UA77000C2 - Crystalline form of hydroxynorephedrine derivative - Google Patents
Crystalline form of hydroxynorephedrine derivative Download PDFInfo
- Publication number
- UA77000C2 UA77000C2 UA2004031852A UA2004031852A UA77000C2 UA 77000 C2 UA77000 C2 UA 77000C2 UA 2004031852 A UA2004031852 A UA 2004031852A UA 2004031852 A UA2004031852 A UA 2004031852A UA 77000 C2 UA77000 C2 UA 77000C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- crystalline form
- ethyl
- pollakiuria
- urinary incontinence
- Prior art date
Links
- WXFIGDLSSYIKKV-RCOVLWMOSA-N L-Metaraminol Chemical class C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 WXFIGDLSSYIKKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 title 1
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 11
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 abstract description 5
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 abstract description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N Adrenaline Natural products CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 208000022934 urinary frequency Diseases 0.000 abstract 1
- 230000036318 urination frequency Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- -1 injectables Substances 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXQLWNPGRANTO-GOSISDBHSA-N (9r)-7-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-9-methyl-5-(4-methylphenyl)-8,9,10,11-tetrahydro-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naphthyridine-6,13-dione Chemical compound C([C@H](CN(CC=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C1=O)C)CN(C(C2=NC=CC=C22)=O)C1=C2C1=CC=C(C)C=C1 LDXQLWNPGRANTO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 1
- SFOVDSLXFUGAIV-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-n-piperidin-4-ylbenzimidazol-2-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1NC1CCNCC1 SFOVDSLXFUGAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- WDTAYDBPNYFWDR-WOJBJXKFSA-N 3-[4-[(3ar,9br)-9-methoxy-3,3a,4,9b-tetrahydro-1h-chromeno[3,4-c]pyrrol-2-yl]butyl]-8-phenyl-1h-pyrazino[1,2]thieno[3,4-b]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C([C@@H]1COC=2C=CC=C(C=2[C@@H]1C1)OC)N1CCCCN(C(C=1SC2=NC=3)=O)C(=O)NC=1C2=NC=3C1=CC=CC=C1 WDTAYDBPNYFWDR-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKYCZSUNGFRBJS-UHFFFAOYSA-N Euphorbia factor RL9 = U(1) = Resiniferatoxin Natural products COC1=CC(O)=CC(CC(=O)OCC=2CC3(O)C(=O)C(C)=CC3C34C(C)CC5(OC(O4)(CC=4C=CC=CC=4)OC5C3C=2)C(C)=C)=C1 IKYCZSUNGFRBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 1
- 102000009493 Neurokinin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000302 Neurokinin receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- KFUJMHHNLGCTIJ-UHFFFAOYSA-N Propiverine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCC)C(=O)OC1CC[NH+](C)CC1 KFUJMHHNLGCTIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011040 TRPV Cation Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010062740 TRPV Cation Channels Proteins 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N Uraprene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC=2N(C(=O)N(C)C(=O)C=2)C)CC1 ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- RVCSYOQWLPPAOA-CVPHZBIISA-M [(5s)-spiro[8-azoniabicyclo[3.2.1]octane-8,1'-azolidin-1-ium]-3-yl] 2-hydroxy-2,2-diphenylacetate;chloride Chemical compound [Cl-].[N+]12([C@H]3CCC2CC(C3)OC(=O)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 RVCSYOQWLPPAOA-CVPHZBIISA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 201000005661 acute cystitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004607 alfuzosin Drugs 0.000 description 1
- WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N alfuzosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(C)CCCNC(=O)C1CCCO1 WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000003139 chronic cystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000013507 chronic prostatitis Diseases 0.000 description 1
- OPXKTCUYRHXSBK-UHFFFAOYSA-N clenbuterol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 OPXKTCUYRHXSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001399 clenbuterol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002677 darifenacin Drugs 0.000 description 1
- HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N darifenacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229960002978 fesoterodine Drugs 0.000 description 1
- DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N fesoterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(CO)C=2)OC(=O)C(C)C)=CC=CC=C1 DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- 229950004964 fiduxosin Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- XOEVKNFZUQEERE-UHFFFAOYSA-N flavoxate hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C=3C=CC=CC=3)OC2=C1C(=O)OCCN1CCCCC1 XOEVKNFZUQEERE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003064 flavoxate hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical class OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960002728 midodrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- MGCQZNBCJBRZDT-UHFFFAOYSA-N midodrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].COC1=CC=C(OC)C(C(O)CNC(=O)CN)=C1 MGCQZNBCJBRZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- DLWSRGHNJVLJAH-UHFFFAOYSA-N nitroflurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(=O)OCCCCO[N+]([O-])=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DLWSRGHNJVLJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- DSDNAKHZNJAGHN-UHFFFAOYSA-N resinferatoxin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(CC(=O)OCC=2CC3(O)C(=O)C(C)=CC3C34C(C)CC5(OC(O4)(CC=4C=CC=CC=4)OC5C3C=2)C(C)=C)=C1 DSDNAKHZNJAGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSDNAKHZNJAGHN-MXTYGGKSSA-N resiniferatoxin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(CC(=O)OCC=2C[C@]3(O)C(=O)C(C)=C[C@H]3[C@@]34[C@H](C)C[C@@]5(O[C@@](O4)(CC=4C=CC=CC=4)O[C@@H]5[C@@H]3C=2)C(C)=C)=C1 DSDNAKHZNJAGHN-MXTYGGKSSA-N 0.000 description 1
- 229940073454 resiniferatoxin Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 229960001530 trospium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001130 urapidil Drugs 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується гідрохлориду етил 2 (-)-2-І4-І2-(15,2К)-2-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1-метилетил|аміно|етил)|-2,5-диметилфенокси|ацетату і зокрема його кристалічних форм, які володіють стимулювальним ефектом на В з-адреноцептори і корисні як лікарський засіб для лікування полакіурії або нетримання сечі.
