EA023278B1 - Кристаллический агомелатин (форма-viii), способ его получения, применение и содержащая его фармацевтическая композиция - Google Patents

Кристаллический агомелатин (форма-viii), способ его получения, применение и содержащая его фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
EA023278B1
EA023278B1 EA201301065A EA201301065A EA023278B1 EA 023278 B1 EA023278 B1 EA 023278B1 EA 201301065 A EA201301065 A EA 201301065A EA 201301065 A EA201301065 A EA 201301065A EA 023278 B1 EA023278 B1 EA 023278B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
agomelatine
viii
water
form viii
crystalline form
Prior art date
Application number
EA201301065A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201301065A1 (ru
Inventor
Ю Хуан
Цин Лон
Сюйянь Чжу
Ханьбинь Шань
Чжедун Юань
Сюй Ю
Original Assignee
Шанхай Инститьют Оф Фармасьютикл Индастри
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шанхай Инститьют Оф Фармасьютикл Индастри, Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Шанхай Инститьют Оф Фармасьютикл Индастри
Publication of EA201301065A1 publication Critical patent/EA201301065A1/ru
Publication of EA023278B1 publication Critical patent/EA023278B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/08—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение обеспечивает кристаллическую форму VIII агомелатина, имеющую на рентгеноструктурной диаграмме следующие величины брэгговского угла 2θ:способ ее получения, применение и фармацевтическую композицию. Указанная кристаллическая форма является стабильной и имеет хорошую воспроизводимость. Посредством тестов стабильности было найдено превосходство по сравнению с кристаллической формой VI с точки зрения стабильности. Вследствие этого, кристаллическая форма VIII настоящего изобретения обладает преимуществами в фармацевтическом получении.

Description

Настоящее изобретение относится к смешанной кристаллической форме агомелатина, Ν-[2-(7метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, способу его получения, применению и фармацевтической композиции.
Уровень техники
Агомелатин, с химическим названием ^[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид и торговым названием Вальдоксан, имеет следующую химическую структуру:
Он проявляет двойной эффект, действуя не только как агонист рецепторов мелатонинергической системы, но также и как антагонист 5НТ2С рецептора. Его свойства означают, что он является активным в центральной нервной системе, особенно в лечении тяжелой депрессии, сезонного аффективного расстройства, нарушений сна, сердечно-сосудистых заболеваний, болезней пищеварительной системы, бессонницы и усталости, навлеченной нарушением биоритма, расстройств пищевого поведения и ожирением. Агомелатин - первый мелатонинергический антидепрессант и эффективен при лечении депрессии и улучшении параметров сна, не затрагивая сексуальную функцию.
Получение и терапевтическое применение агомелатина раскрыто в европейском патенте ЕР0447285.
Ввиду фармацевтической ценности указанного соединения важно получить очень чистую, стабильную кристаллическую форму с хорошей воспроизводимостью для него, чтобы соединение было выгодным для фармацевтического получения и достаточно стабильно для длительного хранения, не имея определенных требований в отношении температуры, света, влажности или уровней кислорода.
Китайские патенты СЮ00510071611.6, СЮ00610108396.7, СЮ00610108394.8, СЮ00610108395.2, 0Ν200910047329.2, €'N200910245029.5 раскрыли сведения про различные кристаллические формы так же, как и способы получения агомелатина.
Среди них, в 0Ν200910047329.2, опубликованы сведения про кристаллическую форму VI, полученную посредством процесса перекристаллизации в уксусной кислоте и воде, которая имеет превосходящую растворимость по сравнению с большинством существующих раскрытых кристаллических форм, таким образом обладая уникальной ценностью относительно ее свойств в фармацевтическом препарате. Однако, помещая кристаллическую форму VI в чрезвычайные условия (высокая температура 60°С) в течение 10 дней, могут произойти небольшие количества кристаллического перехода. Исследователи сосредоточились на поиске кристаллической или смешанной кристаллической формы, обладающей большей стабильностью, без компромисса с точки зрения растворимости.
Выгодно, посредством исследования различных процессов получения и сравнений стабильности, изобретатель нашел смешанную кристаллическую форму, которая при помещении в чрезвычайные условия предлагает превосходящую стабильность по сравнению с кристаллической формой VI. Указанный смешанный кристалл достигает большей стабильности, не ставя под угрозу превосходную растворимость кристаллической формы VI. Он предлагает большую воспроизводимость и в чрезвычайных условиях, стабильность в процессе получения, таким образом очень увеличивая выполнимость фармацевтического препарата.
