MX2013010634A - Cristal mixto de agomelatina (forma-viii), sus metodos de preparacion y aplicaciones y composiciones farmaceuticas que le contienen. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona un cristal mixto de agomelatina (forma VIII), sus métodos de preparación, su aplicación y sus composiciones farmacéuticas en las que el cristal mixto es principalmente agomelatina de forma VI. La estabilidad del tipo mixto y la buena reproducibilidad y su método de preparación son mejores que en la mayoría de los informes existentes respecto de estabilidad y solubilidad del polimorfo VI. Por lo tanto, la presente invención proporciona una forma VIII que resulta ventajosa en la preparación.

Description

CRISTAL MIXTO DE AGOMELATINA (FORMA-VIII). SUS METODOS DE PREPARACIÓN Y APLICACIONES Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LE CONTIENEN CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un cristal mixto de agomelatina, o N-[2-(7-metoxi-1-naftil) etil] acetamida, y sus métodos de preparación, aplicación y sus composiciones farmacéuticas.

ANTECEDENTES TÉCNICOS La estructura de la agomelatina, un compuesto con el nombre químico denominado N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, nombre comercial Valdoxan, tiene la siguiente estructura química (I): Tiene un doble papel: no sólo es agonista del receptor de la melatonina, sino que también es antagonista de los receptores de 5HT2C- Actúa sobre el sistema nervioso central, especialmente en caso de depresión grave, trastorno afectivo estacional, trastornos del sueño, enfermedades cardiovasculares, trastornos digestivos, fatiga o insomnio causado por el jet lag, trastornos del apetito y el tratamiento de la obesidad. Es el primer antidepresivo para tratar trastornos hormonales; puede tratar con eficacia la depresión, mejora los parámetros del sueño y no afecta la función sexual.

Se ha informado la preparación de la agomelatina y su uso terapéutico en la descripción de la patente europea EP0447285.

En vista del valor farmacéutico del compuesto, son importantes la pureza, la estabilidad de los cristales y la buena reproducibilidad de los compuestos. Es ventajosa la preparación y el almacenamiento suficientemente estable a largo plazo, y no existen requisitos específicos para los niveles de temperatura, luz, humedad u oxígeno.

Se ha informado de la agomelatina en la literatura, por ejemplo, en las patentes CN200510071611.6, CN200610108396.7, CN200610108394.8, CN200610108395.2, CN200910047329.2, CN200910245029.5, una variedad de forma cristalina de agomelatina y su método de preparación.

La patente CN200910047329.2 describe la forma cristalina VI obtenida por cristalización de ácido acético y agua con una solubilidad mejor que la mayoría de los polimorfos actuales que tiene un valor único. Sin embargo, la forma cristalina VI colocada en condiciones extremas (alta temperatura de 60 °C) durante 10 días puede producir una transformación de una pequeña cantidad de cristal. Para lograr una mayor estabilidad, los investigadores se preocupan por reducir la solubilidad del cristal o de cristales mixtos.

De modo satisfactorio, la presente invención halló a través del proceso de preparación una estabilidad de contraste, es decir, una estabilidad en condiciones rigurosas mejor que en el cristal VI, un cristal mixto. El cristal mixto, sin reduciendo las características de excelente solubilidad del polimorfo VI, mejora la estabilidad. De acuerdo con los métodos de preparación, las preparaciones tienen buena estabilidad en condiciones rigurosas, lo que ha aumentado considerablemente la probabilidad de producir medicamentos.

LA INVENCIÓN El objeto de la presente invención es proporcionar un cristal mixto de agomelatina (forma VIII) y su preparación. Comparado con la forma cristalina VI, la forma cristalina VIII es más estable a alta temperatura. Tiene también valiosas propiedades en formulaciones.

El cristal mixto de agomelatina (forma VIII) de la presente invención se puede utilizar para el tratamiento del sistema de melatonina, trastornos del sueño, nerviosismo, ansiedad, trastornos afectivos estacionales, depresión grave, enfermedades cardiovasculares, enfermedades digestivas, fatiga o insomnio causado por jet lag, esquizofrenia, fobias, depresión.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar la forma de agomelatina VIII, sus métodos de preparación simples, con buena reproducibilidad.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que contiene el cristal mixto de agomelatina de la presente invención (forma VIII), así como un excipiente o excipientes farmacéuticos.

La preparación de las composiciones farmacéuticas se describe para una variedad de vías de aplicación, especialmente para la administración oral o inyectable.

De acuerdo con la naturaleza y la gravedad de la enfermedad en tratamiento, el modo de aplicación y la edad del paciente, y el peso, la dosis variará entre 0.1 mg y 1 g por día en una o en múltiples aplicaciones.

La forma VIII de la agomelatina de la presente invención se caracteriza por el siguiente patrón de difracción por rayos X, el espacio ¡nterplanar d del cristal, ángulos 2T e intensidad relativa expresada como: A veces, en la determinación de difracción por rayos X del cristal de la presente invención, debido al instrumento de determinación o a las condiciones de determinación, los picos medidos muestran errores menores de medición; específicamente, por ejemplo, el valor 2T de error de medición es a veces de aproximadamente ± 0.2; incluso cuando se utiliza un equipo muy sofisticado, a veces se produce un error de ± 0.1. Por lo tanto, en la determinación de cada una de las estructuras cristalinas, se tiene en cuenta este error.

Forma VIII de agomelatina Condiciones de ensayo de DRX: Tipo de instrumento: equipo de difracción por rayos X Bruker D8 Advance Parámetros experimentales: Detector: Detector LYNXEYE Fuente de luz: Cuk, 40 kV 40 mA Monocromador: filtro de Ni Brecha de divergencia: 1o Div. H. L: 1.0 mm Detector: Detector LYNXEYE Modo de barrido: barrido continúo T-T Rango de barrido. 3o a 45° Paso: 0.02° Velocidad de barrido: 8.0°/ min Tiempo de barrido: 5 min Temperatura de barrido: temperatura ambiente Forma VIII de agomelatina Medición de las condiciones de DSC: Modelo de instrumento: NETZSCH DSC 204F1 Condiciones experimentales: Tipo de crisol: crisol de aluminio estándar (perforación de aguja) Gas de purga: nitrógeno de alta pureza 20 mi / min; gas protector: nitrógeno de alta pureza 60 mi / min.

Velocidad de calentamiento: 10 °C / min.

Rango de temperatura: temperatura ambiente ~ 140 °C Transformación endotérmica por DSC para asignar el inicio de la caracterización del valor pico endotérmico de la presente invención, valor del Inicio en el intervalo a 97-98 °C, área de pico endotérmico no inferior al 90%, relación preferida del 95-99%.

A veces, en la determinación de DSC de los cristales de la presente invención, debido al instrumento de determinación o a las condiciones de determinación, los picos medidos muestran errores menores de medición; específicamente, por ejemplo, el valor del Inicio puede tener un error de medición de aproximadamente ± 1 °C. Incluso en equipos muy sofisticados, se producen errores en el orden de ± 0.5 °C. Por lo tanto, en la determinación de cada una de las estructuras cristalinas, se cuenta el error del valor.

Las condiciones de prueba de TGA en la presente invención son las siguientes: Modelo de instrumento NETZSCH TG 209F1 Condiciones experimentales Tipo de crisol: AI2O3 Gas de purga: N2, 20 mi / min; gas protector: N2, 0 mi / min Rango de temperatura: temperatura ambiente ~ 300 °C Velocidad de calentamiento: 10 °C / min.