Етил (-)-2-І4-І2-(15,2К)-2-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1-метилетилІ|аміно|етил|-2,5-диметилфенокси|ацетат, 70 представлений формулою (ІЇ): з ше є щи
Се Бо геснва розкритий заявником даного винаходу в УУХО 00/02846 і сам по собі є відомою сполукою. Відомо, що дана 20 сполука володіє чудовим ефектом стимуляції В з-адреноцепторів і корисна як лікарський засіб для лікування полакіурії або нетримання сечі.
Сполука (І) демонструє чудову терапевтичну активність для лікування полакіурії або нетримання сечі, однак її можна одержати тільки в аморфному вигляді способом, описаним у УУО 00/02846. Для одержання аморфної сполуки (ІІ) по суті у чистому вигляді необхідні складні стадії очищення. Сполуку (ІІ) складно сч 25 виготовити у складі твердих препаратів через її фізичну властивість в'язкості. Крім того, сполука (ІІ) має о незадовільну стабільність, і при зберіганні у звичайних умовах протягом тривалого періоду виникають значні проблеми зміни кольору і зниження вмісту активного інгредієнта. Таким чином, існує необхідність у новій формі сполуки (Ії), яка володіє задовільною стабільністю при зберіганні і застосовна як лікарська речовина.
Заявники даного винаходу інтенсивно досліджували різноманітні солі приєднання кислот сполуки (І) і о 3о несподівано виявили, що гідрохлорид сполуки (І), який являє собою гідрохлорид етил (ав) (-)-2-І4-І2-(15,2К)-2-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1-метилетиліІ|аміно|етил|-2,5-диметилфенокси|ацетату, представлений формулою (1): о ї ще Я У . є ЗИ - ія я Я я; З - с см ЕЕ Ми жк як Бех ЩЕ с 4 ока: | ЕВ щі а й ден ї , що лі Ве ка воисня вені й цій ти сі че щ зв як зі задня хе с ка Сетрй зіву, ще ще Не: и ї жів. т і-й зу й й и в й Бе М ще ще че ня не ж : Х ; з. |: ш « с ч» можна одержати у вигляді високо кристалічної твердої речовини. Крім того, заявники даного винаходу " досліджували кристали сполуки (І) і виявили, що кристали за винаходом несподівано володіють чудовою стабільністю при зберіганні і корисні як лікарська речовина. На основі цих відкриттів створений даний винахід.
Таким чином, даний винахід відноситься до: - (1) сполуки, представленої формулою (І): рив тиж тихих ді--йк о Е й: Як З ще ся с й оо Я МЕ; пескь ас сх ний о с Її. її в я ГБН КН пе як СЯ (2) кристалу сполуки за вказаним вище пунктом (1);
Ф) (3) кристалу за вказаним вище пунктом (2), який демонструє картину рентгенівської дифракції порошку з ка характеристичними піками при куті дифракції (20-0,1 градус) 8,9; 10,2; 12,95 14,2; 15,6; 184 і 20,6 градусів (тут далі позначений як "кристалічна форма А"); во (4) кристалу за вказаним вище пунктом (2), який демонструє картину рентгенівської дифракції порошку з характеристичними піками при куті дифракції (20--0,1 градус) 7,3; 10,1; 12,2; 14,6; 15,95 16,0; 18,7 ї 21,8 градусів (тут далі позначений як "кристалічна форма В"); (5) фармацевтичної композиції, яка включає як активний інгредієнт сполуку за будь-яким з вказаних вище пунктів з (1) по (4); 65 (6) фармацевтичної композиції за вказаним вище пунктом (5) для лікування полакіурії або нетримання сечі; (7) лікарського засобу для лікування полакіурії або нетримання сечі, який включає як активний інгредієнт -Д-
сполуку за будь-яким з вказаних вище пунктів з (1) по (4); (8) застосування сполуки за будь-яким з вказаних вище пунктів з (1) по (4) для одержання лікарського засобу для лікування полакіурії або нетримання сечі; і (9) способу лікування полакіурії або нетримання сечі, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з вказаних вище пунктів з (1) по (4).