Область изобретения
Цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить смешанную кристаллическую форму агомелатина, форма VIII, в то же время также обеспечить способ получения. При сравнении с кристаллической формой VI указанная форма VIII предлагает большую стабильность при высокой температуре. Кроме того, она показывает ценные фармацевтические свойства препарата.
Смешанная кристаллическая форма VIII агомелатина в настоящем изобретении может применяться в лечении болезней мелатонинергический системы, нарушений сна, стресса, беспокойства, сезонного аффективного расстройства, тяжелой депрессии, сердечно-сосудистых заболеваний, болезней пищеварительной системы, бессонницы и усталости, навлеченной нарушением биоритма, шизофрении, фобий и депрессий.
Настоящее изобретение также направлено на возможность обеспечить способ получения формы VIII агомелатина, который является простым в действии и предлагает хорошую воспроизводимость.
Дополнительная цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить фармацевтическую композицию, которая включает смешанную кристаллическую форму VIII агомелатина этого изобретения, так же как фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или наполнители.
Упомянутая фармацевтическая композиция может быть сформирована для применения различными путями введения, особенно когда введение или перорально, или через инъекцию.
Согласно природе и тяжести болезни лечение может быть назначено путем отрегулированной дозировки, основанной на возрасте и весе пациента. Дозировка может изменяться между 0.1 мг и 1 г в день,
- 1 023278 которая вводится только один раз или несколько раз.
Следующие примеры рентгеноструктурных диаграмм формы VIII агомелатина настоящего изобретения используют межплоскостное кристаллическое расстояние ά, брэгговский угол 2Θ и относительную интенсивность (1%), чтобы показать:
29° ά (А) Относительная интенсивность (1%)
9.493 9.3085 12.86
9.809 9.0096 15.62
10.815 8.1735 13.10
11.171 7.9141 17.53
11.879 7.4439 64.67
12.770 6.9264 17.90
13.811 6.4065 17.10
14.939 5.9255 12.14
15.315 5.7808 10.48
16.085 5.5057 19.89
17.544 5.0510 48.47
18.491 4.7943 66.41
19.065 4.6512 24.02
19.538 4.5398 99.39
19.774 4.4861 100.00
20.801 4.2668 50.35
21.156 4.1961 30.66
21.807 4.0722 37.31
22.499 3.9486 22.63
23.032 3.8583 31.18
23.780 3.7387 39.67
24.610 3.6144 21.02
25.419 3.5011 30.30
27.075 3.2906 14.67
31.931 2.8004 14.14
При применении рентгенодифракции для измерения кристаллизации настоящего изобретения, иногда из-за измерительного оборудования или условий испытания, измеренные пики показывают небольшие отклонения в измерении; более определенно, например, может быть отклонение в измерении величины 2Θ приблизительно ±0.2; даже если применяется чрезвычайно точное оборудование, может быть замечено отклонение приблизительно ±0.1. В результате при определении каждой кристаллической структуры это отклонение должно быть учтено.
Условия испытания ΧΚΌ для указанной формы VIII агомелатина настоящего изобретения: модель прибора: рентгеновский дифрактометр Вгикег Ό8 ΛΌνΛΝΟΕ; параметры эксперимента:
детектор: детектор ЬуихЕуе; источник излучения: СиКа 40 кВ 40 Ма; монохроматор: Νΐ фильтр-диск; расходимость щели: 1°;
ΌίνΗ.Ε.δΙίΐ: 1.0 мм; датчик: датчик ЬуихЕуе;
способ сканирования: 9-0 непрерывное сканирование; диапазон сканирования: 3~45°; шаг длины: 0.02°;
скорость сканирования: 8.0°/мин; время сканирования: 5 мин;
температура сканирования: комнатная температура.
Условия испытания для диаграммы ДСК изменения абсорбции указанной формы VIII агомелатина настоящего изобретения:
модель прибора: ΝΕΤΖδΟΗ Э8С 204Р1; условия эксперимента:
тип тигля: стандартный алюминиевый тигль (перфорированный); защитный газ: азот высокой чистоты 20 мл/мин; продувочный газ: азот высокой чистоты 60 мл/мин; скорость нагрева: 10°С/мин;
температурный диапазон: комнатная температура ~140°С.
Величина начала эндотермического пика диаграммы ДСК изменения абсорбции настоящего изобретения характеризуется: диапазоном величин начала, составляющим 97-98°С, площадью эндотермического пика, составляющей не ниже чем 90%, с предпочтительным соотношением, являющимся 95-99%.
