der Prostata verbunden sind
CA2580170A1 (en) * 2004-10-18 2006-04-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a beta-3 agonist for treating complaints of the prostate and the lower urogenital tract
EP1809591A1 (en) 2004-10-26 2007-07-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Synthesis of phenoxyacetic acid derivatives
TWI356699B (en) * 2004-11-10 2012-01-21 Kissei Pharmaceutical Agent for treating interstitial cystitis and agent
US8003694B2 (en) 2005-04-26 2011-08-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal of hydroxynorephedrin derivative hydrochloride ¼ hydrate
EP1878719A4 (en) * 2005-04-26 2010-10-06 Kissei Pharmaceutical HYDROXYNOREPHEDRINE DERIVATIVE HYDROCHLORIDE POLYMORPH CRYSTAL
EP1769792A1 (de) 2005-09-30 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verwendung eines beta-3-Adrenozeptor-Agonisten zur Behandlung von Nieren- und Blasenbeschwerden
RU2472539C2 (ru) 2007-08-06 2013-01-20 Аллерган, Инк. Способы и устройства для доставки препарата десмопрессина
LT2712622T (lt) 2008-05-21 2016-09-26 Ferring B.V. Burnoje disperguojamas desmopresinas, skirtas nikturijos netrikdomo miego pirminio periodo pailginimui
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY126489A (en) * 1998-07-08 2006-10-31 Kissei Pharmaceutical Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
JP4005730B2 (ja) 1999-01-21 2007-11-14 キッセイ薬品工業株式会社 アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の結晶多形
JP4005731B2 (ja) 1999-01-21 2007-11-14 キッセイ薬品工業株式会社 アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体の結晶多形
JP4005729B2 (ja) 1999-01-21 2007-11-14 キッセイ薬品工業株式会社 アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の結晶多形

Also Published As

Publication number Publication date
EP1426355A4 (en) 2006-03-29
EP1426355B1 (en) 2008-10-15
HUP0401694A3 (en) 2008-03-28
EP1426355A1 (en) 2004-06-09
CN1553890A (zh) 2004-12-08
DE60229404D1 (de) 2008-11-27
KR100874952B1 (ko) 2008-12-19
JP4157036B2 (ja) 2008-09-24
ATE411276T1 (de) 2008-10-15
US20040242686A1 (en) 2004-12-02
CY1109409T1 (el) 2014-07-02
AU2002330453B2 (en) 2008-04-17
ES2314092T3 (es) 2009-03-16
WO2003024916A1 (fr) 2003-03-27
CN1275936C (zh) 2006-09-20
IL160681A0 (en) 2004-08-31
CO5560555A2 (es) 2005-09-30
NO328252B1 (no) 2010-01-18
HUP0401694A2 (hu) 2004-11-29
ECSP045017A (es) 2004-09-27
BR0212494A (pt) 2004-08-24
PL206246B1 (pl) 2010-07-30
CA2458544A1 (en) 2003-03-27
DK1426355T3 (da) 2009-02-23
HK1070051A1 (en) 2005-06-10
KR20080098691A (ko) 2008-11-11
PT1426355E (pt) 2008-11-03
NO20041060L (no) 2004-06-11
UA77000C2 (en) 2006-10-16
NZ531602A (en) 2006-01-27
US7208520B2 (en) 2007-04-24
IL160681A (en) 2010-06-16
EA200400311A1 (ru) 2004-08-26
EA006022B1 (ru) 2005-08-25
SI1426355T1 (sl) 2009-02-28
ZA200401757B (en) 2005-03-03
PL367874A1 (en) 2005-03-07
MXPA04002449A (es) 2004-07-23
JPWO2003024916A1 (ja) 2004-12-24
KR20040044881A (ko) 2004-05-31
CA2458544C (en) 2010-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20040250A2 (en) Crystals of hydroxynorephedrine derivative
US10399920B2 (en) Crystalline form of cannabidiol
CN104379559B (zh) 化合物
EP1991523B1 (en) Selective androgen receptor modulators
US9029420B2 (en) Agomelatine and pharmaceutical compositions thereof
JP4054366B2 (ja) 疾患の治療のために有用な化合物
JP2022500395A (ja) ファルネソイドｘ受容体アゴニストの結晶形態
EP2690088B1 (en) Mixed crystal agomelatine (form-viii), preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same
US7763654B2 (en) Crystal polymorph of hydroxynorephedrin derivative hydrochloride
RU2761213C2 (ru) Соль и полиморф фенил-пиримидонового соединения, их фармацевтическая композиция и применение
TW202120471A (zh) 作為Kv7鉀通道開放劑的醇衍生物
TW201904954A (zh) 一種苯并哌啶類衍生物的鹽、其晶型及鹽、其晶型的製備方法
US8003694B2 (en) Crystal of hydroxynorephedrin derivative hydrochloride ¼ hydrate
TW202412741A (zh) 一種製備２－羥乙基胺基己酸酯類化合物方法及其應用
WO2007057756A2 (en) Isocystene derivatives for the treatment of pain
CN103360276A (zh) 阿戈美拉汀的晶型、制备方法和用途、以及药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20110701

Year of fee payment: 10

OBST Application withdrawn