KR20040044881A - 히드록시노르에페드린 유도체 염산염의 결정 - Google Patents

히드록시노르에페드린 유도체 염산염의 결정 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 우수한 β3-아드레날린 수용체 자극 작용, 빈뇨, 요실금 치료 작용을 갖고, 보존 안정성이 우수하고, 의약품으로서 실용에 제공할 수 있는 (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2,5-디메틸페녹시]아세트산 에틸·염산염 및 그 결정, 및 그것들을 함유하는 의약 조성물을 제공한다.

Description

히드록시노르에페드린 유도체 염산염의 결정{CRYSTALS OF HYDROXYNOREPHEDRINE DERIVATIVE}
이하의 식(Ⅱ):
로 표시되는 (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2,5-디메틸페녹시]아세트산 에틸은, 본원 출원인에 의해 WO 00/02846에 개시되어 있고, 그 자체, 공지의 화합물이다. 이 화합물은, 우수한 β3-아드레날린 수용체 자극 작용을 갖는 것으로 밝혀져 있고, 빈뇨, 요실금 치료제로서 유용한 화합물이다.
화합물(Ⅱ)는 우수한 빈뇨, 요실금 치료 활성을 나타내는 한편, WO 00/02846에 기재되어 있는 제조 방법으로는 비결정질의 형태밖에 제조할 수 없었다. 이 비결정질 형태의 화합물(Ⅱ)는, 고순도의 것을 제조하기 위해 번잡한 정제 공정을 필요로 하고, 또 점조하기 때문에 고형 제제로 제제화하는 것이 곤란했었다. 더욱이 화합물(Ⅱ)는, 보존중의 안정성이 불충분하고, 통상의 조건하에서 장기간 보존하면 변색하고 유효 성분의 함량이 저하되는 문제점이 있었다. 그러므로, 높은 보존 안정성을 갖고, 의약품으로서 실용에 제공할 수 있는 화합물(Ⅱ)의 신규한 형태가 요망되고 있다.
본 발명은, β3-아드레날린 수용체 자극 작용을 갖고, 빈뇨, 요실금 치료제로서 유용한 (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2,5-디메틸페녹시]아세트산 에틸·염산염, 특히 그 결정에 관한 것이다.
도 1은, 실시예 2에서 얻어진 본 발명의 화합물(Ⅰ)의 A형 결정의 분말 X선 회절도이다. 종축은 X선의 강도(cps)를 나타내고, 횡축은 회절각(2θ)를 나타낸다.
도 2는, 실시예 3에서 얻어진 본 발명의 화합물(Ⅰ)의 B형 결정의 분말 X선 회절도이다. 종축은 X선의 강도(cps)를 나타내고, 횡축은 회절각(2θ)를 나타낸다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하고자 화합물(Ⅱ)의 여러 가지의 산부가염에 대하여 예의 연구를 거듭한 결과, 화합물(Ⅱ)의 염산염, 즉, 이하의 식(Ⅰ)
로 표시되는 (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2,5-디메틸페녹시]아세트산 에틸·염산염이, 예상밖에도 극히 양호한 결정성의 화합물로서 얻어지는 것을 발견했다. 더욱이 본 발명자들은, 화합물(Ⅰ)의 결정에 대하여 연구를 거듭한 결과, 본 발명의 결정이 놀랄만한 것으로 극히 탁월한 보존 안정성을 가지며, 의약품 원체로서 상당히 유용하다 것을 발견하고, 이러한 식견에 근거하여 본 발명을 완성했다.
즉 본 발명은,
(1) 식(Ⅰ):
로 표시되는 화합물;
(2) 상기 식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 결정;
(3) 분말 X선 회절 분석에 의한 회절 분석 패턴이, 회절각 (2θ±0.1도) 8.9, 10.2, 12.9, 14.2, 15.6, 18.4 및 20.6도에 특징적인 피크를 갖는 상기 (2)에 기재된 결정(이하, A형 결정이라고 칭한다);
(4) 분말 X선 회절 분석에 의한 회절 분석 패턴이, 회절각(2θ±0.1도) 7.3, 10.1, 12.2, 14.6, 15.9, 16.0, 18.7 및 21.8도에 특징적인 피크를 갖는 상기 (2)기재의 결정(이하, B형 결정이라고 칭한다);
(5) 상기 (1)~(4)중 어느 하나에 기재된 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물;
(6) 빈뇨 또는 요실금을 치료하기 위한 상기 (5)에 기재된 의약 조성물;
(7) 상기 (1)~(4)중 어느 하나에 기재된 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 빈뇨 또는 요실금의 치료제;
(8) 빈뇨 또는 요실금의 치료제를 제조하기 위한 상기 (1)~(4)중 어느 하나에 기재된 화합물의 사용; 및
(9) 상기 (1)~(4)에 기재된 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 빈뇨 또는 요실금의 치료 방법에 관한 것이다.
(본 발명을 실시하기 위한 최선의 형태)
본 발명의 상기 식(Ⅰ)로 표시되는 화합물, 및 그 특정한 결정 형태인 A 및 B형 결정은, 이하와 같이 하여 제조할 수 있다.
본 발명의 원료 물질인 화합물(Ⅱ)는, 예를 들면, WO 00/02846 중에 기재된 공지 방법에 따라 비결정질의 형태로 제조할 수 있다.
이 화합물(Ⅱ)를 적절한 유기 용매에 용해한 용액에, 염산 또는 염화수소를 반응시킴으로써, 화합물(Ⅰ)을 결정성의 화합물로서 얻을 수 있다.
여기에서 사용되는 유기 용매로서는, 예를 들면, 에탄올, 아세트산 에틸 등의 카르복실산 에스테르류, 톨루엔 등의 탄화수소류, 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 이들 유기 용매는, 단독으로 또는 2종 이상 조합시켜서 사용할 수 있다.
HCl 공급원으로서는, 염산을 수용액으로서 사용하거나, 또는 상기의 유기 용매에 염화수소 가스를 불어넣은 용액을 사용하면 좋다.
화합물(Ⅱ)와 염산 또는 염화수소와의 반응은 즉각 진행되지만, 화합물(Ⅰ)의 결정을 충분히 석출시키는데 필요한 시간은, 사용하는 유기 용매 및 HCl의 양, 정출 온도 등의 결정 석출 조건에 따라서도 다르지만, 통상, 1~24시간 정도 걸리는 것이 바람직하다. 바람직하게는 약 0~약 30℃의 온도에서 반응 혼합물을 1~6시간 교반함으로써, 화합물(Ⅰ)을 얻을 수 있다.
이와 같이 하여 얻어진 화합물(Ⅰ)을 적절한 용매로부터 재결정함으로써, 본 발명의 특정한 결정 형태인 화합물(Ⅰ)의 A 및 B형 결정을 제조할 수 있다.
예를 들면, A형 결정은, 화합물(Ⅰ)을 에탄올에 가열 용해하고, 계속해서 약 40~약 50℃의 온도에서 교반 하, 필요에 따라서 t-부틸메틸에테르, 이소프로판올 또는 물을 첨가하고, 약 40~약 50℃에서 1~6시간 교반 후, 약 0~약 30℃에서 또한 1~6시간 교반함으로써 얻을 수 있다.
또 B형 결정은, 화합물(Ⅰ)을 에탄올 및 테트라히드로푸란에 가열 용해하고, 계속해서 약 40℃에서 교반 하, 테트라히드로푸란을 첨가하고, 첨가 후, 약 0~약 10℃에서 1~12시간 교반함으로써 얻을 수 있다.
이와 같이 하여 얻어진 화합물(Ⅰ)의 A 및 B형 결정은, 도 1~2의 분말 X선 회절 차트에 나타난 바와 같이, 이하의 특징적인 회절 피크에 의해서 식별된다: 즉,
(1) A형 결정은, 도 1에 나타난 바와 같은 회절각(2θ±0.1도) 8.9, 10.2, 12.9, 14.2, 15.6, 18.4 및 20.6도에 특징적인 피크를 갖는다; 그리고
(2) B형 결정은, 도 2에 나타난 바와 같은 회절각(2θ±0.1도) 7.3, 10.1,12.2, 14.6, 15.9, 16.0, 18.7 및 21.8도에 특징적인 피크를 갖는다.
이들 화합물(Ⅰ)의 A 및 B형 결정은, 통상의 보존 조건(예를 들면, 25℃, 60% 상대 습도 등)에서는 결정형이 변화하는 일 없이 장기간 보존할 수 있고, 또한 화학적으로 안정하다. 더욱이 이들 결정은, 유동성이 우수하고, 취급이 용이하기 때문에 제제화에 적합하다.
본 발명의 식(Ⅰ)로 표시되는 화합물은, 우수한 β3-아드레날린 수용체 자극 작용을 나타내고, 방광 배뇨근을 이완시키고, 방광 용량을 증가시키는 작용을 갖기 때문에 배뇨 장애(예를 들면, 신경성 빈뇨증, 신경인성 방광 기능장애, 야간 빈뇨증, 불안정 방광, 방광 경련, 만성 또는 급성 방광염, 만성 또는 급성 전립선염, 전립선 비대 등에서의 빈뇨증, 요실금, 혹은 특발성 빈뇨증, 요실금 등)의 치료에 사용할 수 있다.
또 본 발명의 식(Ⅰ)로 표시되는 화합물은, 필요에 따라서 다른 배뇨 장애 치료제와 조합시켜서 사용할 수 있다. 이와 같은 배뇨 장애 치료제로서는, 예를 들면, 항 콜린제(예를 들면, 염산 옥시부티닌, 염산 프로피베린, 톨테로딘, 다리페나신, 페소테로딘, 염화 트로스피움, KRP-197, YM-905 등); 평활근 이완제(예를 들면, 염산 플라복사이트 등); β2-아드레날린 수용체 아고니스트(예를 들면, 염산 클렌부테롤, 푸마르산 포르모테롤 등); α1-아드레날린 수용체 아고니스트(예를 들면, 염산 미도드린, R-450, GW-515524, ABT-866 등); 에스트로겐 제제(예를 들면, 결합형 에스트로겐, 에스트리올, 에스트라디올 등); 항 간질약, 항 우울약 등의 중추신경 작용약(예를 들면, 이미프라민, 레세르핀, 디아제팜, 카르바마제핀 등); 뉴로키닌 수용체 안타고니스트(예를 들면, TAK-637, SB-223956, AZD-5106 등); 칼륨 채널 오프너(예를 들면, KW-7158, AZD-0947, NS-8, ABT-598, WAY-151616 등); 바닐로이드 수용체 아고니스트(예를 들면, 캅사이신, 레지니페라톡신 등); 바소프레신 2 수용체 아고니스트(예를 들면, 데스모프레신, 0PC-51803, WAY-141608 등); 및 α1-아드레날린 수용체 안타고니스트(예를 들면, 탐스로신, 우라피딜, 나프토피딜, 실로도신, 테라조신, 프라조신, 알푸조신, 피독소신 및 AIO-8507L 등); GABA 수용체 아고니스트(예를 들면, 바클로펜 등); 세로토닌 수용체 안타고니스트(예를 들면, REC-15-3079 등); 도파민 수용체 아고니스트(예를 들면, L-도파 등) 또는 안타고니스트; 히스타민 수용체 안타고니스트 등의 항알레르기제(예를 들면, 토실산 수플락스트, 노르아스테미졸 등); NO 합성 저해제(예를 들면, 니트로플루르비프로펜 등)등을 들 수 있다.
본 발명의 식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그 결정을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물을 실제의 치료에 사용하는 경우, 용법에 따라 여러 가지의 제형의 것이 사용된다. 이와 같은 제형으로서는, 예를 들면, 산제, 과립제, 세립제, 드라이시럽제, 정제, 캡슐제, 주사제, 액제, 연고제, 좌제, 첩부제 등을 들 수 있고, 경구 또는 비경구적으로 투여된다.