При применении ДСК для измерения кристаллов настоящего изобретения, иногда вследствие изме- 2 023278 рительного оборудования или условий испытания, измеренные пики показывают небольшие отклонения в измерении; более определенно, например, может быть отклонение в измерении величины начала приблизительно ±1°С, даже если используется чрезвычайно точное оборудование, может быть замечено отклонение приблизительно ±0.5°С. В результате, при определении каждой кристаллической структуры должно быть учтено это отклонение.
Условия ТГА испытания настоящего изобретения: модель прибора ΝΕΤΖδΤΉ ТО 209Р1; экспериментальные условия: тип тигля: А12О3;
продувочный газ: Ν2 20 мл/мин; защитный газ: Ν2 10 мл/мин;
температурный диапазон: комнатная температура ~300°С; скорость нагрева: 10°С/мин.
Способ получения формы VIII настоящего изобретения включает растворение соединения агомелатина формулы (II) (агомелатин-НС1-Н2О) в уксусной кислоте, к которой затем добавляют ацетат натрия, к этой реакционной смеси затем по каплям добавляют воду и взбалтывают при температуре 7-13°С, чтобы вызвать кристаллизацию с последующим отделением кристаллов из раствора.
В настоящем изобретении, как описано, нет особых требований с точки зрения количества уксусной кислоты, которая должна добавляться до тех пор, пока применено достаточное количество, чтобы растворить сырье, в то время как нагревание также может быть соответственно применено для облегчения растворения.
Молярное соотношение соединения агомелатина формулы (II) и ацетата натрия предпочтительно составляет порядка 1:1-1.5, наиболее оптимально 1:1-1.1.
В способе получения настоящего изобретения, как описано, соотношение объема уксусной кислоты к воде составляет 1:15-30.
В предпочтительном варианте осуществления способа получения агомелатина форма VIII в настоящем изобретении, когда температура получившейся реакционной смеси достигает 12-18°С, и в особенности когда около 15°С, по каплям добавляется вода, чтобы вызвать кристаллизацию.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления, когда по каплям добавляется вода к получившейся реакционной смеси, взбалтывание затем проводят при температуре около 10°С. Этот процесс может выполняться свыше около 1.5 ч, чтобы вызвать кристаллизацию.
В другом предпочтительном варианте осуществления, после добавления ацетата натрия, реакционная смесь нагревается до 40-80°С, затем добавляется соответствующее, неотмеренное, количество активированного угля, сопровождаемое взбалтыванием и фильтрованием; указанный раствор тогда оставляют для самостоятельного охлаждения, и по каплям добавляется вода, чтобы вызвать кристаллизацию.
Форма агомелатина VIII, обеспеченная настоящим изобретением, может быть применена в сочетании с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами или эксципиентами для фармацевтических препаратов.
Настоящее изобретение приводит к новой форме VIII агомелатина, с большей стабильностью по сравнению со стабильностью кристаллическую форму VI, таким образом обладая преимуществами в производстве с точки зрения стабильности.
Согласно китайской заявке на патент СN 201010126254.Х соединение агомелатина формулы (II), как ранее описано, может быть получено посредством следующего способа получения, где указанный способ получения включает реакцию агомелатина с различными формами НС1, чтобы сформировать гидрат. Эти два метода следующие: агомелатин сначала растворяют в содержащем воду органическом растворителе, после которого добавляют газообразный НС1, твердые кристаллы промывают и затем сушат; или иначе агомелатин добавляют к растворителю, содержащему НС1, и затем промывают и сушат твердые кристаллы. Если используется первый метод, избыток НС1 может привести к уменьшению выхода продукта, в то время как во втором методе количество существующего НС1, в растворителе легко контролируемо. Поэтому предпочтительным является второй метод.
Определенно, агомелатин может быть добавлен к содержащему воду органическому растворителю, сопровождаемому добавлением по капле растворителя, содержащего НС1. Твердые кристаллы затем промывают и затем сушат.
Аналогично, также возможно добавить агомелатин к органическому растворителю, сопровождае- 3 023278 мому добавлением по капле водного раствора, содержащего НС1. Твердые кристаллы затем промывают и затем сушат. Полное содержание справочных документов, цитируемых или упомянутых в этом изобретении, сделано посредством ссылки.
Описание чертежей
Фиг. 1 показывает ренттеноструктурную диаграмму формы VIII в варианте осуществления 1 настоящего изобретения.
Фиг. 2 показывает диаграмму ДСК изменения абсорбции формы VIII в варианте осуществления 1 настоящего изобретения.