Para la preparación de la forma cristalina VIII de la presente invención, el método consiste en disolver el compuesto de agomelatina de fórmula (II) (agomelat¡na-HCI-H20) en ácido acético, a continuación, añadir acetato de sodio a la mezcla de reacción, añadir agua gota a gota y agitar a 7-13 °C, luego cristaliza y se separan las fases.

(II) La cantidad de ácido acético de la presente invención no es un requisito especial para ser capaz de disolver materias primas de acuerdo con las necesidades de calentamiento apropiadas para ayudar a la solubilización.

La relación molar de los compuestos de agomelatina de fórmula (II) y acetato de sodio es preferentemente de 1:1-1.5, con preferencia particular, de 1 :1-1.1.

En el método de preparación de la presente invención, la fracción de volumen de ácido acético y la relación de agua es de 1 :15-30.

Para la preparación de la forma cristalina VIII de agomelatina de la presente invención, en una forma de realización preferida, la mezcla de reacción resultante se calienta hasta 12-18 °C, en particular, hasta aproximadamente 15 °C, se añade agua gota a gota para precipitar el cristal.

En otra forma de realización preferida, se mezcla con agua hasta aproximadamente 10 °C y se añade gota a gota a la disolución de reacción y se agita durante aproximadamente 1.5 horas, por ejemplo, hasta cristalización.

En otra forma de realización preferida, después de la reacción por adición de disolución de acetato de sodio, se calienta a 40-80 °C, opcionalmente se añade una cantidad apropiada de carbón activado y se agita, luego se filtra y se enfría naturalmente la disolución, hasta precipitar por adición gota a gota de agua.

De acuerdo con la invención, se proporcionan la forma VIII de agomelatina, una serie de adyuvantes y un agente farmacéuticamente aceptable con un sistema de múltiples formas de dosificación.

La presente invención se refiere a una forma VIII de agomelatina, cuya estabilidad es mejor que la de los polimorfos VI, donde las formulaciones presentan la ventaja de una buena estabilidad.

De acuerdo con la solicitud de patente china CN 201010126254.X, los compuestos de agomelatina de fórmula (II) antes mencionado se puede preparar mediante el método de preparación de las formas de agomelatina y diversas formas de HCI para la formación de hidratos. Medidas concretas para ambos: Primero se disuelve la agomelatina en agua de disolvente orgánico y, a continuación, se burbujea gas HCI, y luego se lleva a cabo la cristalización de un sólido lavado y secado; la agomelatina se añade a un disolvente que contiene HCI, y luego el cristal se lava y se seca. Si en el primer método se utiliza el burbujeo en HCI, hará que el rendimiento se reduzca demasiado, mientras que en el segundo método es fácil de controlar la cantidad de HCI en el disolvente, de modo que se prefiere el segundo método.

La agomelatina se añade al contenido de agua de disolvente orgánico, y luego se agrega el disolvente que contiene HCI gota a gota, se lava, se seca y luego se cristaliza en un sólido.

La agomelatina también se puede añadir al disolvente orgánico, y luego se añade gota a gota la disolución acuosa de HCI, se lava, se seca y luego se cristaliza en un sólido.

Se hace referencia o se menciona la totalidad de las referencias en la descripción de esta solicitud como referencia.

Descripción de los dibujos La figura 1 muestra los patrones de difracción de rayos X de la presente invención obtenidos en el Ejemplo 1 de la forma cristalina VIII; La Figura 2 muestra una calorimetría diferencial de barrido de la presente invención del cristal VIII obtenido en el Ejemplo 1 ; La figura 3 muestra los patrones de difracción de rayos X de la presente invención obtenidos en el Ejemplo 2 de la forma cristalina VIII; La Figura 4 muestra una calorimetría diferencial de barrido de la presente invención del cristal VIII obtenido en el Ejemplo 2; La figura 5 muestra los patrones de difracción de rayos X de la presente invención obtenidos en el Ejemplo 3 de la forma cristalina VIII; La Figura 6 muestra una calorimetría diferencial de barrido de la presente invención del cristal VIII obtenido en el Ejemplo 3; La Figura 7 muestra una curva de análisis termogravimétrico TGA del compuesto obtenido en el Ejemplo 5.

Modo de realización La forma de realización adicional de la presente invención no se limita a las formas de realización descritas en el alcance de la presente invención.

Ejemplo 1 : El compuesto de agomelatina de fórmula (II) (14 g) se disolvió en ácido acético (55 mi), se añadió acetato de sodio (4.5 g), se calentó a 60 °C, se añadió carbón activado (0.5 g), se agitó durante 2 horas, se filtró. Cuando el filtrado alcanzó los 15 °C, se añadió agua gota a gota (1 litro) durante 1.5 horas con agitación a aproximadamente 10 °C, la solución se volvió gradualmente turbia; se filtró, se lavó con agua, la torta filtrante se secó al vacío a 45 °C hasta peso constante para obtener 9.6 g de sólidos blancos; (modelo de difracción por rayos X mostrado en la Figura 1 ; transición endotérmica de DSC, ver lá Figura 2) Ejemplo 2: El compuesto de agomelatina de fórmula (II) (140 g) se disolvió en ácido acético (490 mi), se añadió acetato de sodio (60 g), se calentó a 60 °C, se añadió carbón activado (1.4 g), se agitó durante 1 hora, se filtró. Cuando el filtrado alcanzó los 15 °C, se añadió agua gota a gota (8.8 litros) durante 1 ,5 horas con agitación a aproximadamente 10 °C, la solución se volvió gradualmente turbia; se filtró, se lavó con agua, la torta filtrante se secó al vacío a 45 °C hasta peso constante para obtener 94 g de sólidos blancos; (modelo de difracción por rayos X mostrado en la Figura 3; transición endotérmica de DSC, ver la Figura 4) Ejemplo 3: El compuesto de agomelatina de fórmula (II) (66 g) se disolvió en ácido acético (230 mi), se añadió acetato de sodio (21 g), se calentó a 60 °C, se añadió carbón activado (1.3 g), se agitó durante 1 hora, se filtró. Cuando el filtrado alcanzó los 15 °C, se añadió agua gota a gota (6.9 litros) durante 1.5 horas con agitación a aproximadamente 10 °C, la solución se volvió gradualmente turbia; se filtró, se lavó con agua, la torta filtrante se secó al vacío a 50 °C hasta peso constante para obtener 49 g de sólidos blancos; (modelo de difracción por rayos X mostrado en la Figura 5; transición endotérmica de DSC, ver la Figura 6) Ejemplo 4: El cristal VI de agomelatina y la forma VIII (derivados de la aplicación del Ejemplo 2) se colocaron en incubadora a 40 °C durante 20 días, y se estudió la estabilidad de estos cristales por cromatografía líquida de alto rendimiento. 1. Determinación de la pureza Condiciones de HPLC: columna C18; disolución mixta de 10 mmol/L de tampón fosfato (ajustado con hidróxido de sodio a pH 7.0): acetonitrilo 2:7 (v/v) como fase móvil; la temperatura de la columna es de 40 °C; la longitud de la onda de detección era de 220 nm. Pureza del método del estándar interno.

Se disolvieron las formas cristalinas VI y VIII en la fase móvil a 1 mg/mL, se inyectaron 10 µ? en el cromatógrafo y se registraron los cromatog ramas. 2. Determinación del contenido Se usó el mismo método para el ensayo de pureza, excepto en que se usó un método de estándar externo. Los resultados se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1 3. Determinación de la solubilidad en agua Se determinó la solubilidad en agua mediante el método de HPLC utilizando el estándar externo. Los resultados son los siguientes: Tabla 2 4. Determinación de la estabilidad del cristal Métodos para la determinación de la estabilidad de acuerdo con la Farmacopea: 1) Factor de experimentación (10 días de exposición): alta temperatura (60 °C), luz (4500 Ix), humedad (92.5% HR, 25 °C) 2) prueba de aceleración (durante seis meses): temperatura de 30 °C, humedad del 65% HR 3) experimento a largo plazo (durante doce meses): temperatura de 25 °C, humedad del 60% HR Tabla III De acuerdo con los resultados del ensayo, la forma de agomelatina VIII según la invención en condiciones de altas temperaturas es más estable que el cristal VI y su solubilidad es equivalente a la solubilidad del polimorfo VI. Hay una buena reproducibilidad del método de preparación que muestran las valiosas características de la preparación.

Tabla 4 15 20 25 Tabla 5 20 Tabla 6 5. Preparación de composiciones farmacéuticas y estabilidad de la forma cristalina, pureza y contenido 1000 cápsulas de la prescripción (dosis: 25 mg) Forma VIII 25 mg Lactosa 71.2 mg Estearato de magnesio 1.3 mg Ácido esteárico 1.3 mg Almidón (Starch 1500) 19.5 mg Carboximetilamidón (CMS-Na) 6.5 mg Este producto de acuerdo con el ensayo de la Farmacopea es estable según los métodos de investigación: experimentación del factor de impacto (exposición durante 10 días); alta temperatura (40 °C), luz (4500 Ix), humedad (92.5% HR, 25 °C); ensayo acelerado (durante 6 meses): temperatura de 30 °C, humedad 65% HR; experimento a largo plazo (durante 8 meses): temperatura de 25 °C, humedad 60% de HR. Los resultados de la evaluación muestran que la forma cristalina de este producto no cambió en las condiciones anteriores en cuanto a su pureza y contenido.

Por lo tanto, los productos de medicamentos a granel y las cápsulas resultantes de los ensayos muestran que la forma VIII tiene excelentes perspectivas para la medicina.

Forma de realización 5: agomelatina de fórmula (II) 10 g de agomelatina se añaden a 100 mi de disolución de acetato de etilo en las condiciones de 10 °C por adición gota a gota de disolución acuosa de HCI al 36% (4.6 g) y se agita durante 1 hora; se filtra, el sólido se lava con 0 mi de acetato de etilo, se seca a 40 °C, se obtiene 10.2 g de un sólido blanco de tipo II; pureza: 99.8%, rendimiento: 88.7%.

Análisis elemental de Cl: Cálculos teóricos: 11.91 % en peso de Cl Valores medidos: contenido de Cl del 11.86% en peso Determinación del contenido de agua del compuesto de agomelatina de fórmula (II): Calculado: CisHi7N02 · HCI · H2O, contenido teórico de agua de cristalización: 6.06% en peso. 5.1 Método de Fischer (Farmacopea china de 2010 Anexo VIII M) De acuerdo con el Ejemplo 5, las pruebas del método de Hugh indican que el contenido de agua de cristalización era del 6.15% en peso. 5.2 Análisis termogravimétrico (Farmacopea china de 2010 Anexo VIII Q) De acuerdo con el Ejemplo 5, la prueba de análisis termogravimétrico descrito mide la cantidad de pérdida de agua de cristalización: 6.67% en peso (el contenido de agua de cristalización del producto original era 6.67% en peso). Ver la curva de TGA en la Figura 7.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1.- Un cristal mixto de agomelatina, caracterizado porque tiene un modelo de difracción por rayos X con los siguientes valores de ángulo 2T: 20° 9.493 9.809 10.815 1 1.171 11.879 12.770 13.81 1 14.939 15.315 16.085 17.544 18.491 19.065 19.538 19.774 20.801 21.156 21.807 22.499 23.032 24.610 25.419 27.075 31.931 incluyendo cristales en donde el ángulo de difracción pico coincide con el cristal con 2T ± 0.2 0 de error.

2.- Un cristal mixto de agomelatina, caracterizado porque tiene un modelo de difracción por rayos X con los siguientes valores de ángulo 2T, espacio interplanar d, e intensidad relativa: 20° d (A) Intensidad relativa (l%) 9.493 9.3085 12.86 9.809 9.0096 15.62 10.815 8.1735 13.10 11.171 7.9141 17.53 11.879 7.4439 64.67 12.770 6.9264 17.90 13.81 1 6.4065 17.10 14.939 5.9255 12.14 15.315 5.7808 10.48 16.085 5.5057 19.89 17.544 5.0510 48.47 18.491 4.7943 66.41 19.065 4.6512 24.02 19.538 4.5398 99.39 19.774 4.4861 100.00 20.801 4.2668 50.35 21.156 4.1961 30.66 21.807 4.0722 37.31 22.499 3.9486 22.63 23.032 3.8583 31.18 23.780 3.7387 39.67 24.610 3.6144 21.02 25.419 3.5011 30.30 27.075 3.2906 14.67 31.931 2.8004 14.14 Incluyendo cristales en donde el ángulo de difracción pico coincide con el cristal con 2T ± 0.2 0 de error.

3. - Un cristal mixto de agomelatina de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque los valores endotérmicos de DSC están en el rango de 97-98 °C, y la relación del área de pico no es inferior al 90%, con preferencia del 95-99%.

4. - Un método de preparación de cristal mixto de agomelatina como el que se reclama en las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque se disuelven compuestos de agomelatina de fórmula (II) en ácido acético, se añade a continuación acetato de sodio para obtener la reacción, se añade agua gota a gota en el líquido y se agita a 7-13 °C, el cristal se cristaliza, y luego se separan las fases: (II)

5. - El método de preparación de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado además porque la relación molar de los compuestos de agomelatina de fórmula (II) y acetato de sodio es de 1 :1-1.5, con preferencia de 1 :1-1.1.

6. - El método de preparación de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, caracterizado además porque la relación en volumen de ácido acético a agua es de 1 :15-30.

7. - El método de preparación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-6, caracterizado además porque cuando la temperatura de la mezcla de reacción alcance 12-18 °C, en particular 15° C, se añade agua gota a gota hasta cristalización.

8. - El método de preparación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-7, caracterizado además porque se añade agua a la disolución de reacción a 10 °C a la mezcla, de manera que cristaliza.

9. - El método de preparación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-8, caracterizado además porque después de la adición de ácido acético, la mezcla de reacción se calienta a 40-80 °C, la disolución se clarifica, la disolución se enfría naturalmente con agua gota a gota hasta cristalizar.

10. - Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene un cristal de agomelatina como el que se reclama en la reivindicación 1-3 y un excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables.

11. - El uso de una composición farmacéutica como la que se reclama en la reivindicación 10, para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de trastornos del sistema de melatonina.

12. - El uso de una composición farmacéutica como la que se reclama en la reivindicación 10, para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de trastornos del sistema de melatonina, trastornos del sueño, nerviosismo, ansiedad, trastorno afectivo estacional, depresión severa, enfermedades cardiovasculares, enfermedades digestivas, fatiga o insomnio causado por jet lag, esquizofrenia, trastorno de pánico o depresión.

13. - Una aplicación farmacéutica de un cristal mixto de agomelatina como el que se reclama en la reivindicación 1-3, en donde dicha aplicación farmacéutica se relaciona con el tratamiento de trastornos del sistema de melatonina.

14. - Una aplicación farmacéutica de un cristal mixto de agomelatina como el que se reclama en la reivindicación 1-3, en donde dicha aplicación farmacéutica se relaciona con el tratamiento de trastornos del sueño, nerviosismo, ansiedad, trastorno afectivo estacional, depresión severa, enfermedades cardiovasculares, enfermedades digestivas, fatiga o insomnio causado por jet lag, esquizofrenia, trastorno de pánico o depresión.