На Фіг.1 представлена картина рентгенівської дифракції порошку кристалічної форми А сполуки (1), одержаної у прикладі 2, де ордината показує інтенсивність рентгенівського випромінювання в імп./сек, а абсциса показує кут дифракції у 29. 70 На Фіг.2 представлена картина рентгенівської дифракції порошку кристалічної форми В сполуки (1), одержаної у прикладі З, де ордината показує інтенсивність рентгенівського випромінювання в імп./сек, а абсциса показує кут дифракції у 26.
Сполуку даного винаходу, представлену формулою (І), та її індивідуальні кристалічні форми А і В можна одержати наступним чином.
Сполуку (Ії), яку застосовують як вихідну речовину даного винаходу, можна одержати у вигляді аморфних форм за відомою методикою, яка описана у УМО 00/02846.
Сполуку (І) можна одержати у вигляді кристалічних форм шляхом взаємодії розчину сполуки (І) у відповідному органічному розчиннику з соляною кислотою або хлористим воднем.
Приклади органічних розчинників, що використовуються при вказаній вище взаємодії, включають етанол, ефіри карбонових кислот, такі як етилацетат і подібні, вуглеводні, такі як толуол і подібні, ацетонітрил і подібні. Органічні розчинники можна застосовувати самі по собі або у вигляді суміші двох або більше розчинників.
Можна застосовувати джерело НСІ у вигляді соляної кислоти або розчину вказаного вище органічного розчинника, через який продувають газоподібний хлористий водень. Га
Взаємодія сполуки (ІІ) з соляною кислотою або хлористим воднем відбувається миттєво. Час, необхідний для кристалізації, змінюється в залежності від умов кристалізації, таких як використовувані кількості органічних і) розчинників і НСІ, а також температура кристалізації і подібне, і звичайно складає приблизно від 1 до 24 годин. Переважно проводити кристалізацію при перемішуванні реакційної суміші при температурі приблизно від
О до 302С протягом 1-6 годин, одержуючи сполуку (1). о
Перекристалізація одержаної таким чином сполуки (І) з відповідного розчинника дає кристалічні форми А і
В, які є індивідуальними кристалічними формами сполуки (І) даного винаходу. о
Наприклад, кристалічну форму А можна одержати наступним чином. Сполуку (І) розчиняють в етанолі при («в нагріванні і до одержаного розчину додають, якщо необхідно, трет-бутилметиловий ефір, ізопропанол або воду при температурі приблизно від 40 до 502С при перемішуванні, потім дану суміш перемішують при температурі - приблизно від 40 до 5023 протягом 1-6 годин. Після цього суміш перемішують при температурі приблизно від 0 - до 302 ще протягом 1-6 годин, одержуючи кристалічну форму А.
Кристалічну форму В можна одержати наступним чином. Сполуку (І) розчиняють в етанолі і тетрагідрофурані при нагріванні і до одержаної суміші додають при перемішуванні додаткову кількість тетрагідрофурану « приблизно при 402С. Суміш перемішують при температурі приблизно від О до 1092 протягом 1-12 годин, 49 одержуючи кристалічну форму В. З с Одержані таким чином кристалічні форми А і В сполуки (І) можна ідентифікувати за їх характеристичними "з дифракційними піками, які показані на діаграмах рентгенівської дифракції порошків, Фіг.1 і 2: " (1) кристалічна форма А має характеристичні піки при кутах дифракції (20--0,1 градус) 8,9; 10,2; 12,9; 14,2; 15,6; 18,4 і 20,6 градусів, як показано на Фіг.1; і (2) кристалічна форма В має характеристичні піки при кутах дифракції (20--0,1 градус) 7,3; 10,1; 12,2; і 14,6; 15,9; 16,0; 18,7 і 21,8 градусів, як показано на Фіг.2. -І Кристалічні форми А і В сполуки (І) можуть зберігатися при звичайних умовах зберігання, таких як 252С, 6090 о відносна вологість і подібні, протягом тривалого періоду без зміни кристалічних форм і також є хімічно стабільними. Кристалічні форми А і В мають чудову текучість і хороші характеристики для маніпуляцій, і («в) 50 підходять для одержання препаратів. о Сполука даного винаходу, представлена формулою (І), володіє чудовим стимулювальним р-адреноцептори ефектом і розслабляє скорочувальний м'яз сечового міхура, а також збільшує об'єм сечового міхура. Таким чином, сполуку (І) даного винаходу можна застосовувати для лікування дизурії, такої як полакіурія, нетримання 5 сечі у випадку нервової полакіурії, нейрогенної дисфункції сечового міхура, ніктурії, нестабільного сечового міхура, цистоспазму, хронічного або гострого циститу, хронічного або гострого простатиту, гіпертрофії
ГФ) передміхурової залози і подібного, ідіопатичної полакіурії, ідіопатичного нетримання сечі і подібного.