Фиг. 3 показывает рентгеноструктурную диаграмму формы VIII в варианте осуществления 2 настоящего изобретения.
Фиг. 4 показывает диаграмму ДСК изменения абсорбции формы VIII в варианте осуществления 2 настоящего изобретения.
Фиг. 5 показывает рентгеноструктурную диаграмму формы VIII в варианте осуществления 3 настоящего изобретения.
Фиг. 6 показывает диаграмму ДСК изменения абсорбции формы VIII в варианте осуществления 3 настоящего изобретения.
Фиг. 7 показывает кривую термогравиметрического анализа ТГА продукта в варианте осуществления 5 настоящего изобретения.
Детали вариантов осуществления
Следующие варианты осуществления дополнительно описывают настоящее изобретение, но не ограничивают его объем.
Вариант осуществления 1.
г соединения агомелатина формулы (II) растворили в 55 мл уксусной кислоты, к которой потом добавили 4.5 г ацетата натрия, потом смесь нагрели до 60°С, после чего добавили 0.5 г активированного угля. Взбалтывание проводили в течение 2 ч, после чего смесь профильтровали; потом при температуре 15°С добавили по каплям 1 л воды. Раствор постепенно становится мутным, и при температуре ~10°С проводили взбалтывание более чем 1.5 ч, с последующей фильтрацией, затем промывали и высушивали отфильтрованный осадок при 45°С под вакуумом до тех пор, пока не достигли постоянной массы, что привело к 9.6 г белого твердого вещества (см. фиг. 1 для рентгеноструктурной диаграммы; см. фиг. 2 для диаграммы ДСК изменения абсорбции).
Вариант осуществления 2.
140 г соединения агомелатина формулы (II) растворили в 490 мл уксусной кислоты, к которой потом добавили 60 г ацетата натрия; потом смесь нагрели до 60°С, после чего добавили 1.4 г активированного угля. Взбалтывание проводили в течение 1 ч, после чего смесь профильтровали; потом при температуре 15°С добавили по каплям 8.8 л воды. Раствор постепенно становится мутным, и при температуре ~10°С взбалтывание проводили более чем 1.5 ч, с последующей фильтрацией, затем промывали и высушивали отфильтрованный осадок при 45°С под вакуумом до тех пор, пока не достигли постоянной массы, что привело к 94 г белого твердого вещества (см. фиг. 3 для рентгеноструктурной диаграммы; см. фиг. 4 для диаграммы ДСК изменения абсорбции).
Вариант осуществления 3.
г соединения агомелатина формулы (II) растворили в 230 мл уксусной кислоты, к которой потом добавили 21 г ацетата натрия; потом смесь нагрели до 60°С, после чего добавили 1.3 г активированного угля. Взбалтывание проводили в течение 1 ч, после чего смесь профильтровали; потом при температуре 15°С добавили по каплям 6.9 л воды. Раствор постепенно становится мутным, и при температуре ~10°С взбалтывание проводили более чем 1.5 ч, с последующей фильтрацией, затем промывали и высушивали отфильтрованный осадок при 50°С под вакуумом до тех пор, пока не достигли постоянной массы, что привело к 49 г белого твердого вещества (см. фиг. 5 для рентгеноструктурной диаграммы; см. фиг. 6 для диаграммы ДСК изменения абсорбции).
Вариант осуществления 4.
Кристаллические формы агомелатина VI и VIII (полученные из варианта осуществления 2), каждую, поместили в термостатические контейнеры при температуре 40°С и хранили в течение 20 дней, стабильность этих образцов изучили, применяя способ высокоэффективной жидкостной хроматографии.
1. Измерение чистоты образца.
Условия хроматографирования. Октадецилсилан химически связывающий диоксид кремния применили в качестве сорбента; смешанный раствор 10 ммоль/л фосфатного буфера (доведенного до уровня рН 7.0 гидроксидом натрия) и ацетонитрила в соотношении 2:7 по объему выступал в роли подвижной фазы; температура колонки 40°С; и длина волны определения 220 нм. Чистоту измеряли, применяя метод внутреннего стандарта.
В подвижной фазе кристаллические формы VI и VIII растворяли в 1 мг/мл растворов, 10 мкл каждого из которых потом вводили в жидкостный хроматограф, регистрируя их хроматограммы.
2. Испытание образца.
Способ измерения чистоты эталонного образца применили с измерениями, сделанными, применяя
- 4 023278 метод внешнего стандарта, результаты можно увидеть в табл. I.