이들 의약 조성물은, 그 제형에 따라 제제학적으로 공지의 수법에 의해, 적절한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 희석제, 완충제, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해 보조제 등의 의약품 첨가물과 적절히 혼합 또는 희석·용해함으로써 조제할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물을 실제의 치료에 사용하는 경우, 그 유효 성분인 식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그 결정의 투여량은 환자의 연령, 성별, 체중, 질환 및 치료의 정도 등에 따라 적절히 결정되지만, 경구 투여의 경우 성인 1일당 약 0.01mg~약 100mg의 범위에서, 비경구 투여의 경우는, 성인 1일당 약 0.003mg~약 30mg의 범위에서, 1회 또는 수 회로 나누어 적절히 투여할 수 있다.
본 발명의 식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그 결정과, 다른 배뇨 장애 치료약을 조합시켜 사용하는 경우, 이들 유효 성분을 각각 또는 동시에, 약리학적으로 허용되는 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 희석제, 완충제, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해 보조제 등과 혼합하고, 의약 조성물로서 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 이때 유효 성분을 각각 제제화한 경우, 각각 제제화한 것을 사용시에 희석제 등을 사용하여 혼합하여 투여할 수도 있지만, 각각 제제화한 것을, 각각, 동시에, 또는 시간차를 두고서 동일 대상에 투여해도 좋다.
본 발명의 내용을 이하의 참고예, 실시예 및 시험예로 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들 내용에 한정되는 것은 아니다.
또한, 각 결정형의 분말 X선 회절 데이터는, 주식회사 리가쿠의 X선 회절 장치 RINT 1400을 사용하여 측정했다(측정 조건; CuK α선, 관 전압 30kV, 관 전류 100mA). 각 결정의 융점은, 미량 융점 측정 장치 MP-J3(야나기모토 세사쿠쇼)에 의해 측정했다. 본 발명의 원료 물질인 화합물(Ⅱ)는, WO 00/02846 중의 실시예 2에 기재된 방법에 따라 제조했다.
(참고예 1)
(-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2,5-디메틸페녹시]아세트산 에틸 (화합물(Ⅱ))
2-[4-(2-브로모에틸)-2,5-디메틸페녹시]아세트산 에틸(18.1g), (1R,2S)-p-히드록시노르에페드린(8.Og) 및 N,N-디메틸 포름아미드(45g)의 혼합물에 디이소프로필 아민(7.26g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기하, 100℃에서 1시간 30분 교반했다. 실온까지 냉각 후, 반응액에 아세트산 에틸(140g) 및 물(60g)을 가하고, 유기층을 분리했다. 수층을 아세트산 에틸(72g)로 더 추출했다. 합한 유기층을 물, 식염수로 순차적으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조했다. 건조제를 여과하여 분리한 후, 감압하 용매를 증류하여 제거하고, 조생성물(27.8g)을 얻었다. 이 조생성물중 15g를 컬럼 크로마토그래피(아미노프로필 실리카겔 400g, 용출 용매: 디클로로메탄/에탄올(20/1))에 의해 정제하고, 무색 비결정질 형태의 (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2,5-디메틸페녹시]아세트산 에틸(4.48g)을 얻었다.
(실시예 1)
(-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2,5-디메틸페녹시]아세트산 에틸·염산염 (화합물(Ⅰ))
2-[4-(2-브로모에틸)-2,5-디메틸페녹시]아세트산 에틸(23g), (1R,2S)-p-히드록시노르에페드린(10g), 디이소프로필아민(9.1g) 및 N,N-디메틸 포름아미드(56g)의 혼합물을 질소 분위기하, 100℃에서 2시간 가열 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 아세트산 에틸(180g) 및 물(75g)을 가했다. 유기층을 분리하고, 수층을 아세트산 에틸(90g)로 추출했다. 합한 유기층을 물, 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조했다. 건조제를 여과하여 분리한 후, 감압하 용매를 증류하여 제거하고, 잔사에 톨루엔(38.5g)을 가했다. 이 용액에, 빙냉하, 30중량% 염화수소 함유 에탄올(6.1g)을 가하고, 결정화시키기 위해 실온에서 2시간 교반했다. 석출한 결정을 모으고, 감압하, 60℃에서 약 6시간 건조하고, 화합물(Ⅰ)(15g)을 얻었다.
(실시예 2)
(-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2,5-디메틸페녹시]아세트산 에틸·염산염의 A형 결정
실시예 1에서 얻어진 화합물(Ⅰ)(17.Og) 및 에탄올(130g)의 혼합물을 70℃로 가열하고, 완전히 용해할 때까지 교반했다. 불용물을 여과한 후, 여과액을 40℃까지 냉각하고, A형 결정의 시드 결정을 투입하고, 40℃에서 1시간 30분 교반하여 결정을 석출시켰다. 계속해서 t-부틸메틸 에테르(68g)를 가하고, 1시간 더 교반했다. 현탁액을 20℃까지 냉각 후, t-부틸메틸 에테르(58g)를 가하고 하룻밤동안 실온에서 정치한 후, 빙냉하에서 3시간 교반하고, 석출한 결정을 모았다. 감압하, 60℃에서 하룻밤 건조하고, 13.0g의 결정을 얻었다. 이 결정의 분말 X선 회절도는 도 1에 나타난 대로이고, A형 결정인 것이 확인됐다.
융점; 194~196℃
(실시예 3)
(-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2,5-디메틸페녹시]아세트산 에틸·염산염의 B형 결정
실시예 1에서 얻어진 화합물(Ⅰ)(100mg), 에탄올(245μL) 및 테트라히드로푸란(450μL)의 혼합물을 75℃로 가열하고, 완전히 용해할 때까지 교반했다. 이 용액을 40℃까지 냉각한 후, 테트라히드로푸란(1.6mL)을 첨가하고, 즉각 빙욕에서 냉각 후, 동일 온도에서 7시간 교반했다. 실온에서 하룻밤동안 정치 후, 빙냉하 2시간 교반하고, 석출한 결정을 모았다. 감압하, 60℃에서 하룻밤 건조하고, 60.5mg의 결정을 얻었다. 이 결정의 분말 X선 회절도는 도 2에 나타난 대로이고, B형 결정인 것이 확인됐다.
융점; 177~179℃
(안정성 시험)
실시예 2에서 얻어진 A형 결정, 실시예 3에서 얻어진 B형 결정 및 참고예 1에서 얻어진 비결정질 형태의 화합물(Ⅱ)를 60℃로 보존하고, 안정성을 조사했다.피험 화합물의 잔존율을 HPLC에 의해 측정하고, 외관의 변화를 조사했다.
그 결과는 표 1에 나타난 대로이고, 본 발명의 A 및 B형 결정은, 비결정질 형태의 화합물(Ⅱ)와 비교하여, 외관의 변화도 없고, 우수한 보존 안정성을 나타내었다.
본 발명의 식(Ⅰ)로 표시되는 화합물은, 우수한 β3-아드레날린 수용체 자극 작용, 빈뇨·요실금 치료 작용을 갖기 때문에 의약품으로서 유용하다. 또 본 발명의 식(Ⅰ)로 표시되는 화합물은, 극히 양호한 결정성을 나타내고, 간편한 정제 조작에 의해 용이하게 고순도로 할 수 있기 때문에 공업적 생산에 매우 적합하다. 또 그 특정한 결정형인 본 발명의 A 및 B형 결정은, 현저하게 우수한 보존 안정성을 갖고, 유동성, 취급성이 우수하기 때문에 제제화에 적합하다.

Claims (9)

  1. 식(Ⅰ):
    로 표시되는 화합물.
  2. 제 1 항에 기재된 화합물의 결정.
  3. 제 2 항에 있어서, 분말 X선 회절 분석에 의한 회절 분석 패턴이, 회절각(2θ±0.1도) 8.9, 10.2, 12.9, 14.2, 15.6, 18.4 및 2O.6도에 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정.
  4. 제 2 항에 있어서, 분말 X선 회절 분석에 의한 회절 분석 패턴이, 회절각(2θ±0.1도) 7.3, 10.1, 12.2, 14.6, 15.9, 16.0　18.7 및 21.8도에 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 빈뇨 또는 요실금을 치료하기 위한, 의약 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 빈뇨 또는 요실금의 치료제.
  8. 빈뇨 또는 요실금의 치료제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 기재된 화합물의 사용.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 기재된 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는, 빈뇨 또는 요실금의 치료 방법.
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