Ге Сполуку даного винаходу, представлену формулою (І), можна застосовувати, якщо потрібно, у комбінації з іншим лікарським засобом для лікування дизурії. Приклади таких лікарських засобів включають антихолінергічні во агенти, такі як оксибутинінгідрохлорид, пропіверингідрохлорид, толтеродин, дарифенацин, фезотеродин, троспіумхлорид, ККР-197, УМ-905 і подібні; релаксанти гладких м'язів, такі як флавоксатгідрохлорид і подібні; агоністи ро-адреноцепторів, такі як кленбутеролгідрохлорид, формотеролфумарат і подібні; агоністи о.-адреноцепторів, такі як мідодрингідрохлорид, МК-450, УУ-515524, АВТ-866 і подібні; препарати естрогену, такі як кон'югований естроген, естріол, естрадіол і подібні; агенти для центральної нервової б5 системи, такі як антиепілептичні агенти, антидепресанти і подібні, такі як іміпрамін, резерпін, діазепам, карбамазепін і подібні; антагоністи рецепторів нейрокініну, такі як ТАК-637, 58-223956, А7О-5106 і подібні;
агенти для відкривання калієвих каналів, такі як КМУ-7158, А2О-0947, М5-8, АВТ-598, УУАХ-151616 і подібні; агоністи ванілоїдних рецепторів, такі як капсаїцин, резиніфератоксин і подібні; агоністи рецепторів вазопресину 2, такі як десмопресин, ОРС-51803, МУАУ-141608 і подібні; антагоністи о.-адреноцепторів, такі як тамсулозин, урапідил, нафтопідил, силодзин, теразозин, празозин, алфузозин, фідуксозин, АІО-85071. і подібні; антагоністи рецепторів САВА, такі як баклофен і подібні; антагоністи рецепторів серотоніну, такі як
КЕС-15-3079 і подібні; агоністи рецепторів допаміну, такі як І-допа і подібні, або антагоністи рецепторів допаміну; протиалергічні агенти, такі як антагоністи рецепторів гістаміну, наприклад, сульплатасттозилат, норастемізол і подібні; інгібітори МО-синтази, такі як нітрофлурбіпрофен і подібні. 70 У випадку застосування фармацевтичної композиції, що включає сполуку, представлену формулою (І), або її кристалічні форми, для лікування можна використовувати різноманітні дозовані форми в залежності від їх застосувань. Типові дозовані форми включають порошки, гранули, дрібні гранули, сухі сиропи, таблетки, капсули, препарати для ін'єкцій, рідини, мазі, супозиторії, припарки і подібні форми, які вводять перорально або парентерально.
Фармацевтичні композиції можна приготувати шляхом змішування розбавлення або розчинення за допомогою відповідних фармацевтичних домішок, таких як наповнювачі, розпушувачі, зв'язуючі, лубриканти (змащувальні агенти), розріджувачі, буфери, ізотонічні агенти, консерванти, змочувальні агенти, емульгатори, диспергуючі агенти, стабілізатори, агенти, що сприяють розчиненню і подібні, відповідно до звичайної методики одержання препаратів в залежності від їх дозованих форм.
У випадку застосування фармацевтичної композиції даного винаходу для лікування, дози сполуки, представленої формулою (І), або її кристалічних форм визначають відповідним чином в залежності від віку, статі або маси тіла конкретного пацієнта, тяжкості захворювання, стану, що підлягає лікуванню, і подібного.
Типова доза для перорального прийому складає приблизно від 0,0їмг до 100мг на день на дорослу людину.
Типова доза для парентерального введення складає приблизно від О0,000Змг до ЗОмг на день на дорослу с людину. Дозований препарат можна вводити у вигляді однієї дози або роздільних доз від одного до декількох разів на день. і)
Якщо сполука, представлена формулою (І), або її кристалічні форми застосовують у комбінації з іншим лікарським засобом для лікування дизурії, то фармацевтичні композиції можна приготувати шляхом змішування окремо кожного з активних інгредієнтів або одночасного змішування обох активних інгредієнтів з фармацевтично («3 3о прийнятними домішками, такими як наповнювач, розпушувач, зв'язуюче, лубрикант, розріджувач, буфер, ізотонічний агент, консервант, змочувальний агент, емульгатор, диспергуючий агент, стабілізатор, агент, що о сприяє розчиненню, і подібні, та вводити окремо або одночасно у вигляді дозованої форми для перорального о або парентерального застосування. Якщо застосовують окремо приготовані фармацевтичні композиції, то дані композиції можна змішувати разом з відповідним розріджувачем і вводити одночасно. Альтернативно, якщо -
Зз5 застосовують окремо приготовані композиції, то дані композиції можна вводити окремо, одночасно або з різними р інтервалами.