Таблица I
Название образца Кристаллическая форма VI Форма-УШ
Чистота Содержание Чистота Содержание
До хранения 99.7% 100.1% 99.8% 100.3%
После хранения в термостатически контролируемом контейнере в течении 20 дней 99.6% 99.8% 99.7% 100.1%
3. Измерение растворимости в воде.
Метод ВЭЖХ применили, чтобы определить растворимость в воде, с измерениями, сделанными, применяя метод внешнего стандарта. Результаты показаны в табл. II.
Таблица II
Название образца Кристаллическая форма VI Форма-УШ
Растворимость (мг/мл) 0.336 0.335
4. Определение кристаллической стабильности.
Измеряющие применение фармакопейного способа оценки стабильности:
1) фактор воздействия испытания (экспонированный в течение 10 дней):
высокая температура (60°С), облучение (4500 лк), высокая влажность (92.5% ОВ, 25°С);
2) ускоренное испытание (герметически запечатанный в течение 6 месяцев):
температура 30°С, влажность 65% ОВ;
3) длительное испытание (герметически запечатанный в течение 12 месяцев): температура 25°С, влажность 60%ОВ.
Таблица III
Название образца Кристаллическая форма VI Форма VIII
Фактор воздействия Высокая температура X* у*
Облучение з/ у/
Высокая влажность V з|
Ускоренное испытание з/ у/
Длительное испытание (6 месяцев) з/ у/
Длительное испытание (9 месяцев) з/ у/
Длительное испытание (12 месяцев) X 4
*: 4- 4- стабильная; х- нестабильная
Как можно увидеть из результатов испытания, форма VIII агомелатина настоящего изобретения очевидно предполагает большую стабильность при высокой температуре и сопоставимую растворимость, если сравнивать с кристаллической формой VI. Способ её приготовления предполагает хорошую воспроизводимость. В дополнение, она проявляет ценные свойства фармацевтического препарата.
5. Изучение приготовления и стабильности фармацевтических композиций (кристаллическая форма, чистота и содержание).
1000 прописанных капсул (дозировка: 25мг)
Форма VIII 25 мг
Лактоза 71.2 мг
Стеарат магния 1.3 мг
Стеариновая кислота 1.3 мг
Крахмал (Крахмал 1500) 19.5 мг
Натрий-карбоксиметил крахмал (КМК-Иа) 6.5 мг
Подвергнуты фармакопейному способу оценки стабильности и фактору воздействия испытания (10 дней экспозиция): высокая температура (60°С), облучение (4500 лк), высокая влажность (92.5% ОВ, 25°С); ускоренное испытание (герметически запечатанный в течение 6 месяцев): температура 30°С, влажность 65% ОВ; длительное испытание (герметически запечатанный в течение 12 месяцев): температура 25°С, влажность 60% ОВ.
Результаты оценки показали, что при вышеуказанных условиях ни кристаллическая форма, ни чистота, ни содержание продукта не претерпевают никаких изменений.
- 5 023278
Следовательно, результаты испытания фармацевтических ингредиентов и капсул этого продукта показывают, что форма VIII имеет больший потенциал в фармацевтическом производстве.
Вариант осуществления 5. Соединение агомелатина формулы (II).
г агомелатина добавили к 100 мл раствора этилацетата. При температуре 10°С 4.6 г водного раствора НС1 (36%) добавили медленно, по каплям. Потом проводили взбалтывание в течение 1 ч, с последующей фильтрацией и полученное твердое вещество дважды промыли в 10 мл этилацетата, потом высушили при температуре 40°С, чтобы получить 10.2 г формы II белого твердого вещества; чистота: 99.8%, выход: 88.7%.
С1 элементный анализ:
Теоретически рассчитанное значение: содержание С1 11.91 мас.%.
Измеренное значение: содержание С1 11.86 мас.%.
Определение содержания кристаллизационной воды соединения агомелатина формулы (II).
Рассчитанное теоретически содержания кристаллизационной воды Οι5Η17Ν02·Η01·Η20 составляет 6.06 мас.%.
5.1. Метод Фишера (СЫиеке РЬагтасорое1а 2010 издание, приложение УШМ).
Продукт, полученный из варианта осуществления 5, измеряли согласно методу Фишера, как упоминалось выше, и зарегистрированное содержание кристаллизационной воды было 6.15 мас.%.
5.2. Термогравиметрический анализ (СЫиеке РЬагтасорое1а 2010 издание, приложение νΉΟ).
Продукт, полученный из варианта осуществления 5, измеряли согласно термогравиметрическому анализу, как упоминалось выше, и зарегистрированная потеря кристаллизационной воды была 6.67 мас.%, т.е. содержание кристаллизационной воды изначального продукта было 6.67 мас.%. Для кривой ТГА см. фиг. 7.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Кристаллическая форма VIII агомелатина, имеющая на рентгеноструктурной диаграмме следующие величины брэгговского угла 2θ:
    2θ°±0.2° 9.493 9.809 10.815 11.171 11.879 12.770 13.811 14.939 15.315 16.085 17.544 18.491 19.065 19.538 19.774 20.801 21.156 21.807 22.499 23.032 23.780 24.610 25.419 27.075 31.931
  2. 2. Кристаллическая форма VIII агомелатина по п.1, имеющая следующие величины межплоскостного кристаллического расстояния б, брэгговского угла 2Θ и относительной интенсивности:
    20°±0.2° а (А) Относительная интенсивность (1%) 9.493 9.3085 12.86 9.809 9.0096 15.62 10.815 8.1735 13.10 11.171 7.9141 17.53 11.879 7.4439 64.67 12.770 6.9264 17.90
    - 6 023278
    13.811 6.4065 17.10 14.939 5.9255 12.14 15.315 5.7808 10.48 16.085 5.5057 19.89 17.544 5.0510 48.47 18.491 4.7943 66.41 19.065 4.6512 24.02 19.538 4.5398 99.39 19.774 4.4861 100.00 20.801 4.2668 50.35 21.156 4.1961 30.66 21.807 4.0722 37.31 22.499 3.9486 22.63 23.032 3.8583 31.18 23.780 3.7387 39.67 24.610 3.6144 21.02 25.419 3.5011 30.30 27.075 3.2906 14.67 31.931 2.8004 14.14
  3. 3. Кристаллическая форма VIII агомелатина по п.1 или 2, характеризуемая его диаграммой ДСК, содержащей эндотерму с температурой начала при 97-98°С, площадью эндотермического пика не ниже чем 90%, предпочтительно 95-99%.
  4. 4. Способ получения кристаллической формы VIII агомелатина по любому из пп.1-3, в котором соединение агомелатина формулы (II) растворяют в уксусной кислоте, к которой затем добавляют ацетат натрия, сопровождая добавлением по каплям воды к этой реакционной смеси, которую затем взбалтывают при температуре 7-13°С, чтобы вызвать кристаллизацию, с последующим отделением кристаллов из раствора
  5. 5. Способ получения по п.4, в котором молярное соотношение соединения агомелатина формулы (II) и ацетата натрия составляет 1:1-1.5, наиболее оптимально 1:1-1.1.
  6. 6. Способ получения по п.4 или 5, в котором соотношение объема уксусной кислоты к воде составляет 1:15-30.
  7. 7. Способ получения по любому из пп.4-6, в котором, когда температура получившейся реакционной смеси достигает 12-18°С, в особенности 15°С, по каплям добавляется вода, чтобы вызвать кристаллизацию.
  8. 8. Способ получения по любому из пп.4-7, в котором по каплям добавляется вода к получившейся реакционной смеси, которая затем взбалтывается при температуре 10°С, чтобы вызвать кристаллизацию.
  9. 9. Способ получения по любому из пп.4-8, в котором после добавления ацетата натрия реакционная смесь нагревается до 40-80°С; указанный раствор тогда оставляют для самостоятельного охлаждения и по каплям добавляется вода, чтобы вызвать кристаллизацию.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста рецепторов мелатонинергической системы и антагониста 5НТ2С рецептора, включающая кристаллическую форму VIII агомелатина по любому из пп.1-3 и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или эксципиенты.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, применяемая для получения лекарственного средства для лечения заболеваний мелатонинергической системы.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по п.10, применяемая для получения лекарственного средства для лечения нарушений сна, стресса, тревоги, сезонного аффективного расстройства, тяжелой депрессии, сердечно-сосудистых заболеваний, болезней пищеварительной системы, бессонницы и усталости, навлеченной нарушением биоритма, шизофрении, фобий или депрессии.
  13. 13. Применение формы VIII агомелатина по любому из пп.1-3 для лечения заболеваний мелатонинергической системы.
  14. 14. Применение кристаллической формы VIII агомелатина по любому из пп.1-3 для лечения нарушений сна, стресса, тревоги, сезонного аффективного расстройства, тяжелой депрессии, сердечнососудистых заболеваний, болезней пищеварительной системы, бессонницы и усталости, навлеченной нарушением биоритма, шизофрении, фобий или депрессии.