Приклади
Наведені далі приклади, порівняльні приклади і приклади випробувань додатково ілюструють даний винахід.
Однак потрібно розуміти, що вони жодним чином не обмежують область даного винаходу. «
Картини рентгенівської дифракції порошків кристалічних форм за винаходом одержували із застосуванням шщ с рентгенівського дифракційного аналізатора КІМТ1400 (Кідаки), який працює при ЗОкВ/100 мА, і СиК о-пучка ц променів. Температури плавлення визначали, використовуючи мікропристрій для визначення температури "» плавлення МР-)З (Уападітоїйо). Вихідну речовину, сполуку (Ії), одержували відповідно до методики, яка описана у прикладі 2 у МО 00/02846.
Посилальний приклад 1 -І Етил (-)-2-І4-(2-(15,2К)-2-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1-метилетилІаміно|етил)|-2,5-диметилфенокси|ацетат (сполука (ІЇ)). ав) До суміші етил 2-(4-(2-брометил)-2,5-диметилфенокси|ацетату (18,1г), (15,2К)-пара-гідроксинорефедрину (8,0г) і М.М-диметилформаміду (45г) додають діїзопропіламін (7,26г) і одержану суміш перемішують при 1002С о протягом 1,5 годин в атмосфері азоту. Після охолоджування до кімнатної температури до реакційної суміші 62 додають етилацетат (140г) і воду (бОг) і відділлють органічний шар. Водний шар екстрагують додатковою кількістю етилацетату (72г). Об'єднані органічні шари промивають послідовно водою і насиченим розчином солі, сушать над сульфатом натрію і фільтрують. Розчинник видаляють при зниженому тиску, одержуючи сирий продукт (27,8г). Порцію сирого продукту в 15г очищають колонковою хроматографією, використовуючи 400г амінопропілсилікагелю (елюент: дихлорметан/етанол -20/1), одержуючи етил о (-)-2-І4-(2-(15,2К)-2-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1-метилетилІаміно|етил)|-2,5-диметилфенокси|ацетат іме) (4,48г) у вигляді безбарвної аморфної речовини.
ТН-ЯМР (СОСІз) 5 м.д.: 0,98 (ЗН, д, 9У-6,1Гц), 1,33 (ЗН, т, 9У-7,0Гц), 2,18 (ЗН, с), 2,21 (ЗН, с), 2,6-3,0 60 (БН, м), 4,30 (2Н, кв, 9У-7,0Гц), 4,50 (ІН, д, 9У-5,5Гц), 4,61 (2Н, с), 6,42 (1Н, с), 6,69 (2Н, д, У-8,5Гу), 6,78 (1Н, с), 7,05 (2Н, д, У-8,6Гц).
Приклад 1
Гідрохлорид етил (-)-2-І4-(2-(І(15,2К)-2-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1-метилетилі|аміно|етил|-2,5-диметилфенокси|ацетату бо (сполука (І)).
Суміш етил 2-І4-(2-брометил)-2,5-диметилфенокси|ацетату (23г), (1К,25)-пара-гідроксинорефедрину (10Г),
діїізопропіламіну (9,1г) ії М,М-диметилформаміду (56г) нагрівають при 10023 протягом 2 годин в атмосфері азоту.
Після охолоджування до кімнатної температури до реакційної суміші додають етилацетат (180г) і воду (75Гг).
Відділяють органічний шар і екстрагують водний шар додатковою кількістю етилацетату (90г). Об'єднані органічні шари промивають водою і насиченим розчином солі, сушать над сульфатом натрію і фільтрують.
Видаляють розчинник при зниженому тиску і залишок розчиняють у толуолі (38,5г). До одержаного розчину додають по краплях 3095 мас. розчин хлористого водню в етанолі (6б,1г) при охолоджуванні льодом і одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин для кристалізації. Кристали, що осіли, збирають фільтруванням, сушать при 602С протягом 6 годин у вакуумі, одержуючи 15г сполуки (1).
ТН-ЯМР (ДМСО-йв) 5 мд.: 0,98 (ЗН, д, 9У-6,1Гц), 1,33 (ЗН, т, 9У-7,0Гц), 2,18 (ЗН, с), 2,21 (ЗН, ос), 2,6-3,0 (5Н, м), 4,30 (2Н, кв. 9У-7,0ГЦ), 4,50 (ІН, д, 9У-5,5ГЦ), 4,61 (2Н, с), 642 (1Н, с). 669 (2Н, д, 38,5ГЦ), 6,78 (1Н, с), 7,05 (2Н, д, У-8,6Гц).
Приклад 2
Кристалічна форма А гідрохлориду етил 15. (-)-2-І4-І2-(ІК15,2К)-2-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1-метилетиліаміно|етил|-2,5-диметилфенокси|ацетату
Суміш 17,0г сполуки (І), одержаної у прикладі 1, та етанолу (130г) нагрівають при 7023 з перемішуванням доти, доки вона не стане прозорим розчином. Відфільтровують нерозчинені речовини і потім охолоджують фільтрат до 4092С і додають затравкові кристали. Суміш перемішують при 4092 протягом 1,5 годин для кристалізації і додають трет-бутилметиловий ефір (68г). Після перемішування одержаної суміші ще протягом 1 години суспензію охолоджують до 202С і додають трет-бутилметиловий ефір (58г). Суспензію залишають стояти протягом ночі при кімнатній температурі і потім перемішують З години при охолоджуванні льодом. Кристали, що осіли, збирають фільтруванням, сушать при 60 2С протягом ночі у вакуумі, одержуючи 13,0г кристалів.
Температура плавлення; 194-19626.
Кристали ідентифікують як кристалічну форму А за допомогою рентгенівського дифракційного аналізу с 29 порошку. Картина рентгенівської дифракції порошку показана на Фіг.1. Ге)
Приклад З
Кристалічна форма в гідрохлориду етил (-)3-2-І4-(2-(15,2К)-2-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1-метилетиліІаміно|етил|-2,5-диметилфенокси|ацетату
Суміш 100Омг сполуки (І), одержаної у прикладі 1, етанолу (245мкл) і тетрагідрофурану (45Омкл) нагрівають о при 752 з перемішуванням доти, доки вона не стане прозорим розчином. Даний розчин охолоджують до 409С і «з додають тетрагідрофуран (1,бмл). Одержану суміш відразу охолоджують на бані з льодом і продовжують о перемішування протягом 7 годин. Суміш залишають стояти протягом ночі при кімнатній температурі і потім перемішують 2 години при охолоджуванні льодом. Кристали, що осіли, збирають фільтруванням і сушать при - 602С протягом ночі у вакуумі, одержуючи 60,5мг кристалів. Температура плавлення: 177-17996, їч-
Кристали ідентифікують як кристалічну форму В за допомогою рентгенівського дифракційного аналізу порошку. Картина рентгенівської дифракції порошку показана на Фіг.2.
Дослідження стабільності проводять в умовах зберігання при 60 2С для кристалічної форми А, одержаної у прикладі 2, кристалічної форми В, одержаної у прикладі З, і аморфної форми сполуки (І), одержаної у « посилальному прикладі 1. Залишковий процент досліджуваних речовин визначають методом ВЕРХ і с спостерігають зміни зовнішнього вигляду. ї» рені
Крист. форма А)/Крист. форма В 5 ь шо інн нік -І процент о о 50 Результати представлені вище у таблиці 1. Кристалічні форми А і В даного винаходу показують відсутність змін у зовнішньому вигляді і мають чудову стабільність при зберіганні у порівнянні з аморфною сполукою (І). (зе) Сполука даного винаходу, представлена формулою (І), володіє чудовим стимулювальним р.-адреноцептори ефектом і терапевтичною дією на полакіурію або нетримання сечі, і корисна як лікарський засіб. Сполука даного винаходу, представлена формулою (І), має властивість високої кристалічності і може бути одержана з високим го ступенем чистоти за звичайною методикою очищення і, отже, підходить для комерційного виробництва. Крім
ГФ! того, індивідуальні кристалічні форми А і В даного винаходу мають чудову стабільність при зберіганні, юю текучість, характеристики маніпулювання і підходять для одержання препаратів.
Claims (8)
1. Сполука, представлена формулою (1): б5
Меиши пр ре інша то їн й вк ТУ па ре в кв НІ вся ше ше ШЕ и: ШЕ: 2 Же Со й
2. Сполука за пунктом 1, у вигляді кристалічної форми.
З. Сполука за пунктом 2, в якому вказана кристалічна форма демонструє картину рентгенівської дифракції )0 Порошку з характеристичними піками при куті дифракції ( градус) 8,9; 10,2; 12,9; 14,2; 15,6; 184 і 20,6 градусів.
4. Сполука за пунктом 2, в якому вказана кристалічна форма демонструє картину рентгенівської дифракції порошку з характеристичними піками при куті дифракції ( градус) 7,3; 10,1; 12,2; 14,6; 15,9; 16,0; 18,7 і 21,8 градусів.
5. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт сполуку, вказану в будь-якому з пунктів 1-4.
6. Фармацевтична композиція за пунктом 5 для лікування полакіурії або нетримання сечі.
7. Фармацевтична композиція за пунктом 5, що являє собою лікарський засіб для лікування полакіурії або нетримання сечі.
8. Спосіб лікування полакіурії або нетримання сечі, при якому вводять терапевтично ефективну кількість сполуки, вказаної в будь-якому з пунктів 1-4. с о «в) «в) «в) ча і - -
с . и? -І -І («в) о 50 (42) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001277345 | 2001-09-13 | ||
| PCT/JP2002/008596 WO2003024916A1 (fr) | 2001-09-13 | 2002-08-27 | Cristaux d'un derive d'hydroxynorephedrine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA77000C2 true UA77000C2 (en) | 2006-10-16 |
Family
ID=19101883
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2004031852A UA77000C2 (en) | 2001-09-13 | 2002-08-27 | Crystalline form of hydroxynorephedrine derivative |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7208520B2 (uk) |
| EP (1) | EP1426355B1 (uk) |
| JP (1) | JP4157036B2 (uk) |
| KR (2) | KR20080098691A (uk) |
| CN (1) | CN1275936C (uk) |
| AT (1) | ATE411276T1 (uk) |
| AU (1) | AU2002330453B2 (uk) |
| BR (1) | BR0212494A (uk) |
| CA (1) | CA2458544C (uk) |
| CO (1) | CO5560555A2 (uk) |
| CY (1) | CY1109409T1 (uk) |
| DE (1) | DE60229404D1 (uk) |
| DK (1) | DK1426355T3 (uk) |
| EA (1) | EA006022B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP045017A (uk) |
| ES (1) | ES2314092T3 (uk) |
| HK (1) | HK1070051A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20040250A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0401694A3 (uk) |
| IL (2) | IL160681A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA04002449A (uk) |
| NO (1) | NO328252B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ531602A (uk) |
| PL (1) | PL206246B1 (uk) |
| PT (1) | PT1426355E (uk) |
| SI (1) | SI1426355T1 (uk) |
| UA (1) | UA77000C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003024916A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200401757B (uk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0210397D0 (en) | 2002-05-07 | 2002-06-12 | Ferring Bv | Pharmaceutical formulations |
| ATE401878T1 (de) * | 2003-05-05 | 2008-08-15 | Kissei Pharmaceutical | Verwendung von phenoxyessigsäurederivaten zur behandlung der hyperaktiven blase |
| DE10351271A1 (de) * | 2003-10-31 | 2005-06-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung der Stressinkontinenz und/oder Mischinkontinenz |
| KR20060124603A (ko) * | 2003-11-03 | 2006-12-05 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 베타-3-아드레날린 수용체 효능제 및 알파 길항제 및/또는5-알파-리덕타제 억제제를 함유하는 약제학적 조성물 |
| DE10352132A1 (de) * | 2003-11-04 | 2005-06-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem Alpha Agonisten |
| WO2005092321A1 (ja) * | 2004-03-24 | 2005-10-06 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬組成物 |
| JP4808613B2 (ja) * | 2004-03-24 | 2011-11-02 | キッセイ薬品工業株式会社 | 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬 |
| ATE368639T1 (de) * | 2004-06-28 | 2007-08-15 | Gruenenthal Gmbh | Kristalline formen von (-)-(1r,2r)-3-(3- dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol hydrochlorid |
| DE102004050952A1 (de) * | 2004-10-18 | 2006-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Beschwerden, die mit krankhaften Veränderungen oder Irritationen der Prostata verbunden sind |
| EP1804778A1 (de) * | 2004-10-18 | 2007-07-11 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Verwendung eines beta-3-agonisten zur behandlung von beschwerden der prostata und des unteren urogenitaltrakts |
| EP1809591A1 (en) | 2004-10-26 | 2007-07-25 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Synthesis of phenoxyacetic acid derivatives |
| TWI356699B (en) * | 2004-11-10 | 2012-01-21 | Kissei Pharmaceutical | Agent for treating interstitial cystitis and agent |
| CA2605298A1 (en) * | 2005-04-26 | 2006-11-09 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal of hydroxynorephedrin derivative hydrochloride 1/4 hydrate |
| WO2006123517A1 (ja) * | 2005-04-26 | 2006-11-23 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | ヒドロキシノルエフェドリン誘導体塩酸塩の結晶多形 |
| EP1769792A1 (de) | 2005-09-30 | 2007-04-04 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Verwendung eines beta-3-Adrenozeptor-Agonisten zur Behandlung von Nieren- und Blasenbeschwerden |
| JP5451613B2 (ja) | 2007-08-06 | 2014-03-26 | アラーガン、インコーポレイテッド | デスモプレシン薬物送達のための方法及びデバイス |
| ES2710454T3 (es) | 2008-05-21 | 2019-04-25 | Ferring Bv | Desmopresina bucodispersable para aumentar el periodo inicial de sueño ininterrumpido por nocturia |
| US20100286045A1 (en) | 2008-05-21 | 2010-11-11 | Bjarke Mirner Klein | Methods comprising desmopressin |
| US11963995B2 (en) | 2008-05-21 | 2024-04-23 | Ferring B.V. | Methods comprising desmopressin |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY126489A (en) * | 1998-07-08 | 2006-10-31 | Kissei Pharmaceutical | Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same |
| JP4005730B2 (ja) * | 1999-01-21 | 2007-11-14 | キッセイ薬品工業株式会社 | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の結晶多形 |
| JP4005729B2 (ja) * | 1999-01-21 | 2007-11-14 | キッセイ薬品工業株式会社 | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の結晶多形 |
| JP4005731B2 (ja) * | 1999-01-21 | 2007-11-14 | キッセイ薬品工業株式会社 | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体の結晶多形 |
-
2002
- 2002-08-27 WO PCT/JP2002/008596 patent/WO2003024916A1/ja active IP Right Grant
- 2002-08-27 AU AU2002330453A patent/AU2002330453B2/en not_active Ceased
- 2002-08-27 JP JP2003528764A patent/JP4157036B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-27 AT AT02765352T patent/ATE411276T1/de active
- 2002-08-27 MX MXPA04002449A patent/MXPA04002449A/es active IP Right Grant
- 2002-08-27 CN CNB028175964A patent/CN1275936C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-27 EA EA200400311A patent/EA006022B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-08-27 KR KR1020087026126A patent/KR20080098691A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-08-27 PT PT02765352T patent/PT1426355E/pt unknown
- 2002-08-27 KR KR1020047003545A patent/KR100874952B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-08-27 SI SI200230775T patent/SI1426355T1/sl unknown
- 2002-08-27 UA UA2004031852A patent/UA77000C2/uk unknown
- 2002-08-27 HU HU0401694A patent/HUP0401694A3/hu unknown
- 2002-08-27 PL PL367874A patent/PL206246B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-08-27 ES ES02765352T patent/ES2314092T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-27 US US10/489,343 patent/US7208520B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-27 DK DK02765352T patent/DK1426355T3/da active
- 2002-08-27 DE DE60229404T patent/DE60229404D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-27 EP EP02765352A patent/EP1426355B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-27 CA CA2458544A patent/CA2458544C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-27 IL IL16068102A patent/IL160681A0/xx unknown
- 2002-08-27 BR BR0212494-7A patent/BR0212494A/pt not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-08-27 NZ NZ531602A patent/NZ531602A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-02 IL IL160681A patent/IL160681A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-03-03 ZA ZA200401757A patent/ZA200401757B/en unknown
- 2004-03-12 HR HR20040250A patent/HRP20040250A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-03-12 CO CO04022925A patent/CO5560555A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-03-12 NO NO20041060A patent/NO328252B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-03-12 EC EC2004005017A patent/ECSP045017A/es unknown
-
2005
- 2005-04-04 HK HK05102803A patent/HK1070051A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-01-14 CY CY20091100027T patent/CY1109409T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA77000C2 (en) | Crystalline form of hydroxynorephedrine derivative | |
| CA2223978A1 (en) | Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders | |
| EP2334621A1 (en) | Deuterated 2-amino-3-hydroxypropanoic acid derivatives | |
| JP2010189410A (ja) | 新規アミノベンゾフェノン | |
| CN108727347A (zh) | 一种阿片样物质受体(mor)激动剂的晶型及其制备方法 | |
| EP0787716B1 (en) | Isoprene derivatives | |
| NZ262907A (en) | Phenylalkyloxybenzylaminoacetamide, derivatives thereof and medicaments | |
| KR20050065646A (ko) | 칼슘 채널 알파-2-델타 서브유닛에 대한 친화성을 갖는프롤린 유도체 | |
| CA2259316A1 (en) | Smooth muscle spasmolytic agents, compositions and methods of use thereof | |
| JPH04178356A (ja) | 光学活性なベンジルアルコール誘導体及びその用途 | |
| US7763654B2 (en) | Crystal polymorph of hydroxynorephedrin derivative hydrochloride | |
| TWI738162B (zh) | 稠合三環氘代衍生物及其組合物和用途 | |
| CA2257234C (en) | Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases | |
| JP4852230B2 (ja) | プロパノールアミノメチルテトラリン、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| US8003694B2 (en) | Crystal of hydroxynorephedrin derivative hydrochloride ¼ hydrate | |
| JP2011102266A (ja) | Ｎ−ベンジルアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
| CN111393380A (zh) | 一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂 | |
| JP2005511687A6 (ja) | プロパノールアミノメチルテトラリン、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| MXPA00008910A (es) | Agentes anti-tumorales |