EA201301065A 2011-03-23 2012-03-22 Кристаллический агомелатин (форма-viii), способ его получения, применение и содержащая его фармацевтическая композиция EA023278B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011100706340A CN102690209A (zh) 2011-03-23 2011-03-23 阿戈美拉汀的混晶(形式-ⅷ)、其制备方法、应用和包含其的药物组合物
PCT/CN2012/072818 WO2012126386A1 (zh) 2011-03-23 2012-03-22 阿戈美拉汀的混晶(形式-ⅷ)、其制备方法、应用和包含其的药物组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201301065A1 EA201301065A1 (ru) 2014-02-28
EA023278B1 true EA023278B1 (ru) 2016-05-31

Family

ID=46855965

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201301065A EA023278B1 (ru) 2011-03-23 2012-03-22 Кристаллический агомелатин (форма-viii), способ его получения, применение и содержащая его фармацевтическая композиция

Country Status (30)

Country Link
US (1) US20140088197A1 (ru)
EP (1) EP2690088B1 (ru)
JP (1) JP6203171B2 (ru)
KR (1) KR20130136546A (ru)
CN (2) CN102690209A (ru)
AR (1) AR085915A1 (ru)
AU (1) AU2012231548B2 (ru)
BR (1) BR112013024022A2 (ru)
CA (1) CA2829690C (ru)
CY (1) CY1118751T1 (ru)
DK (1) DK2690088T3 (ru)
EA (1) EA023278B1 (ru)
ES (1) ES2626030T3 (ru)
GE (1) GEP201606567B (ru)
HK (1) HK1193086A1 (ru)
HR (1) HRP20170575T1 (ru)
HU (1) HUE034329T2 (ru)
LT (1) LT2690088T (ru)
MA (1) MA34959B1 (ru)
MD (1) MD4484C1 (ru)
ME (1) ME02731B (ru)
MX (1) MX355551B (ru)
MY (1) MY166444A (ru)
PL (1) PL2690088T3 (ru)
PT (1) PT2690088T (ru)
RS (1) RS55918B1 (ru)
SG (1) SG193305A1 (ru)
SI (1) SI2690088T1 (ru)
WO (1) WO2012126386A1 (ru)
ZA (1) ZA201306761B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH12012000132A1 (en) * 2011-06-09 2014-10-20 Servier Lab New co-crystals of agomelatine, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PT3027588T (pt) * 2013-07-29 2020-06-02 Shanghai Inst Pharmaceutical Ind Complexos de agomelatina e ácidos sulfónicos, processos para a sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm.
CN104529804A (zh) * 2014-12-11 2015-04-22 连云港金康医药科技有限公司 阿戈美拉汀的新晶型
ES2959460T3 (es) 2015-03-31 2024-02-26 Fis Fabbrica Italiana Sintetici Spa Forma sólida de agomelatina
EP3466923A1 (en) 2017-10-09 2019-04-10 KRKA, d.d., Novo mesto Process for the preparation of agomelatine in crystalline form

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101429134A (zh) * 2007-11-09 2009-05-13 瑟维尔实验室 阿戈美拉汀的新晶形vi、它的制备方法和包含它的药物组合物
CN101585779A (zh) * 2009-03-10 2009-11-25 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀的新晶型ⅵ及其制备方法和应用
CN101723844A (zh) * 2009-11-21 2010-06-09 浙江华海药业股份有限公司 一种阿戈美拉汀晶形b、它的制备方法和包含它的药物组合物
CN101792400A (zh) * 2010-03-16 2010-08-04 华东师范大学 一种阿戈美拉汀的合成方法
CN101955440A (zh) * 2009-07-17 2011-01-26 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种阿戈美拉汀新晶型及其制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2658818B1 (fr) * 1990-02-27 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2866335B1 (fr) * 2004-02-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
US7498466B2 (en) * 2004-02-13 2009-03-03 Les Laboratoires Servier Process for the synthesis and crystalline form of agomelatine
FR2889522B1 (fr) * 2005-08-03 2007-12-28 Servier Lab Nouvelle forme cristalline iv de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2889521B1 (fr) * 2005-08-03 2007-12-28 Servier Lab Nouvelle forme cristalline iii de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2889523B1 (fr) * 2005-08-03 2007-12-28 Servier Lab Nouvelle forme cristalline v de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
WO2011006387A1 (zh) * 2009-07-11 2011-01-20 浙江华海药业股份有限公司 阿戈美拉汀的制备方法、阿戈美拉汀晶形及其制备方法
EP2319827A1 (en) * 2009-11-09 2011-05-11 Ratiopharm GmbH Process for the production of polymorph form I of agomelatine
CN101781226B (zh) * 2009-12-23 2012-03-28 天津泰普药品科技发展有限公司 阿戈美拉汀及其药物组合物
EP2580183B1 (en) * 2010-06-10 2014-07-23 Gador S.A. New process for the preparation of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)-ethyl]acetamide
WO2012046253A2 (en) * 2010-10-08 2012-04-12 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of n-[2- (7-methoxy-l-naphthyl) ethyl] acetamide and its novel crystalline forms
CN102452952A (zh) * 2010-11-03 2012-05-16 天津药物研究院 一种高纯度的i型阿戈美拉汀晶体制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101429134A (zh) * 2007-11-09 2009-05-13 瑟维尔实验室 阿戈美拉汀的新晶形vi、它的制备方法和包含它的药物组合物
CN101585779A (zh) * 2009-03-10 2009-11-25 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀的新晶型ⅵ及其制备方法和应用
CN101955440A (zh) * 2009-07-17 2011-01-26 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种阿戈美拉汀新晶型及其制备方法
CN101723844A (zh) * 2009-11-21 2010-06-09 浙江华海药业股份有限公司 一种阿戈美拉汀晶形b、它的制备方法和包含它的药物组合物
CN101792400A (zh) * 2010-03-16 2010-08-04 华东师范大学 一种阿戈美拉汀的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TINANT B. DECLERCQ J.P. "N-[2-(7-Methoxy-1-naphthyl)ethyl]-acetamide, a potent melatonin analog", Acta Cryst., 1994, vol. C50, p. 907-910, 908-909 (2) *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103476743B (zh) 2015-02-25
CY1118751T1 (el) 2017-07-12
CA2829690C (en) 2016-08-09
EP2690088B1 (en) 2017-02-22
HRP20170575T1 (hr) 2017-06-30
MD20130074A2 (ru) 2014-03-31
HUE034329T2 (en) 2018-02-28
AR085915A1 (es) 2013-11-06
BR112013024022A2 (pt) 2016-12-06
EP2690088A1 (en) 2014-01-29
MA34959B1 (fr) 2014-03-01
MX2013010634A (es) 2013-10-07
PL2690088T3 (pl) 2017-09-29
MY166444A (en) 2018-06-27
JP6203171B2 (ja) 2017-09-27
MD4484B1 (ru) 2017-05-31
DK2690088T3 (en) 2017-06-06
RS55918B1 (sr) 2017-09-29
MD4484C1 (ru) 2017-12-31
ES2626030T3 (es) 2017-07-21
CN102690209A (zh) 2012-09-26
GEP201606567B (en) 2016-11-10
HK1193086A1 (en) 2014-09-12
NZ615714A (en) 2016-03-31
EP2690088A4 (en) 2014-09-17
PT2690088T (pt) 2017-03-20
KR20130136546A (ko) 2013-12-12
CA2829690A1 (en) 2012-09-27
JP2014516921A (ja) 2014-07-17
US20140088197A1 (en) 2014-03-27
EA201301065A1 (ru) 2014-02-28
SI2690088T1 (sl) 2017-06-30
MX355551B (es) 2018-04-23
SG193305A1 (en) 2013-10-30
ZA201306761B (en) 2014-05-25
WO2012126386A1 (zh) 2012-09-27
ME02731B (me) 2017-10-20
LT2690088T (lt) 2017-04-10
AU2012231548B2 (en) 2015-11-19
AU2012231548A1 (en) 2013-10-03
CN103476743A (zh) 2013-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5634532B2 (ja) アゴメラチン塩酸塩水和物およびその製造
EA019127B1 (ru) Новая кристаллическая форма vi агомелатина, ее получение и применение
US9527803B2 (en) Crystal form VII of agomelatine, preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same
EA023278B1 (ru) Кристаллический агомелатин (форма-viii), способ его получения, применение и содержащая его фармацевтическая композиция
EA022066B1 (ru) Гидрат гидробромида агомелатина и его получение
US9981912B2 (en) Cocrystal of lorcaserin, preparation methods, pharmaceutical compositions and uses thereof
NZ615714B2 (en) Mixed crystalline form-VIII of agomelatine, its method of preparation, application and pharmaceutical use
NZ615707B2 (en) New crystalline form vii of agomelatine, preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): MD

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU