TW202120471A - 作為Kv7鉀通道開放劑的醇衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了激活Kv7鉀通道之新穎化合物。本發明之單獨方面係關於包含所述化合物之藥物組成物以及這些化合物治療對Kv7鉀通道激活響應的障礙之用途。

Description

作為Kv7鉀通道開放劑的醇衍生物
本發明係關於激活Kv7鉀通道之新穎化合物。本發明之單獨方面係關於包含所述化合物之藥物組成物以及該等化合物治療對Kv7鉀通道激活響應的障礙之用途。
電壓依賴性鉀（Kv）通道響應於膜電位之變化引導鉀離子（K+ ）跨過細胞膜，並且可以因此藉由調節（增加或降低）細胞的電活性來調節細胞之興奮性。功能Kv通道作為由四個α亞基和四個β亞基締合所形成的多聚體結構而存在。α亞基包含六個跨膜區域、一個成孔環和一個電壓感受器，並且圍繞中心孔對稱排列。β亞基或輔助亞基與α亞基相互作用，並且可以修飾通道複合體的特性以包括但不限於在通道的電生理學或生物物理學特性、表現水平或表現模式方面的改變。
已經鑒定了九種Kv通道α亞基家族並稱作Kv1-Kv9。因此，Kv通道功能存在巨大的多樣性，該巨大的多樣性之產生係由於亞家族之多重性、亞家族中同聚亞基和異聚亞基二者之形成以及與β亞基締合之附加效應（Christie, 25 Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology [臨床和實驗藥理學與生理學], 1995, 22, 944-951）。
Kv7通道家族由至少五個成員組成，該等成員包括一種或多種以下的哺乳動物通道：Kv7.1、Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4、Kv7.5及其任何哺乳動物或非哺乳動物等效物或變體（包括剪接變體）。可替代地，該家族之該等成員分別由基因名稱KCNQ1、KCNQ2、KCNQ3、KCNQ4和KCNQ5來命名（Dalby-Brown等人, Current Topics in Medicinal Chemistry [醫藥化學當前論題], 2006, 6, 9991023）。
如以上提及的，神經元的Kv7鉀通道在控制神經元興奮方面發揮作用。Kv7通道（特別是Kv7.2/Kv7.3異二聚體）係M電流的基礎（Wang等人, Science. [科學] 1998年12月4日; 282 (5395): 1890-3）。M電流具有特徵性的時間和電壓依賴性，導致響應於多個興奮性刺激之膜電位的穩定化。
以此方式，M電流參與控制神經元興奮性（Delmas和Brown, Nature [自然], 2005, 6, 850-862）。M電流係在許多神經元細胞類型中發現的非失活性鉀電流。在每種細胞類型中，藉由作為在動作電位起始範圍內唯一的持續電流，M電流在控制膜興奮性方面佔據優勢（Marrion, Annual Review Physiology [生理學年評]1997, 59, 483-504）。
瑞替加濱（retigabine）（N-(2-胺基-4-(4-氟苄基胺基)-苯基)胺基甲酸乙基酯）係結合至Kv7鉀通道的化合物（Wuttke等人, Molecular Pharmacology [分子藥理學]，2005, 67, 1009-1017）。瑞替加濱激活神經元細胞中的K+ 電流，並且這種誘發電流的藥理學顯示與M-通道的已公開的藥理學相一致，該M-通道的已公開的藥理學與Kv7.2/3 K+ 通道異源多聚體相關，這表明Kv7.2/3通道的激活係該藥劑的至少一些抗驚厥活性的原因（Wickenden等人, Molecular Pharmacology [分子藥理學] 2000, 58, 591-600）。瑞替加濱可有效降低癲癇患者發作的發生率（Bialer等人, Epilepsy Research [癲癇研究] 2002, 51, 31-71）。瑞替加濱具有廣譜和有效的抗驚厥特性。在一系列抗驚厥測試中，瑞替加濱在大鼠和小鼠中經口和腹膜內投與後是有活性的（Rostock等人, Epilepsy Research [癲癇研究] 1996, 23, 211-223）。
此離子通道家族的五個成員在它們的表現模式方面存在不同。Kv7.1的表現限於心臟、周邊上皮和平滑肌，然而Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4和Kv7.5之表現似乎在包括海馬體、皮質、腹側被蓋區、和背根神經節神經元的神經系統中佔優勢（針對評論，參見Greene和Hoshi, Cellular and Molecular Life Sciences [細胞和分子生命科學], 2017, 74 (3), 495-508）。
KCNQ2和KCNQ3基因似乎在被稱為良性家族性新生兒驚厥的癲癇遺傳形式中發生突變（Rogawski, Trends in Neurosciences [神經科學趨勢] 2000, 23, 393-398）。由KCNQ2和KCNQ3基因編碼的蛋白質定位於人皮質和海馬的錐體神經元、與發作產生和增殖相關的腦區域（Cooper等人, Proceedings National Academy of Science USA [美國國家科學院院刊] 2000, 97, 4914-4919）。
此外，除了Kv7.2的mRNA之外，Kv7.3和Kv7.5的mRNA在星形膠質細胞和神經膠細胞中表現。因此Kv7.2、Kv7.3和Kv7.5通道可以幫助調節CNS中的突觸活動，並有助於KCNQ通道開放劑的神經保護作用（Noda等人, Society for Neuroscience Abstracts [神經科學學會摘要] 2003, 53.9），該KCNQ通道開放劑將與神經退化性疾病（例如但不限於阿茲海默症、帕金森病和杭丁頓氏舞蹈症）之治療有關。
在與焦慮和情緒行為（如抑鬱症和躁鬱症）相關的大腦區域（如海馬體、腹側被蓋區和杏仁核）中發現了Kv7.2和Kv7.3亞基的mRNA（Saganich等人Journal of Neuroscience [神經科學雜誌] 2001, 21, 4609-4624; Friedman等人, Nat Commun. [自然通訊] 2016; 7: 11671.），並且據報導，瑞替加賓在焦慮樣行為的動物模型中是有活性的（Korsgaard等人J Pharmacol Exp Ther. [藥理學與實驗治療學雜誌] 2005年7月; 314 (1): 282-92. Epub 2005年4月6日）。因此，Kv7通道與情感相關的障礙的治療有關，該等情感相關的障礙例如但不限於雙極性抑鬱、重度憂鬱症、焦慮、自殺、恐慌發作、社會畏懼症。
還已經報導了Kv7.2/3通道在神經性疼痛模型中是上調的（Wickenden等人, Society for Neuroscience Abstracts [神經科學學會摘要] 2002, 454.7），並且已經假定鉀通道調節劑在神經性疼痛和癲癇二者中是有活性的（Schroder等人, Neuropharmacology [神經藥理學] 2001, 40, 888-898）。除了在神經性疼痛中的作用之外，在三叉神經和背根神經節以及在三叉神經尾核中的Kv7.2-5的mRNA表現意味著該等通道之開放劑也可以影響偏頭痛的感覺加工（Goldstein等人, Society for Neuroscience Abstracts [神經科學學會摘要] 2003, 53.8）。綜合起來，這個證據表明用於治療慢性疼痛和神經病相關障礙的KCNQ通道開放劑之相關性。
WO 07/90409係關於Kv7通道開放劑用於治療精神分裂症之用途。Kv7通道開放劑調節多巴胺能系統之功能（Friedman等人, Nat Commun. [自然通訊] 2016；Scotty等人 J Pharmacol Exp Ther. [藥理學與實驗治療學雜誌] 2009年3月; 328 (3): 951-62. doi: 10.1124/jpet.108.146944. Epub 2008年12月19日；Koyama等人, J Neurophysiol. [神經生理學雜誌] 2006年8月; 96 (2): 535-43. Epub 2006年1月4日；Li等人Br J Pharmacol. [英國藥理學雜誌] 2017年12月; 174 (23): 4277-4294. doi: 10.1111/bph.14026. Epub 2017年10月19日；Hansen等人J Pharmacol Exp Ther. [藥理學與實驗治療學雜誌] 2006年9月; 318 (3): 1006-19. Epub 2006年6月14日），這與精神障礙（例如但不限於精神病、躁狂症、壓力相關障礙症、急性壓力反應、注意力缺失／過動疾患、創傷後壓力疾患、強迫症、衝動型障礙、人格障礙、分裂型障礙、攻擊行為、泛自閉症障礙）的治療相關。WO 01/96540揭露了藉由表現KCNQ2和KCNQ3基因形成的M電流調節劑用於失眠之用途，而WO 01/092526揭露了可以將Kv7.5的調節劑用於治療睡眠障礙。WO 09/015667揭露了Kv7開放劑在治療性功能障礙方面之用途。
雖然患有上述障礙之患者可能有可用的治療選擇，但該等選擇中的許多選擇缺乏所希望的功效並且伴隨有不希望的副作用。因此，對於用於治療所述障礙之新穎療法的需求未得到滿足。
為了鑒定新療法，諸位發明人已經鑒定了一系列由式I表示的新穎化合物。因此，本發明提供了作為用於治療由KCNQ鉀通道調節的障礙的藥物之新穎化合物。
本發明係關於具有式I之化合物
Figure 02_image003
式I； 其中 R1選自由以下組成之群組：C1 -C6 烷基、CF3 、CH2 CF3 、CF2 CHF2 、C3 -C8 環烷基，其中所述C3 -C8 環烷基可以被1個或2個C1 -C3 烷基、F、CHF2 或CF3 取代，並且 R2係H、C1 -C6 烷基或CF3 ；或 R1和R2組合（與它們所附接的碳原子一起）形成視需要被1個或2個F、CHF2 或CF3 取代的C3 -C5 環烷基；並且 R3係C1 -C3 烷基或CH2 O-C1-3 烷基，所述C1 -C3 烷基或CH2 O-C1-3 烷基被C≡N、3個F或C3 -C5 環烷基取代； R4選自由以下組成之群組：OCF3 或OCHF2 。
根據本發明之另一方面，本發明係關於本發明之新穎化合物。
本發明還是關於包含根據本發明之化合物之藥物組成物以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
此外，本發明係關於如在申請專利範圍和實施方式中所描述的治療患者之方法，並且包括治療患有癲癇、躁鬱症、偏頭痛和精神分裂症的患者，該方法包括向受試者投與治療有效量之根據本發明之化合物。
根據一個實施方式，具有式I之化合物可以具有R4基團，該R4基團為OCF3 或OCHF2 。
根據另一個實施方式，根據式I之化合物可以具有選自下組的R3基團，該組包含CH2-O-CF3 、CH2-O-環丙基、CH2-C≡N。
根據一個另外的實施方式，根據式I之化合物可以具有R1基團，該R1基團係視需要被1個或2個C1 -C3 烷基、F、CHF2 或CF3 取代的C3 -C4 環烷基。
在又另一個實施方式中，根據任一式I之化合物可以具有R1基團和R2基團，它們組合形成視需要被1個或2個F取代的環丁基，並且R4係OCF3 或OCHF2 。
根據本發明之一個具體實施方式，根據本發明之化合物選自由以下組成之群組： (S)-N-((R)-2-環丙氧基-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺； (S)-N-((R)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-(三氟甲氧基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺； (S)-N-((R)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-2-(三氟甲氧基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺； (S)-N-((S)-2-氰基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺； (S)-N-((S)-3-氰基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺； (R)-N-(2-環丙氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(3,3-二氟-1-羥基環丁基)乙醯胺； (R)-N-(2-環丙氧基-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(3,3-二氟-1-羥基環丁基)乙醯胺； (R)-2-(3,3-二氟-1-羥基環丁基)-N-(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-(三氟甲氧基)乙基)乙醯胺；或 (S)-N-(2-氰基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(3,3-二氟-1-羥基環丁基)乙醯胺 或該等化合物中任一種之藥學上可接受的鹽。
本發明之另一方面係關於一種選自由以下組成之群組之化合物： (R)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺； (S)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺； (S)-3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)戊醯胺； R)-3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)戊醯胺； (R)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-3-(1-(三氟-甲基)環丙基)丙醯胺； (S)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-3-(1-(三氟-甲基)環丙基)丙醯胺； (R)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-3-(1-(三氟甲基)環丙基)丙醯胺； (S)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-3-(1-(三氟甲基)環丙基)丙醯胺； (R)-3-(3,3-二氟環丁基)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基丙醯胺； (S)-3-(3,3-二氟環丁基)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基丙醯胺 (R)-3-(3,3-二氟環丁基)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基丙醯胺； (S)-3-(3,3-二氟環丁基)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基丙醯胺； (S)-3-(3,3-二氟環丁基)-N-((S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)丁基)-3-羥基丙醯胺； (R)-3-(3,3-二氟環丁基)-N-((S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)丁基)-3-羥基丙醯胺； (S)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-乙基環丙基)-3-羥基丙醯胺； (R)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-乙基環丙基)-3-羥基丙醯胺； (S)-N-((S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)丁基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺； (S)-N-((S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4-二氟丁基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺； (S)-N-((S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3,3-二氟丙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺； (S)-N-((S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺； (R)-2-(3,3-二氟-1-羥基環丁基)-N-(2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺； (R)-2-(3,3-二氟-1-羥基環丁基)-N-(2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺； (S)-2-(3,3-二氟-1-羥基環丁基)-N-(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)丁基)乙醯胺； (S)-2-(3,3-二氟-1-羥基環丁基)-N-(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4-二氟丁基)乙醯胺； (S)-2-(3,3-二氟-1-羥基環丁基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)乙醯胺； (S)-N-(3,3-二氟-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-(3,3-二氟-1-羥基環丁基)乙醯胺； (S)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺； (R)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-氟環丙基)-3-羥基丁醯胺； (S)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-氟環丙基)-3-羥基丁醯胺； (S)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-氟環丙基)-3-羥基丁醯胺； (R)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-氟環丙基)-3-羥基丁醯胺； (R)-3-環丙基-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基丁醯胺； (S)-3-環丙基-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基丁醯胺； (R)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5,5,5-三氟-3-羥基-3-甲基戊醯胺； (S)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5,5,5-三氟-3-羥基-3-甲基戊醯胺； (R)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-3,5-二甲基己醯胺； (S)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-3,5-二甲基己醯胺； (S)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-3,4-二甲基戊醯胺； (R)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-3,4-二甲基戊醯胺； (S)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(3,3-二甲基環丁基)-3-羥基丙醯胺； (R)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(3,3-二甲基環丁基)-3-羥基丙醯胺； (S )-3-環戊基-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基丙醯胺； (R )-3-環戊基-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基丙醯胺； (R )-3-(1-氟環丙基)-3-羥基-N -((R )-2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丁醯胺； 和(S )-3-(1-氟環丙基)-3-羥基-N -((R )-2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丁醯胺 或該等化合物中任一種之藥學上可接受的鹽。
提及的本發明所涵蓋的化合物包括與其相關的化合物之外消旋混合物以及光學純異構物、以及與其相關的化合物之互變異構形式。此外，本發明之化合物能潛在地以多晶形和無定形的形式存在，或以未溶劑化形式存在以及以與藥學上可接受的溶劑（如水、乙醇等）的溶劑化形式存在。
本發明還包括本發明化合物的同位素標記的形式，如氘。該化合物還可以包含用於醫學成像的正電子發射同位素和用於確定受體分佈的正電子發射斷層掃描（PET）研究。可摻入本發明之化合物中的合適的正電子發射同位素係11C、13N、15O和18F。本發明之同位素標記通常可以藉由熟悉該項技術者已知的常規技術或藉由與所附實例中描述的那些類似的方法，使用適當的同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑來製備。
根據本發明之化合物可以在包含該化合物以及藥學上可接受的賦形劑或載體的藥物組成物中。
在一個實施方式中，本發明係關於一種用於在療法中使用的根據本發明之化合物。
在另一個實施方式中，本發明係關於一種治療有需要的患有癲癇、躁鬱症、偏頭痛或精神分裂症的患者之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量之根據本發明之化合物。
在又另一個實施方式中，本發明係關於一種治療有需要的患者之方法，該患者患有以下疾病：精神病、躁狂症、壓力相關障礙症、急性壓力反應、雙極性抑鬱、重度憂鬱症、焦慮、恐慌發作、社會畏懼症、睡眠障礙、ADHD、PTSD、OCD、衝動型障礙、人格障礙、分裂型障礙、攻擊行為、慢性疼痛、神經病、泛自閉症障礙、杭丁頓氏舞蹈症、硬化症、多發性硬化症、阿茲海默症，該方法包括向受試者投與治療有效量之根據本發明之化合物。
根據一個實施方式，將本發明之化合物在療法中使用。
根據本發明之化合物之用途係用於治療癲癇、躁鬱症、偏頭痛或精神分裂症，或者在另一個實施方式中是用於治療以下疾病：精神病、躁狂症、壓力相關障礙症、急性壓力反應、雙極性抑鬱、重度憂鬱症、焦慮、恐慌發作、社會畏懼症、睡眠障礙、ADHD、PTSD、OCD、衝動型障礙、人格障礙、分裂型障礙、攻擊行為、慢性疼痛、神經病、泛自閉症障礙、杭丁頓氏舞蹈症、硬化症、多發性硬化症、阿茲海默症。
在另一個實施方式中，本發明之化合物係用於製造治療以下疾病之藥物：癲癇、脆弱X染色體症候群、快樂木偶綜合症（Angelman syndrome）、躁鬱症、偏頭痛或精神分裂症，或者在另一個實施方式中用於製造治療以下疾病的藥物：精神病、躁狂症、壓力相關障礙症、急性壓力反應、雙極性抑鬱、重度憂鬱症、焦慮、恐慌發作、社會畏懼症、睡眠障礙、ADHD、PTSD、OCD、衝動型障礙、人格障礙、分裂型障礙、攻擊行為、慢性疼痛、神經病、泛自閉症障礙、杭丁頓氏舞蹈症、硬化症、多發性硬化症、阿茲海默症。
在本發明上下文中，「視需要被取代」意指，所指示的部分可以被取代或可以不被取代，並且當被取代時係單取代的或二取代的。應理解，針對「視需要被取代」的部分未指出取代基時，則該位置被氫原子佔據。
可用「-」（短橫線）或「至」互換地指示給定的範圍，例如術語「C1-3 烷基」等同於「C1 至C3 烷基」。
術語「C1- C3 烷基」和「C1- C6 烷基」係指具有從一個至多達六個碳原子（包括端值）的無支鏈的或支鏈飽和烴。此類基團的實例包括但不限於甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基和三級丁基。
術語「C1- C3 烷氧基」係指具有式-OR的部分，其中R表示如上所定義的C1 -C3 烷基。
術語「C3- C4 環烷基」、「C3- C5 環烷基」、「C3- C8 環烷基」或「環丙基」係指飽和單環。此類基團的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。投與途徑：
包含以上定義的本發明之化合物之藥物組成物可以被具體配製以藉由任何合適的途徑投與，合適的途徑例如口服、經直腸、經鼻、經頰、舌下、經皮和腸胃外（例如皮下、肌內和靜脈內）途徑；口服途徑係較佳的。
將領會的是，該途徑將取決於待治療的受試者之一般狀況和年齡、待治療的病症的性質以及活性成分。藥物配製物和賦形劑：
在下文中，術語「賦形劑」或「藥物上可接受的賦形劑」係指藥物賦形劑，包括但不限於填充劑、抗黏合劑、黏合劑、包衣、著色劑、崩散劑、調味劑、助流劑、潤滑劑、防腐劑、吸著劑、甜味劑、溶劑、媒介物和輔助劑。
本發明還提供了一種包含根據本發明之化合物（例如在本文實驗部分中所揭露的化合物之一）之藥物組成物。本發明還提供了一種用於製造包含根據本發明之化合物之藥物組成物之方法。根據本發明之藥物組成物可以用藥學上可接受的賦形劑根據常規技術進行配製，該等常規技術為例如在以下中揭露的那些技術：Remington,「The Science and Practice of Pharmacy [藥學科學與實踐]」，第22版 (2012), Allen, Loyd V., Jr. 編輯。
用於口服投與的藥物組成物包括固體口服劑型，例如片劑、膠囊、粉劑以及顆粒劑；和液體口服劑型，例如溶液、乳劑、懸浮液和糖漿劑以及待溶解或懸浮在合適液體中的粉劑和顆粒劑。
固體口服劑型可以離散單位形式呈現（例如片劑或硬膠囊或者軟膠囊），各自含有預定量的活性成分，並且較佳的是含有一種或多種合適的賦形劑。適當時，根據本領域中熟知的方法，該等固體劑型可以製備為具有包衣，例如腸溶衣，或者它們可以被配製以提供活性成分的改進釋放，例如延遲或延長釋放。適當時，該固體劑型可為在唾液中崩解的劑型，例如口腔分散片劑。
適合於固體口服配製物的賦形劑的實例包括但不限於微晶纖維素、玉米澱粉、乳糖、甘露醇、聚維酮（povidone）、交聯羧甲纖維素鈉、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、果膠、硬脂酸鎂、硬脂酸和纖維素的低級烷基醚。類似地，固體配製物可以包括本領域已知的用於延遲或延長釋放配製物的賦形劑，例如單硬脂酸甘油酯或羥丙甲纖維素。如果將固體材料用於口服投與，則該配製物可以例如藉由將活性成分與固體賦形劑混合，並且隨後在常規壓片機中壓縮該混合物來製備；或可以例如將該配製物以例如粉劑、丸劑或微型片劑形式置於硬膠囊中。固體賦形劑的量將廣泛變化，但將典型地在每劑量單位從約25 mg至約1 g的範圍。
液體口服劑型能以例如酏劑、糖漿劑、口服滴劑或充液膠囊呈現。液體口服劑型還能以用於在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液的粉劑呈現。適合於液體口服配製物的賦形劑的實例包括但不限於乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、泊洛沙姆（poloxamer）、山梨醇、聚山梨醇酯、甘油單酯和甘油二酯、環糊精、椰子油、棕櫚油和水。液體口服劑型可以例如藉由將活性成分溶解或懸浮在水性或非水性液體中，或藉由將活性成分摻入水包油或油包水液體乳液中來製備。
可以將另外的賦形劑（例如，著色劑、調味劑和防腐劑等）用於固體和液體口服配製物中。
用於腸胃外投與的藥物組成物包括：用於注射或輸注的無菌水性及非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液、用於注射或輸注的濃縮物以及欲在使用之前在用於注射或輸注的無菌溶液或分散液中重構的無菌粉劑。適合於腸胃外配製物的賦形劑的實例包括但不限於水、椰子油、棕櫚油和環糊精溶液。必要時應該適當緩衝水性配製物，並且用足夠鹽水或葡萄糖使水性配製物變得等張。
其他類型的藥物組成物包括栓劑、吸入劑、乳膏、凝膠、皮膚貼片、植入物和用於經頰或舌下投與的配製物。
用於任何藥物配製物之賦形劑必須符合預期的投與途徑並且與活性成分相容。劑量：
在一個實施方式中，每天以從約0.001 mg/kg體重至約100 mg/kg體重之量投與本發明之化合物。具體而言，每日劑量可以處於每天0.01 mg/kg體重至約50 mg/kg體重之範圍內。確切劑量將取決於投與頻率及方式，待治療的受試者之性別、年齡、體重及一般狀況，待治療之病症、任何待治療的伴發疾病之性質及嚴重程度，所希望的治療效果以及熟悉該項技術者已知的其他因素。
針對成人的典型口服劑量在以下範圍內：0.1-1000 mg/天的本發明之化合物，例如1-500 mg/天，例如1-100 mg/天或1-50 mg/天。方便地，將本發明之化合物以單位劑型投與，該單位劑型以約0.1至500 mg，例如10 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg或250 mg之本發明之化合物之量包含所述化合物。同分異構形式和互變異構形式：
當本發明之化合物含有一個或多個手性原子時，除非另外說明，否則提及該等化合物將涵蓋鏡像異構物純的或非鏡像異構物純的化合物以及處於任何比例的鏡像異構物或非鏡像異構物之混合物。
MDL增強的立體代表用於描述本發明化合物的未知的立體化學。因此，手性碳原子上的標籤「or1」用於表示在該原子處的絕對立體構像係未知的；例如，該碳原子的立體構像係 (S) 或 (R)。
此外，使用向上楔形或向下楔形的來自標記為「or1」的碳原子的手性鍵係相同的代表；例如，兩個圖具有相同的含義，該含義係在「or1」標記的碳原子上的絕對立體構像係未知的，並且可以為 (S) 或 (R)。
因此，使用來自標記為「or1」的原子的向上楔形鍵和向下楔形鍵僅僅旨在提供視覺提示，即附圖代表不同的立體異構物，其中「or1」標記的碳原子的構像係未知的。
此外，本發明之一些化合物能以不同的互變異構形式存在，並且意圖在於，該等化合物能夠形成的任何互變異構形式都被包括在本發明之範圍內。治療有效量：
在本上下文中，術語化合物的「治療有效量」意指足以在包括投與所述化合物的治療性介入中緩解、阻滯、部分阻滯、除去或延遲給定疾病及其併發症的臨床表現之量。將足以實現以上的量定義為「治療有效量」。用於各目的有效量將取決於疾病或損傷的嚴重程度以及受試者的體重及一般狀態。將理解的是，確定適當劑量可以使用常規實驗，藉由構築數值矩陣並測試矩陣中的不同點來實現，這均在受訓醫師的普通技術內。治療（ Treatment 和 treating ）：
在本發明上下文中，「治療（treatment/treating）」旨在指示管理並護理患者，用於緩解、阻滯、部分阻滯、除去疾病的臨床表現或延遲其進展的目的。待治療的患者較佳的是哺乳動物，特別是人類。
本文所引用的所有文獻（包括出版物、專利申請以及專利）均藉由引用以其全部內容特此結合，並且引用的程度如同每個文獻被單獨地並且明確地指示藉由引用結合並且以其全部內容在此闡述（至法律允許的最大程度）。用於癲癇、癲癇綜合症、癲癇症狀或癲癇發作
在另一個實施方式中，本發明係關於一種治療有需要的患者之方法，該患者患有癲癇、癲癇綜合症、癲癇症狀、治療抵抗性或難治性癲癇、或癲癇發作，該方法包括向受試者投與治療有效量之根據本發明之化合物。
在又另一個實施方式中，本發明係關於一種治療有需要的患者、或用於治療作為神經退化性疾病（如阿茲海默症、路易體病（Lewy body disease）、少年型杭丁頓氏病、額顳葉變性）的一部分的癲癇症狀之方法，該患者患有局灶性（部分性）癲癇伴簡單部分性癲癇發作、局灶性（部分性）癲癇伴複雜部分性癲癇發作、自發性全身性癲癇、癲癇大發作、癲癇持續狀態、新生兒癲癇發作、KCNQ癲癇性腦病（KCNQ2EE）和良性家族性新生兒驚厥以及其他癲癇綜合症（如嬰兒嚴重肌間代性癲癇、癲癇伴慢波睡眠期持續棘波、韋斯特綜合症、Lennox-Gastaut綜合症、Dravet綜合症和早期肌陣攣腦病大田原綜合症）、或與壓力、激素的變化、藥物（如安非他命或古柯鹼）、醇、感染或代謝紊亂（如低鈉血症）相關的癲癇發作，該方法包括向受試者投與治療有效量之本發明之化合物。
根據本發明之化合物之用途係用於治療癲癇，包括在治療局灶性（部分性）癲癇伴簡單部分性癲癇發作、局灶性（部分性）癲癇伴複雜部分性癲癇發作、自發性全身性癲癇、癲癇大發作、癲癇持續狀態、新生兒癲癇發作、KCNQ癲癇性腦病（KCNQ2EE）和良性家族性新生兒驚厥以及其他癲癇綜合症（如嬰兒嚴重肌間代性癲癇、癲癇伴慢波睡眠期持續棘波、韋斯特綜合症（West syndrome）、Lennox-Gastaut綜合症、Dravet綜合症和早期肌陣攣腦病大田原綜合症（Early myoclonic encephalopathy Ohtahara syndrome）），或與壓力、激素的變化、藥物、醇、感染、創傷性腦損傷、中風、腦癌、泛自閉症障礙或代謝紊亂（如低鈉血症）相關的癲癇發作中使用，或用於在作為神經退化性疾病（如阿茲海默症、路易體病、少年型杭丁頓氏病、額顳葉變性）的一部分的癲癇症狀中使用。
在另一個實施方式中，本發明之化合物用於製造治療以下疾病：癲癇、癲癇綜合症、癲癇症狀、治療抵抗性或難治性癲癇、或癲癇發作（包括局灶性（部分性）癲癇伴簡單部分性癲癇發作、局灶性（部分性）癲癇伴複雜部分性癲癇發作、自發性全身性癲癇、癲癇大發作、癲癇持續狀態、新生兒癲癇發作、KCNQ癲癇性腦病（KCNQ2EE）和良性家族性新生兒驚厥以及其他癲癇綜合症（如嬰兒嚴重肌間代性癲癇、癲癇伴慢波睡眠期持續棘波、韋斯特綜合症、Lennox-Gastaut綜合症、Dravet綜合症和早期肌陣攣腦病大田原綜合症），或與壓力、激素的變化、藥物、醇、感染、創傷性腦損傷、中風、腦癌、泛自閉症障礙或代謝紊亂（如低鈉血症）相關的癲癇發作）的藥物，或用於治療作為神經退化性疾病（如阿茲海默症、路易體病、少年型杭丁頓氏病、額顳葉變性）的一部分的癲癇症狀的藥物。
癲癇的分類可以基於ICD-10（2016，WHO發佈）並且描述於G40和G41部分，並且包括在根據本發明之癲癇的治療中。 G40.0局部相關性（局灶性）（部分性）自發性癲癎和癲癇綜合症伴局部發作性癲癇發作 G40.1局部相關性（局灶性）（部分性）症狀性癲癇和癲癇綜合症伴簡單部分性癲癇發作 G40.2局部相關性（局灶性）（部分性）症狀性癲癇和癲癇綜合症伴複雜部分性癲癇發作 G40.3自發性全身性癲癇和癲癇綜合症 G40.4其他全身性癲癇和癲癇綜合症 G40.5特殊癲癇綜合症 G40.6癲癇大發作，未指定（具有或不具有小發作） G40.7小發作，未指定，不具有癲癇大發作 G40.8其他癲癇 G40.9癲癇，未指定 G41癲癇持續狀態癲癇發作的治療
癲癇係大腦中突然的、不受控制的電干擾。它可以引起行為、動作或感覺、以及意識水平之改變。如果一個人有兩次或多次癲癇發作或有反復癲癇發作的傾向，則其被診斷為癲癇。
癲癇發作有多種類型，其嚴重程度不同。癲癇發作的類型因其在大腦何處產生以及如何產生而不同。大多數癲癇發作持續30秒到2分鐘。局灶性癲癇發作
局灶性癲癇發作係由大腦的一個區域中的異常電活動引起的。局灶性癲癇發作可伴有或不伴有意識喪失： •認知受損的局灶性癲癇發作。 該等癲癇發作係關於意識或認知的改變或喪失。人可能凝視空間，對環境沒有正常響應或進行重複動作，如搓手、咀嚼、吞咽或繞圈行走。 •無意識喪失的局灶性癲癇發作。 該等癲癇發作可能改變情緒或改變事物查看、聞、感覺、品嘗或聽起來的方式，但人不會喪失意識。該等癲癇發作還可能導致身體部位（如胳膊或腿）的不自主抽搐，以及自發的感覺症狀（如麻刺感、頭暈和閃光）。全身性癲癇發作
似乎係關於大腦所有區域的癲癇發作被稱為全身性癲癇發作。不同類型的全身性癲癇發作包括： •失神性癲癇發作。 失神性癲癇發作，先前稱為癲癇小發作，常發生於兒童中，其特徵為凝視空間或細微的身體動作，如眨眼或咂嘴。該等癲癇發作可能會成群發生，並引起短暫的認知喪失。 •強直性癲癇發作。 強直性癲癇發作會引起肌肉僵硬。該等癲癇發作通常影響背部、手臂和腿的肌肉。 •失張力性癲癇發作。 失張力性癲癇發作，也稱為跌倒性癲癇發作，會引起肌肉失去控制，這可能引起突然的暈倒或跌倒。 •間代性癲癇發作。 間代性癲癇發作與反復的或有節奏的肌肉抽搐運動有關。該等癲癇發作通常影響頸部、面部和手臂。 •肌間代性癲癇發作。 肌間代性癲癇發作通常表現為手臂和腿的突然短暫抽搐或顫搐。 •強直性間代性癲癇發作。 強直性間代性癲癇發作，先前稱為癲癇大發作，係最劇烈的癲癇發作類型，並可能引起意識的突然喪失、身體僵硬和顫動，並且有時引起膀胱失控或咬舌頭。
很多時候，癲癇發作可能與以下有關或由以下引起： 高燒，這可能與感染（如腦膜炎）有關 缺少睡眠 低血鈉（低鈉血症），這可能伴隨利尿治療而發生 降低癲癇發作閾值之藥物，如某些止痛藥、抗抑鬱藥或戒煙療法 產生腦部出血區的頭部創傷 中風 腦腫瘤 藥物，如安非他命或可卡因 醇
標題和副標題在此僅為方便而使用，並且不應以任何方式被解釋為限制本發明。
除非另外指示，否則在本說明書中使用的任何及所有實例或示例性語言（包括「比如（for instance）」、「例如（for example/e.g.）」及「照此（as such）」均僅意欲更好地說明本發明，並且不會對發明的範圍造成限制。
在此引用及併入專利文件僅是為了便利，並且不反映此類專利文件的有效性、專利性和/或可執行性的任何觀點。
如適用的法律所允許，本發明包括隨附在此的申請專利範圍中所述之主題的所有修改及等效物。實驗部分 生物學評估 細胞培養
使用BamHI和XhoI限制位點，將由P2A序列分離的編碼人Kv7.3和人Kv7.2的合成的cDNA片段插入pcDNA5/FRT/TO載體中。然後使用Lipofectamine2000，將構建體轉染到HEK Flp-In 293細胞中。使經轉染的細胞在含有10%（v/v）FBS和1% PenStrep之DMEM中生長48小時，並隨後在含有10%（v/v）FBS、1% PenStrep和200 ug/mL潮黴素B的DMEM中在37°C處在5% CO2 的濕潤氣氛中在選擇下維持。將所生成的穩定hKv7.2/hKv7.3細胞系（HEK-hKv7.2/hKv7.3）用自動化全細胞膜片鉗進行功能測試，並顯示出典型的Kv7電流，該電流對XE991係敏感的並藉由瑞替加濱增強。鉈通量測定
與出版的程序（C.D. Weaver等人, J Biomol Screen [生物分子篩選雜誌] 2004, 9, 671-677）類似，使用FLIPR鉀測定套組（kit）（美谷分子儀器公司（Molecular Devices））進行針對鉀通道激活的鉈通量測定。將HEK-hKv7.2/hKv7.3細胞以80,000個細胞/孔（100 μl/孔）（如果在第二天測定該等細胞）或40,000個細胞/孔（100 μl/孔）（如果在接種後兩天測定該等細胞）的密度鋪於96孔、黑壁、透明底部的培養平板上（康寧公司（Corning），阿克頓，麻塞諸塞州，美國）。
在測定日，去除培養基，之後將50 uL/孔的測試化合物稀釋至在含有20 mM HEPES的HBSS中2x終濃度，並且添加50 uL/孔的2x染料載入緩衝液。然後將該等細胞在室溫下在黑暗中孵育60 min。在孵育過程中製備5x終濃度（在兩種情況下5x濃度：5 mM）的含有Tl+ 和K+ 的無氯化物的刺激緩衝液和1x終濃度的測試化合物。然後將該等細胞在FDSS7000EX功能性藥物篩選系統（濱松公司（Hamamatsu））中進行測定。在0.1 Hz持續60 sec和在1 Hz持續10 sec基線螢光信號讀數後，添加25 uL/孔的刺激緩衝液，並且在1 Hz處將螢光連續測定50 sec，之後在0.1 Hz處持續4 min。使用AUC作為讀數對化合物作用進行定量，並將其歸一化為每個平板上包含的參考化合物。化合物作用
在以上描述的測定中，本發明之化合物具有以下生物學活性：
實例 EC50 ，nM
1a 7600
1b 420
2a 10000
2b 1800
3a 2800
3b 2400
4a 1700
4b 2900
5a 1200
5b 4500
6a 2500
6b 1100
7a 4000
7b 25000
8a 4800
8b 1200
9a 1500
9b 9200
10a 660
10b 4100
11a 5400
11b 1700
12a 1300
12b 6200
13a 960
13b 360
14a 5200
14b 1300
15a 3700
15b 650
16a 2600
16b 430
17 1500
18 950
19 940
20 1500
21 1000
22 4500
23 1500
24 2400
25 1900
26 960
27 2300
28 3200
29 5400
30 1800
31 2600
32 2500
33 2100
34 2500
35 3500
36a 2700
36b 16000
本發明之化合物之合成： 一般方法：
將用於合成中間體和具有通式I之化合物的一般程序描述於反應方案1中，並且在製備和實例中具體說明。在本發明範圍內的是熟悉該項技術者已知的所述程序之變型。
如方案1中所描述的製備本發明之化合物。具有通式I之化合物中的幾個包含兩個手性碳原子，並且形成為非鏡像異構物之混合物。當在這種情況下時，可以分離非鏡像異構物，以產出單一的立體異構物Ia和Ib。方案 1 ：
Figure 02_image004
方案I描繪了藉由兩個通用路線來製備具有通式I之化合物。第一路線是藉由本領域已知的用於將酸和胺轉化成醯胺的方法，藉由使具有通式II的鏡像異構物純的胺和具有通式III的酸反應來合成具有式I之化合物。此方法包括形成具有式III的酸的反應性衍生物（包括但不限於活化酯）和反應性混合酸酐，隨後與具有通式II的胺縮合。一種這樣的方法在1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶陽離子3-氧化物六氟磷酸酯（HATU）和合適的鹼（如二異丙基乙胺（DIPEA）之存在下、在溶劑（如二氯甲烷（DCM））中進行縮合。
可替代地，當R2 係H時，具有通式I之化合物可以經第二通用路線製備，其中將具有通式V之中間體用合適的還原劑（如NaBH4 ）在合適的溶劑（如甲醇）中進行處理。具有式V之中間體可以獲得自具有通式II之鏡像異構物純的胺和具有通式IV之羧酸（R = H）。該轉化可以使用與上述針對II和III縮合以形成I相似的反應條件進行。
此程序的變型係具有通式II的手性胺和具有通式IV的羧酸酯（R = Me、Et）之間的直接偶合反應。在合適的溶劑（如甲苯）中，在合適的鹼（如DIPEA）之存在下和在催化量的合適的催化劑（如4-二甲基胺基吡啶（DMAP））之存在下，可以藉由將反應物加熱至回流進行此反應。
可以如在方案2a中所概述的製備具有通式II的視需要的活性胺：方案 2a
Figure 02_image006
在合適的溶劑（如二氯乙烷）中，在乾燥劑（如異丙氧化鈦(IV)，或硫酸銅）之存在下，可以將具有通式VI之醛與(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺縮合。在合適的惰性溶劑（如THF）中，用R3 MgBr處理所形成的亞磺醯基亞胺XV，以產出對應的經取代的(R )-2-甲基-N -((S )-1-芳基-烷基)丙烷-2-亞磺醯胺VII，將其藉由用合適的酸，在合適的溶劑（如在MeOH中的HCl）中進行處理，轉化為具有通式II之化合物。
在此程序的變型中，可以藉由本領域的熟練藥劑師已知的標準官能基轉化方法進一步修飾具有官能基的R3 取代基。用於製備手性胺的此類操作之實例在方案2b中進行了說明。具有通式VII之中間體（其中R3 = 烯丙基）可由XV和烯丙基-MgBr形成，並且可以在合適的催化劑（如Pd/C）存在下，在合適的溶劑（如乙酸乙酯）中，使用H2 （g）進行催化還原為R3 = 正丙基。可替代地，具有通式VII之中間體（其中R3 = 烯丙基）可在合適的鹼（如2,6-二甲吡啶）存在下以及在合適的溶劑（如二㗁𠮿/H2 O）中，藉由用合適的催化劑（如K2 OsO4 和NaIO4 ）處理，進行二羥基化，然後氧化斷裂以產出中間體VII（其中R3 = 乙醛）。獲得的醛可以經歷另外的轉化；例如，藉由在合適的溶劑（如DCM）中用合適的試劑（如(二乙基胺基)三氟化硫（DAST））處理來將氧換為兩個氟原子。在最後的步驟中，如上所述，可藉由水解獲得手性胺。
作為另一個實例，具有通式XVI的中間體（其中R3 為乙酸酯）可以在CuCl以及活化Zn之存在下，在合適的溶劑（如THF）中，由XV與2-溴乙酸乙酯的反應中形成。酯基團可以藉由熟練的藥劑師已知的轉化來進一步衍生。例如，可以藉由在合適的溶劑（如THF）中用合適的還原劑（如LiAlH4 ）處理，將酯還原為一級醇。獲得的醇還可以藉由熟練從業者已知的轉化來進一步衍生。例如，可以在合適的溶劑（如DCM）中，在合適的鹼（如三乙胺（TEA））之存在下，藉由用試劑（如甲磺醯氯）活化，將醇轉化為脫離基。所得的甲磺酸鹽可以在合適的溶劑（如DMSO）中與合適的親核試劑（如氰化鉀）反應。方案 2b ：
Figure 02_image008
具有通式VI之醛還可以經由替代性策略轉化為具有通式II之手性胺，如方案2c中所示：方案 2c ：
Figure 02_image010
按照此程序，適當取代的苯甲醛VI可以使用熟練藥劑師已知的維蒂希方法轉化為相應的適當取代的苯乙烯。該等中間體可以經歷烷基化-氧化反應形成酮中間體XVII。可以在合適的溶劑（如二氯乙烷）中，在合適的乾燥劑（如乙醇鈦(IV)）之存在下，將具有通式XVII之中間體與(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺縮合。在合適的惰性溶劑（如THF）中，用合適的還原劑（如L-Selectride）還原所形成的亞磺醯基亞胺，以產出對應的適當取代的(R )-2-甲基-N -((S )-1-芳基-烷基)丙烷-2-亞磺醯胺，其可以藉由用適當的酸在適當的溶劑（如在MeOH中的HCl）中進行處理而轉化為具有通式II之手性胺。
本領域的技術者將認識到從幾種中間體進行其他轉化係可能的；本發明旨在包括這樣的替代性轉化。
用於製備本發明化合物的具有式VI之醛為可商購的，或可以如在文獻（參見Journal of Medicinal Chemistry [藥物化學雜誌], 45 (18), 3891-3904；2002）中所描述的進行製備。
在另一個程序中，藉由將獲得自與(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的反應的中間體亞磺醯基亞胺與一種試劑（如L-selectride）進行氫化還原，具有式II之手性胺可以獲得自芳基酮；如在方案3a中所示。方案 3a
Figure 02_image012
此程序的變型在方案3b中進行了說明。在此程序中，可由常見的α-溴苯乙酮中間體XI（藉由適當取代的苯乙酮的溴化獲得）安裝另外的R3 取代基（其為醚）。實例包括但不限於引入氟烷基亞甲基醚基團作為R3 。因此，使用此方法，在芬克爾斯坦（Finkelstein）條件下，適當取代的溴苯乙酮可以與氟烷氧基供體（如三氟甲烷磺酸三氟甲酯和KF）在合適的溶劑（如二甲基乙醯胺（DMA））中反應，以給出中間體XII，其可以如上所述被進一步轉化為手性胺。其他實例包括但不限於引入烷基亞甲基醚作為R3 。因此，在合適的鹼（如1,8-二吖二環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）之存在下，並且在合適的溶劑（如THF）中，藉由與4-甲基-N'-(對甲苯磺醯基)苯磺醯肼反應，可將適當取代的溴苯乙酮轉化為醯基重氮中間體XIII。中間體XIII可以在合適的溶劑（如甲苯）中用合適的催化劑（如三氟甲磺酸銦）處理來進行碳烯形成反應。形成的碳烯可以被合適的醇原位捕獲，以產出烷氧基酮中間體XIV 。具有式II之手性胺可以藉由如上所述之標準操作從中間體XIV 獲得。方案 3b ：
Figure 02_image014
用於製備本發明化合物的適當取代的酮或苯乙酮為可商購的或可以藉由熟悉該項技術者已知的方法進行製備。
本領域的技術者將認識到從具有通式XI之中間體可以進行其他轉化；本發明旨在包括這樣的替代性轉化。
適合於獲得具有通式II之手性胺（其中R3 係醚）的另一程序在方案4中概述。方案 4 ：
Figure 02_image016
在此程序中，使用合適的催化劑（如雙(乙腈)(1,5-環辛二烯)四氟硼酸銠(I)）在合適的溶劑（如二㗁𠮿）中，如在JP 2017/095366A中所描述的，可以將在乙醛酸酯和(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之間的縮合反應中形成的乙醛酸亞磺醯基亞胺與適當取代的硼酸反應。所得的中間體VIII可以水解、在標準條件下用合適的保護基團（如Boc）重新保護、並在合適的條件下（如THF中的LiAlH4 ）經受酯還原，以產出具有通式IX之醇中間體。具有式IX之中間體可以進一步衍生以獲得所希望的R3 取代基。例如，中間體IX中的醇基團可以在如CuI活化的條件下，在合適的溶劑（如乙腈）中，使用合適的試劑（如2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸）進行二氟甲基化；或IX中的醇基團可以在合適的鹼（如NaH）之存在下，在合適的溶劑（如THF）中，使用簡單的烷基鹵化物（如碘甲烷）進行烷基化。可替代地，可以在合適的溶劑（如DCM）中，在合適的鹼（如TEA）之存在下，藉由用試劑（如甲磺醯氯）活化，將中間體IX的醇轉化為脫離基。所得的甲磺酸鹽可以在合適的溶劑（如DMSO）中與合適的親核試劑（如氰化鉀）反應。
本領域的技術者將認識到從具有通式IX之中間體可以進行其他轉化；本發明旨在包括這樣的替代性轉化。
如在方案5中所概述的，可以製備具有通式III之羧酸：方案 5
Figure 02_image018
將具有通式X之酮與被例如Zn和碘激活的溴乙酸的烷基酯反應，以產出對應的醛醇加成物。在可替代的程序中，使用Zn和TMSCl（三甲基氯矽烷）可以將溴乙酸酯激活。在最後的步驟中，藉由用合適的鹼（如NaOH或LiOH）在合適的溶劑（如水，或在水中的醇）中進行處理來完成烷基酯的水解，並隨後用合適的酸進行酸化，以產出具有式III之化合物。
具有通式IV之羧酸酯（R = Me、Et）為可商購的，或可以如在方案6中所概述的進行製備：方案 6
Figure 02_image020
適當取代的羧酸可以使用合適的試劑（如CDI）激活，並在MgCl2 之存在下與3-乙氧基-3-側氧基-丙酸鉀縮合，以產出具有通式IV之中間體。
在Bruker Avance III 400儀器上在400.13 MHz下或在Bruker Avance 300儀器上在300.13 MHz下記錄1 H NMR波譜。使用氘化的二甲亞碸或氘化的氯仿作為溶劑。使用四甲基矽烷作為內參考標準品。以ppm值表示相對於四甲基矽烷的化學位移值。以下縮寫用於NMR訊號之多重性：s = 單峰、d = 雙重峰、t = 三重峰、q = 四重峰、qui = 五重峰、h = 七重峰、dd = 雙雙重峰、ddd = 雙雙雙重峰、dt = 雙三重峰、dq = 雙四重峰、tt = 三三重峰、m = 多重峰和brs = 寬單峰。
將評價化學純度（LCMS方法）和手性純度（SFC和HPLC方法）的層析系統和方法在下文中進行描述。
LCMS 方法 1 ：裝置：具有ELS檢測器的Agilent 1200 LCMS系統。
柱 Waters Xbridge-C18，50 × 2 mm，5 μm
流速 0.8 mL/min
執行時間 4.5 min。
波長 254 nm
柱溫 50°C
離子源 ESI
溶劑A 水 + 0.04% TFA
溶劑B MeCN + 0.02% TFA
梯度 時間（min） A% B%
   0 99 1
   3.4 0 100
   4 0 100
   4.01 99 1
   4.5 99 1
LCMS 方法 2 ：裝置：具有ELS檢測器的Agilent 1200 LCMS系統
柱 Waters XBridge ShieldRP18，50 x 2.1 mm，5 μm
流速 0.8 mL/min
執行時間 4.5 min。
波長 254 nm
柱溫 40°C
離子源 ESI
溶劑A 水 + 0.05% NH3 .H2 O
溶劑B MeCN
梯度 時間（min） A% B%
   0 95 5
   3.4 0 100
   4 0 100
   4.01 95 5
   4.5 95 5
LCMS 方法 3 ：裝置：具有ELS檢測器的Agilent 1200 LCMS系統
柱 Waters Xbridge-C18，50 × 2 mm，5 μm
流速 0.8 mL/min
執行時間 4.5 min。
波長 254 nm
柱溫 50°C
離子源 ESI
溶劑A 水 + 0.04% TFA
溶劑B MeCN + 0.02% TFA
梯度 時間（min） A% B%
   0 90 10
   3.4 0 100
   4 0 100
   4.01 90 10
   4.5 90 10
LCMS 方法 4 ：裝置：具有ESI檢測器的Shimadzu LC20ADXR LCMS系統
柱 Poroshell HPH-C18，50 × 2.7 mm，3 μm
流速 1.2 mL/min
執行時間 3 min。
波長 190-400 nm
柱溫 40°C
離子源 ESI
溶劑A 水 + 0.04% NH4 HCO3
溶劑B MeCN
梯度 時間（min） A% B%
   0 95 5
   2.2 5 95
   2.8 5 95
   3 95 5
手性分析方法：
SFC 方法 1 ：裝置：Waters UPC2
柱 Chiralpak AD-3 150 × 4.6 mm I.D.，3 um
流速 2.5 mL/min
執行時間 8 min。
波長 220 nm
柱溫 35°C
溶劑A EtOH + 0.05%二乙胺
梯度 時間（min） A%
   0 5
   4.5 40
   7 40
   7.01 5
   8 5
SFC 方法 2 ：裝置：Agilent 1260
柱 (S,S)Whelk-01 100 × 4.6 mm I.D.，5 um
流速 2.5 mL/min
執行時間 7 min。
波長 220 nm
柱溫 40°C
溶劑A EtOH + 0.05%二乙胺
梯度 時間（min） A%
   0 5
   5.5 40
   5.51 5
   7 5
SFC 方法 3 ：裝置：Agilent 1260
柱 Chiralpak AS-3 150 × 4.6 mm I.D.，3 um
流速 2.5 mL/min
執行時間 7 min。
波長 220 nm
柱溫 40°C
溶劑A EtOH + 0.05%二乙胺
梯度 時間 A%
   0 5
   5 40
   5.5 40
   5.51 5
   7 5
SFC 方法 4 ：裝置：Agilent 1260
柱 Chiralpak AD-3 150 × 4.6 mm I.D.，3 um
流速 2.5 mL/min
執行時間 7 min。
波長 220 nm
柱溫 40°C
溶劑A iPrOH + 0.05%二乙胺
梯度 時間 A%
   0 5
   5.5 40
   5.51 5
   7 5
SFC 方法 5 ：裝置：Agilent 1260
柱 Lux纖維素-2 150 × 4.6 mm I.D.，3 μm
流速 2.5 mL/min
執行時間 10 min。
波長 220 nm
柱溫 40°C
溶劑A MeOH + 0.05%二乙胺
梯度 時間 A%
   0 5
   5.5 40
   8.5 40
   8.51 5
   10 5
SFC 方法 6 ：裝置：Agilent 1260
柱 Chiralpak AD-3 150 × 4.6 mm I.D.，3 um
流速 2.5 mL/min
執行時間 7 min。
波長 220 nm
柱溫 35°C
溶劑A EtOH + 0.05%二乙胺
梯度 時間（min） A%
   0 5
   5.5 40
   5.51 5
   7 5
SFC 方法 7 ：裝置：Waters UPC2
柱 Chiralpak AS-3 150 × 4.6 mm I.D.，3 um
流速 2.5 mL/min
執行時間 7 min。
波長 220 nm
柱溫 35°C
溶劑A EtOH + 0.05%二乙胺
梯度 時間（min） A%
   0 5
   5 40
   5.5 40
   7 5
SFC 方法 8 ：裝置：Waters UPC2
柱 ChiralPak AD-3 150 × 4.6 mm I.D.，3 um
流速 2.5 mL/min
執行時間 10 min。
波長 210 nm
柱溫 35°C
溶劑A EtOH + 0.05%二乙胺
梯度 時間 A%
   0 5
   5 40
   7.5 40
   7.51 5
   10 5
SFC 方法 9 ：裝置：Waters UPC2
柱 Chiralcel OJ-3 150 × 4.6 mm I.D.，3 um
流速 2.5 mL/min
執行時間 7 min。
波長 220 nm
柱溫 35°C
溶劑A MeOH + 0.05%二乙胺
梯度 時間 A%
   0 5
   5 40
   5.5 5
   7 5
SFC 方法 10 ：裝置：Agilent 1260
柱 Chiralpak AY-3 150 × 4.6 mm I.D.，3 um
流速 2.5 mL/min
執行時間 7 min。
波長 220 nm
柱溫 40°C
溶劑A EtOH + 0.05%二乙胺
梯度 時間 A%
   0 5
   5.5 40
   5.51 5
   7 5
SFC 方法 11 ：裝置：Agilent 1260
柱 (R,R)Whelk-01 100 × 4.6 mm I.D.，3 um
流速 2.5 mL/min
執行時間 10 min。
波長 220 nm
柱溫 40°C
溶劑A MeOH + 0.05%二乙胺
梯度 時間（min） A%
   0 5
   5.5 40
   8.5 40
   8.51 5
   10 5
SFC 方法 12 ：裝置：Waters UPC2
柱 (S,S)Whelk-01 100 × 4.6 mm I.D.，3 um
流速 2.8 mL/min
執行時間 8 min。
波長 254 nm
柱溫 35°C
溶劑A iPrOH + 0.05%二乙胺
梯度 時間（min） A%
   0 5
   4 40
   6.5 40
   8.51 5
   8 5
SFC 方法 13 ：裝置：Waters UPC2
柱 ChiralPak AS-3 150 × 4.6 mm I.D.，3 um
流速 2.5 mL/min
執行時間 7 min。
波長 220 nm
柱溫 35°C
溶劑A iPrOH + 0.05%二乙胺
梯度 時間 A%
   0 5
   5 40
   5.5 5
   7 5
SFC 方法 14 ：裝置：Waters UPC2
柱 ChiralPak IG-3 100 × 4.6 mm I.D.，3 um
流速 2.8 mL/min
執行時間 8 min。
波長 220 nm
柱溫 35°C
溶劑A EtOH + 0.05%二乙胺
梯度 時間 A%
   0 5
   4 40
   6.5 40
   6.51 5
   8 5
SFC 方法 15 ：裝置：Waters UPC2
柱 纖維素-2 150 × 4.6 mm I.D.，5 μm
流速 2.5 mL/min
執行時間 10 min。
波長 254 nm
柱溫 35°C
溶劑A iPrOH + 0.05%二乙胺
梯度 時間 A%
   0 5
   5 40
   7.5 40
   7.51 5
   10 5
SFC 方法 16 ：裝置：Waters UPC2
柱 纖維素-2 150 × 4.6 mm I.D.，5 μm
流速 2.5 mL/min
執行時間 10 min。
波長 220 nm
柱溫 35°C
溶劑A EtOH + 0.05%二乙胺
梯度 時間 A%
   0 5
   5 40
   7.5 40
   7.51 5
   10 5
SFC 方法 17 ：裝置：Waters UPC2
柱 纖維素-2 150 × 4.6 mm I.D.，5 μm
流速 2.5 mL/min
執行時間 10 min。
波長 220 nm
柱溫 35°C
溶劑A MeOH + 0.05%二乙胺
梯度 時間 A%
   0 5
   5 40
   7.5 40
   7.51 5
   10 5
SFC 方法 18 ：裝置：Agilent
柱 Lux纖維素-4 100 × 4.6 mm I.D.，3 μm
流速 2 mL/min
執行時間 6.5 min。
波長 220 nm
柱溫 35°C
溶劑A EtOH
梯度 時間 A%
   0 5
   2 20
   5 20
   6.5 5
SFC 方法 19 ：裝置：Agilent
柱 Chiralpak OD-3 150 × 4.6 mm I.D.，3 μm
流速 2.5 mL/min
執行時間 7 min。
波長 220 nm
柱溫 40°C
溶劑A EtOH + 0.05%二乙胺
梯度 時間 A%
   0 5
   5.5 40
   5.51 5
   7 5
SFC 方法 20 ：裝置：Waters UPC2
柱 ChiralPak AD-3 150 × 4.6 mm I.D.，3 μm
流速 2.5 mL/min
執行時間 10 min。
波長 220 nm
柱溫 35°C
溶劑A EtOH + 0.05%二乙胺
梯度 時間 A%
   0 5
   5 5
   5.5 40
   7.5 40
   7.51 5
   10 5
SFC 方法 21 ：裝置：Waters UPC2
柱 纖維素2 100 × 4.6 mm I.D.，3 μm
流速 2.8 mL/min
執行時間 8 min。
波長 220 nm
柱溫 35°C
溶劑A MeOH + 0.05%二乙胺
梯度 時間 A%
   0 5
   4 40
   6.5 40
   6.51 5
   8 5
SFC 方法 22 ：裝置：Agilent 1260
柱 Lux纖維素-2 150 × 4.6 mm I.D.，3 μm
流速 2.5 mL/min
執行時間 7 min。
波長 220 nm
柱溫 40°C
溶劑A MeOH + 0.05%二乙胺
梯度 時間 A%
   0 5
   5.5 40
   5.51 5
   7 5
手性 HPLC 方法 1 ：裝置：SHIMADZU LC-20AB
柱 Chiralpak AS-RH 150 * 4.6 mm I.D.，5 um
流速 0.8 mL/min
執行時間 25 min。
波長 220 nm
柱溫 30°C
溶劑A 水 + 0.069% TFA
溶劑B MeCN
梯度 時間（min） A% B%
   0 90 10
   25 20 80
手性 HPLC 方法 2 ：裝置：SHIMADZU LC-20AB
柱 ChiralCel OD-RH 150 × 4.6 mm I.D.，5 um
流速 0.8 mL/min
執行時間 25 min。
波長 220 nm
柱溫 30°C
溶劑A 水 + 0.07% TFA
溶劑B MeCN
梯度 時間 A% B%
   0 90 10
   14 20 80
   15 90 10
   25 90 10
手性 HPLC 方法 3 ：裝置：SHIMADZU LC-20AB
柱 ChiralCel OD-RH 150 × 4.6 mm I.D.，5 um
流速 0.8 mL/min
執行時間 25 min。
波長 220 nm
柱溫 100°C
溶劑A 水 + 0.07% TFA
溶劑B MeCN
梯度 時間 A% B%
   0 90 10
   14 20 80
   15 90 10
   25 90 10
手性 HPLC 方法 4 ：裝置：SHIMADZU LC-20AB
柱 ChiralPak AD-RH 150 × 4.6 mm I.D.，5 um
流速 0.8 mL/min
執行時間 25 min。
波長 220 nm
柱溫 30°C
溶劑A 水 + 0.07% TFA
溶劑B MeCN
梯度 時間 A% B%
   0 90 10
   14 20 80
   15 90 10
   25 90 10
中間體的製備：IIb ： ((R )-2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙 -1- 胺
Figure 02_image022
步驟1：乙基2-[(R )-三級丁基亞磺醯基]亞胺基乙酸酯之製備
Figure 02_image024
向乙基2-側氧基乙酸酯（7.5 g，36.7 mmol）和(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（4.9 g，40.4 mmol）在DCM（150 mL）中的溶液中添加CuSO4 （12.9 g，80.8 mmol），並且將該反應混合物在25°C下攪拌24小時。將固體過濾出，用乙酸乙酯（50 mL）洗滌，並將有機相合併並且濃縮。將所得殘餘物藉由柱層析法（矽膠，石油醚/乙酸乙酯，5/1）進行純化，以產出所希望的產物（5.1 g，67.6%產率）。
步驟2：乙基(2R )-2-[[(R )-三級丁基亞磺醯基]胺基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸酯的製備
Figure 02_image026
向乙基-2-[(R )-三級丁基亞磺醯基]亞胺基乙酸酯（7 g，34.1 mmol）和[3-(三氟甲氧基)苯基]硼酸（8.4 g，40.9 mmol）在二㗁𠮿（100 mL）中的溶液中添加[Rh(COD)(MeCN)2 ]BF4 （1.3 g，3.4 mmol），並將此混合物在80°C下攪拌16小時。將該產物藉由矽膠層析法（石油醚 : 乙酸乙酯 = 5 : 1）進行純化，以產出9.8 g（78%）。
步驟3：乙基(2R )-2-胺基-2-[3-(三氟-甲氧基)苯基]乙酸酯鹽酸鹽的製備
Figure 02_image028
向乙基(2R )-2-[[(R )-三級丁基亞磺醯基]胺基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸酯（9.8 g，26.7 mmol）在MeOH（100 mL）中的溶液中添加HCl/MeOH（4 M，100 mL），並將此混合物在25°C下攪拌2小時，並然後濃縮以提供乙基(2R )-2-胺基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸酯（7.8 g，粗品）。
步驟4：乙基(R )-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙酸酯的製備
Figure 02_image029
向THF（150 mL）中的乙基(2R )-2-胺基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸酯鹽酸鹽（6 g）、和Boc2 O（8.7 g）之混合物中添加NaHCO3 （1.7 g），並在25°C下攪拌16小時。將該混合物濃縮並在二氧化矽上藉由層析法（石油醚 : 乙酸乙酯 = 10 : 1）進行純化，以提供產物（7.2 g）。
步驟5：三級丁基 (R )-(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)胺基甲酸酯的製備
Figure 02_image031
向LiAlH4 （1.7 g）在THF（200 mL）中的懸浮液裡添加在THF（25 mL）中的乙基(R )-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙酸酯（4 g），同時冰冷卻。允許反應溫熱至25°C並攪拌2小時。添加無水硫酸鎂，並然後依次添加一滴水和乙酸乙酯。通過矽藻土墊將不可溶的物質過濾出。將濾液濃縮並且在二氧化矽上藉由層析法（石油醚 : 乙酸乙酯 = 5 : 1）進行純化（2.1 g）。
步驟6：三級丁基 (R )-(2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基甲酸酯的製備
Figure 02_image033
向三級丁基 (R )-(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)胺基甲酸酯（1.5 g）在MeCN（20 mL）中的溶液中添加CuI（360 mg）並在25°C下在N2 氣氛下攪拌30分鐘。在45°C下經30分鐘，添加2,2-二氟-2-氟磺醯基-乙酸（1.7 g）在MeCN（5 mL）中的溶液，並且將反應在45°C下攪拌1小時。將混合物濃縮，並且然後由乙酸乙酯（100 mL）稀釋，過濾並濃縮以提供所希望的產物（1.5 g，粗品）。
步驟7：(R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺的製備
Figure 02_image035
在25°C下，向三級丁基 (R )-(2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基甲酸酯（1.5 g）在MeOH（15 mL）中的溶液中添加HCl/MeOH（在MeOH中4 M，30 mL），並將反應在25°C下攪拌30分鐘。添加氫氧化銨（30%）至pH = 9，並將溶液濃縮並在二氧化矽上藉由層析法（石油醚 : 乙酸乙酯 = 2 : 1）進行純化，以提供(R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺（700 mg）。IIa ： (R )-2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image037
如針對IIb 所述，使用適當的試劑進行製備IIc ： (R )-2- 環丙氧基 -1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image039
步驟1：4-甲基-N'-(對甲苯磺醯基)苯磺醯肼的製備
Figure 02_image041
向4-甲基苯磺醯肼（70 g）和4-甲基苯磺醯氯（93 g）之混合物中添加DCM（400 mL）。將混合物冷卻至0°C並逐滴添加吡啶（38.65 g），並將反應混合物在0°C下攪拌1小時並在20°C下攪拌7小時。向混合物中添加水（200 mL）和甲基三級丁基醚（METB）（200 mL）並過濾。將濾餅用METB（200 mL）洗滌並乾燥以給出4-甲基-N'-(對甲苯磺醯基)苯磺醯肼（125 g）。
1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 9.55 (s, 2H), 7.61 (d, 4H), 7.35 (d, 4H), 2.36 (s, 6H)。
步驟2：2-溴-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-酮的製備
Figure 02_image043
向1-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙酮（10 g）在二㗁𠮿（100 mL）中的溶液中添加Br2 （8.58 g）在二㗁𠮿（100 mL）中的溶液。將所得混合物在20°C下攪拌2小時。添加飽和水性NaHCO3 溶液（50 mL）和H2 O（100 mL），並將水相用EtOAc（200 mL × 2）萃取。將有機相用鹽水（200 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮以給出2-溴-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙酮（17 g）。
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.81 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.56 (t, 1H), 4.41 (s, 2H)。
步驟3：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-亞胺基乙-1-酮的製備
Figure 02_image045
向2-溴-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙酮（5.6 g）和4-甲基-N'-(對甲苯磺醯基)苯磺醯肼（11.51 g）在THF（100 mL）中的溶液中，在0°C下，逐滴添加DBU（12.87 g）。將反應混合物在0°C下攪拌1小時並在20°C下攪拌4小時。將混合物藉由飽和水性NaHCO3 （200 mL）淬滅並用水（200 mL）稀釋，然後用EtOAc（200 mL × 2）萃取。將有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。將粗品藉由矽膠柱層析法（石油醚中的20% EtOAc）純化以給出1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-亞胺基乙-1-酮（6.4 g）。
1H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 7.57 (dt, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.56 (t, 1H), 5.90 (s, 1H)。
步驟4：2-環丙氧基-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-酮的製備
Figure 02_image047
在N2 下，向環丙醇（1.75 g）和2-重氮-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙酮（3.2 g）在甲苯（50 mL）中的溶液中添加三氟甲磺酸銦 (III)（1.7 g）。將所得混合物在20°C下攪拌16小時。將混合物藉由飽和水性NaHCO3 （100 mL）淬滅並用H2 O（50 mL）稀釋，並且然後用EtOAc（100 mL × 2）萃取。將有機層用鹽水（200 mL × 2）洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。將粗品藉由矽膠柱層析法（石油醚中的5% EtOAc）純化以給出2-環丙氧基-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-酮（6.1 g）。
1H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 7.76 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.55 (t, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 0.70-0.66 (m, 2H), 0.53-0.49 (m, 2H)。
步驟5：(R ,Z )-N -(2-環丙氧基-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 02_image049
向2-(環丙氧基)-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙酮（6.1 g）和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（4.6 g）在THF（100 mL）中的溶液中添加Ti(OEt)4 （11.5 g）。將所得混合物在60°C下攪拌8小時並且然後直接用於下一步驟。
步驟6：(R )-N -((R )-2-環丙氧基-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 02_image051
在-45°C下，向來自以上步驟之(R,Z )-N -(2-環丙氧基-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺在THF（150 mL）中的溶液中逐滴添加L-selectride（THF中的1 M，50.36 mL）溶液。將混合物在-45°C下攪拌1小時，並藉由MeOH（100 mL）和H2 O（100 mL）淬滅，並在矽藻土上過濾。將濾液用EtOAc（200 mL × 2）萃取，將有機層用鹽水（200 mL × 2）洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。將粗品藉由矽膠柱層析法（石油醚中的30%至50% EtOAc）純化，以給出(R )-N -((R )-2-環丙氧基-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（2.4 g）。
步驟7：(R )-2-環丙氧基-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽的製備
Figure 02_image053
向(R )-N -((R )-2-環丙氧基-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（0.46 g）在MeOH（10 mL）中的溶液中添加HCl/MeOH（10 mL）。將所得混合物在20°C下攪拌1小時並濃縮以給出(1R )-2-(環丙氧基)-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙胺鹽酸鹽（0.46 g，粗品）。IId ： (R )-2- 環丙氧基 -1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image055
如針對IIc所述，使用1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酮作為起始材料進行製備。IIe ： (R )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲氧基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image057
步驟1：2-溴-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙酮的製備
Figure 02_image059
在20°C下，向1-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙酮（5 g）在二㗁𠮿（50 mL）中的溶液中添加Br2（4.29 g）在二㗁𠮿（50 mL）中的溶液。將此混合物在20°C下攪拌1小時，然後藉由EtOAc（200 mL）稀釋並藉由水（100 mL × 3）洗滌。將有機相經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（石油醚 : EtOAc = 10 : 1）純化以提供2-溴-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙酮（5 g）。
步驟2：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-(三氟甲氧基)乙-1-酮的製備
Figure 02_image061
在0°C下，向KF（712 mg）在DMA（20 mL）中的溶液中添加三氟甲烷磺酸三氟甲酯（4.11 g）。將反應混合物在密封管中攪拌1小時，然後在0°C下向此溶液中添加2-溴-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙酮（2.5 g，9.43 mmol）和KI（157 mg），並放置到20°C並攪拌16小時。將混合物用EtOAc（100 mL）稀釋並用水（50 mL × 3）洗滌。將有機相濃縮以產出產物，將其藉由酸性製備型HPLC純化（1.4 g）。
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.72 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.56 (t1H), 5.13 (s, 2H)。
19F NMR (CDCl3 400 MHz): δ -61.11, -81.52,-81.71。
步驟3：(R )-N -(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-(三氟甲氧基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 02_image063
將1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-(三氟甲氧基)乙-1-酮（900 mg）、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（606 mg）和Ti(OEt)4 （2.28 g）在THF（50 mL）中之混合物在60°C下在N2 下攪拌16小時。獲得在THF（70 mL）中的產物（1.2 g，粗品）並直接用於下一步驟。
步驟4：(R )-N -((R )-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-(三氟甲氧基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 02_image065
在-60°C下，向(R )-N -(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-(三氟甲氧基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（1.2 g）在THF（70 mL）中的溶液中添加L-selectride（THF中的1 M，3.86 mL）。將混合物在-60°C下攪拌0.5小時並且然後用EtOAc（100 mL）稀釋並用水（50 mL × 3）洗滌。將有機相乾燥、過濾並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 5 : 1）純化，以提供(R )-N -((R )-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-(三氟甲氧基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（600 mg）。
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.37 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.50 (t, 1H), 4.75-4.72 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 1.21 (s, 9H)。
步驟5：(R )-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-(三氟甲氧基)乙-1-胺鹽酸鹽的製備
Figure 02_image067
向(R )-N -((R )-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-(三氟甲氧基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（600 mg）在MeOH（10 mL）中的溶液中添加HCl/MeOH（MeOH中的4 M，8.0 mL）。將此混合物在15°C下攪拌1小時，並且然後濃縮以提供((R )-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-(三氟甲氧基)乙-1-胺鹽酸鹽（500 mg，粗品）。
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 9.17 (s, 3H), 7.40-7.31 (m, 4H), 6.55 (t, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H)。IIf ： (R )-2-( 三氟甲氧基 )-1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image069
如針對IIe所述，使用1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酮作為起始材料進行製備。
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 9.18 (s, 3H), 7.19-7.47 (m, 1H), 7.19-7.38 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 4.32-4.30 (m, 1H)。IIg ： (S )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 丁 -1- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image071
步驟1：(R )-N -(3-(二氟甲氧基)苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 02_image073
向3-(二氟甲氧基)苯甲醛（3 g）和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（2.54 g）在DCE（120 mL）中的溶液中添加CuSO4 （13.91 g）。將混合物在55°C下攪拌16小時。將反應混合物過濾，並且將濾液濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 100/1至10 : 1）純化，以提供產物（3 g）。
步驟2：(R)-N-((S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 02_image075
在0°C下，向(R )-N -(3-(二氟甲氧基)苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（1 g）在DCM（40 mL）中的溶液中緩慢添加THF中的烯丙基(溴)鎂（THF中的1M溶液，10.9 mL）。將所得混合物在0°C下攪拌1小時並且在25°C下攪拌2小時。在0°C下，將反應混合物藉由添加飽和NH4 Cl（10 mL）淬滅，然後用H2 O（50 mL）稀釋並用DCM（40 mL × 3）萃取。將合併的有機相用H2 O（40 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 100/1至1 : 2）純化，以提供(R )-N -((S )-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（580 mg）。
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.31 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.48 (t, 1H), 5.73-5.66 (m, 1H), 5.19-5.15 (m, 2H), 4.46 (t, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H), 1.19 (s, 9H)。
步驟3：(R )-N -((S )-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)丁基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 02_image077
在N2 下，向(R )-N -((S )-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（580 mg）在EtOAc（20 mL）中的溶液中添加Pd/C（0.4 g，10%純度）。將懸浮液在真空下脫氣並用H2 吹掃若干次。將混合物在H2 （18 psi）下在25°C下攪拌0.5小時。將反應混合物過濾並濃縮以提供(R )-N -((S )-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)丁基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（560 mg）。
步驟4：(S )-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)丁-1-胺鹽酸鹽的製備
Figure 02_image079
向(R )-N -((S )-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)丁基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（580 mg）在MeOH（8 mL）中的溶液中添加HCl/MeOH（4 M，3.1 mL）。將混合物在25°C下攪拌3小時並且然後濃縮以提供(1S )-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]丁-1-胺鹽酸鹽（250 mg）。IIh ： (S )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-4,4- 二氟丁 -1- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image081
步驟1：1-(二氟甲氧基)-3-乙烯基-苯的製備
Figure 02_image083
向甲基三苯基碘化鏻（7.05 g）在DME（50 mL）中的溶液中添加K2 CO3 （2.41 g）。將所得混合物在20°C下攪拌1小時，然後添加3-(二氟甲氧基)苯甲醛（1.5 g）並在80°C下繼續攪拌15小時。將混合物過濾，並將濾餅用石油醚（100 mL）洗滌。將濾液濃縮並藉由柱層析法（SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至10/1）純化，以提供1-(二氟甲氧基)-3-乙烯基-苯（1.4 g）。
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.32 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.70 (t, 1H), 6.52 (t, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.32 (d, 1H)。
步驟2：1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4-二氟丁-1-酮的製備
Figure 02_image085
向1,1-二氟-2-碘-乙烷（1 g）、1-(二氟甲氧基)-3-乙烯基-苯（1.33 g）、雙[(Z )-1-甲基-3-側氧基-丁-1-烯氧基]銅（273 mg）和Ag2 SO4 （325 mg）在ACN（20 mL）中的溶液中添加Et3 N（527 mg）和三級丁基過氧化氫（TBHP）（2.01 g，水中的70%）。將所得混合物在80°C下攪拌24小時。將反應用飽和水性Na2 S2 O3 淬滅並用DCM（10 mL × 3）萃取。將有機相合併，用鹽水（5 mL × 2）洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至5/1）純化，以提供1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4-二氟丁-1-酮（300 mg）。
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.82 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.02 (tt, 1H), 3.18 (t, 2H), 2.35-2.27 (m, 2H)。
步驟3：(S ,E )-N -(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4-二氟亞丁基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 02_image087
向1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4-二氟丁-1-酮（300 mg）和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（218 mg）在THF（10 mL）中的溶液中添加Ti(OEt)4 （547 mg）。將混合物在60°C下攪拌6小時。將反應混合物直接用於下一步驟。
步驟4：N -[(1S )-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟-丁基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 02_image089
在-48°C下，將L-selectride（THF中的1 M，3.59 mL）添加至(S )-N -(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4-二氟亞丁基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（423 mg）在THF中的溶液中。將反應混合物攪拌0.5小時，然後將其放置到0°C並添加H2 O（約10 mL）。將所得混合物用EtOAc（35 mL × 2）萃取。將有機萃取物用鹽水（10 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至1/1）純化，以提供N -[(1S )-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟-丁基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺（140 mg）。
步驟5：(S )-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4-二氟丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 02_image091
在20°C下，將在MeOH（10 mL）中的N -[(1S )-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-4,4-二氟-丁基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺（140 mg）和HCl/MeOH（5 mL，4 M）攪拌1小時。將混合物濃縮以提供(S )-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4-二氟丁-1-胺鹽酸鹽（110 mg）。IIi ： (S)-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-3,3- 二氟丙 -1- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image093
步驟1：(S ,E )-N -(3-(二氟甲氧基)苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 02_image095
向3-(二氟甲氧基)苯甲醛（5 g）和(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（4.22 g）在DCE（150 mL）中的溶液中添加CuSO4 （23 g）。將反應混合物在55°C下攪拌20小時，並且然後過濾並濃縮。將粗產物在二氧化矽上藉由層析法（SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 10/1至5/1）純化，以提供(S ,E )-N -(3-(二氟甲氧基)苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（6.9 g）。
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.55 (t, 1H), 1.25 (s, 9H)。
步驟2：(S )-N -((S )-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 02_image097
在0°C下，向(S ,E )-N-(3-(二氟甲氧基)苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（2 g）在DCM（60 mL）中的溶液中緩慢添加烯丙基(溴)鎂（THF中的1 M溶液，21.79 mL）。將反應混合物在0°C下攪拌1小時並在25°C下攪拌2小時。在0°C下，將反應藉由添加飽和水性NH4 Cl（10 mL）淬滅，並且然後用H2 O（50 mL）稀釋並用DCM（40 mL × 3）萃取。將合併的有機相用H2 O（40 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由層析法（SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 100/1至1/2）純化，以提供(S )-N -((S )-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（2.3 g）。
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.31 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.49 (t, 1H), 5.71-5.65 (m, 1H), 5.19-5.15 (m, 2H), 4.48-4.44 (m, 1H), 3.66 (s, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 1.18 (s, 9H)。
步驟3：(S )-N -((S )-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-側氧基丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 02_image099
將二氧化鉀(二側氧基)鋨水合物（276 mg）一次性添加至S )-N -((S )-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（2.5 g）、2,6-二甲吡啶（1.69 g）和過碘酸鈉（5.05 g）在二㗁𠮿（10 mL）和H2 O（3 mL）之混合物中的攪拌溶液中。將反應混合物在20°C下攪拌1小時並且然後用DCM（100 mL）和水（20 mL）稀釋。將水層用DCM（25 mL × 2）萃取。將合併的有機萃取物經Na2 SO4 乾燥。將粗反應混合物直接用於下一步驟。
步驟4：(S )-N -((S )-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3,3-二氟丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 02_image101
在-78°C下，向(S )-N -((S )-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-側氧基丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（2 g）在DCM（200 mL）中的溶液中逐滴添加二乙基胺基三氟化硫（DAST）（3.03 g）。允許反應混合物達到20°C並攪拌2小時。將溶液傾倒入飽和水性NaHCO3 （50 mL）中並分離有機相。將溶液經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO2，石油醚/乙酸乙酯 = 5/1至1/1）純化，以提供(S )-N -((S )-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3,3-二氟丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（500 mg）。
步驟5：(1S)-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-3,3-二氟-丙-1-胺鹽酸鹽的製備
Figure 02_image103
在0°C下，向(S )-N -((S )-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3,3-二氟丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（380 mg）在MeOH（15 mL）中的溶液中添加HCl/MeOH（25 mL，4 M）並將反應攪拌0.5小時，並允許反應達到25°C。將反應混合物濃縮以提供(1S)-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-3,3-二氟-丙-1-胺鹽酸鹽（300 mg，粗品，HCl鹽）。不經進一步純化而直接使用。IIj ： (S )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image105
步驟1：(S ,E )-N -(3-(二氟-甲氧基)苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 02_image107
在55°C下在N2 下，向3-(二氟甲氧基)苯甲醛（2 g）和(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（1.7 g）在DCE（60 mL）中之混合物中添加CuSO4 （9.3 g）。將反應混合物在55°C下攪拌12小時，過濾並將濾液濃縮。將粗產物藉由矽膠柱層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 20 : 1-10 : 1）純化，以給出(S ,E )-N -(3-(二氟-甲氧基)苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（4.5 g）。
步驟2：(S )-N -((S )-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 02_image109
在0°C下，向(S ,E )-N -(3-(二氟-甲氧基)苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（2 g）在DCM（30 mL）中的溶液中逐滴添加溴(甲基)鎂（Et2 O中的3 M，4.8 mL）。將所得混合物在0°C下攪拌1小時並且在20°C下攪拌16小時。將反應藉由水性飽和NH4 Cl（10 mL）淬滅，並將水相用乙酸乙酯（30 mL × 3）萃取。將合併的有機萃取物用鹽水（40 mL × 2）洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由矽膠層析法（石油醚/乙酸乙酯 = 5 : 1-1 : 1）純化，以提供(S )-N -((S )-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（960 mg）。
步驟3：(S )-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽的製備
Figure 02_image111
向(S )-N -((S )-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（0.8 g）在MeOH（4 mL）中的溶液中添加HCl/MeOH（4 M，2 mL）。將所得混合物在25°C下攪拌3小時並濃縮以提供(S )-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽（1.6 g，粗品）。IIk ： (R )-2- 乙氧基 -1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image113
步驟1：乙基(R ,E )-2-((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)乙酸酯的製備
Figure 02_image115
在N2 下，向乙基2-側氧基乙酸酯（7.5 g）和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（4.90 g）在DCM（150 mL）中的溶液中添加CuSO4 （12.9 g）並將反應混合物在25°C下攪拌24小時。將固體過濾出，用乙酸乙酯（50 mL）洗滌，並將有機層濃縮。將殘餘物藉由層析法（SiO2 ，己烷/乙酸乙酯，5/1）純化，以產出乙基(R ,E )-2-((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)乙酸酯（5 g）。
步驟2：乙基(R )-2-(((S )-三級丁基亞磺醯基)胺基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸酯的製備
Figure 02_image117
向乙基(R ,E )-2-((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)乙酸酯（5 g）和[3-(三氟甲氧基)苯基]硼酸（6.02 g）在二㗁𠮿（80 mL）中的溶液中添加雙(乙腈)(1,5-環辛二烯)四氟硼酸銠(I)（CAS:32679-02-0）（1.85 g）並將此混合物在80°C下攪拌16小時。將溶液過濾並將有機相濃縮。將殘餘物藉由層析法（SiO2 ，石油醚 : EtOAc = 6 : 1）純化，以提供乙基(R )-2-(((S )-三級丁基亞磺醯基)胺基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸酯（5.1 g）。
步驟3：乙基(R )-2-胺基-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸酯的製備
Figure 02_image119
在0°C下，向乙基(R )-2-(((S )-三級丁基亞磺醯基)胺基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸酯（4.6 g）在MeOH（30 mL）中的溶液中添加HCl/MeOH（4 M，25.04 mL）。將反應混合物在25°C下攪拌1小時並濃縮以提供乙基(R )-2-胺基-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸酯作為鹽酸鹽（3.3 g）。
步驟4：乙基(R )-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸酯的製備
Figure 02_image029
向乙基(R )-2-胺基-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸酯鹽酸鹽（3.3 g）在THF（80 mL）中之混合物中添加Boc2 O（4.81 g）和NaHCO3 （925 mg）並將反應在25°C下攪拌16小時。將反應混合物濃縮並用EtOAc（20 mL）稀釋，用水（20 mL）洗滌並且然後濃縮。將殘餘物藉由層析法（SiO2 ；石油醚 : EtOAc = 10 : 1）純化，以提供乙基(R )-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸酯（3.8 g）。
步驟5：三級丁基 (R )-(2-羥基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基甲酸酯的製備
Figure 02_image031
在冰冷卻下，向LiAlH4 （2.1 g）在THF（200 mL）中的懸浮液中添加THF（20 mL）中的乙基(R )-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸酯（5 g），並將混合物在0°C至25°C下攪拌2小時。添加無水硫酸鎂並且然後依次添加水（5 mL）和乙酸乙酯（100 mL），並使用矽藻土將不可溶的物質過濾出。將濾液濃縮。將粗產物藉由層析法（SiO2 ，石油醚 : EtOAc = 5 : 1）純化，以提供三級丁基 (R )-(2-羥基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基甲酸酯（3.37 g）。
步驟6：三級丁基 (R )-(2-乙氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基甲酸酯的製備
Figure 02_image123
向三級丁基 (R )-(2-羥基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基甲酸酯（1 g）在己烷（15 mL）中的溶液中添加硫酸二乙酯（960 mg）、四丁基氯化銨（TBAC）（87 mg）和NaOH（324 mg）在H2 O（1.5 mL）中的溶液。將所得混合物在25°C下攪拌20小時。將反應混合物用EtOAc（200 mL）稀釋，用水（100 mL）和鹽水（100 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。將粗品藉由層析法（SiO2，石油醚中的10%的乙酸乙酯）純化，以給出三級丁基 (R )-(2-乙氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基甲酸酯（5.9 g）。
步驟7：(R )-2-乙氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽的製備
Figure 02_image125
在25°C下，向三級丁基 (R )-(2-乙氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基甲酸酯（5.9 g）在MeOH（100 mL）中的溶液中添加HCl/MeOH（4 M，63.33 mL）並將此混合物在25°C下攪拌16小時。將溶液濃縮以提供(R )-2-乙氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽（4.5 g）。IIl ： (S )-1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 丙 -1- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image127
步驟1：(S ,E )-2-甲基-N -(3-(三氟甲氧基)苯亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺的製備：
Figure 02_image129
在55°C下，將3-(三氟甲氧基)苯甲醛（10.0 g）、(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（7.7 g）和CuSO4 （12.6 g）在DCE（200 mL）中之混合物攪拌16小時。將混合物過濾並將濾餅用DCM（200 mL）洗滌。將濾液濃縮。將殘餘物藉由層析法（SiO2 ，0-10%乙酸乙酯/石油醚梯度）純化，以給出(S ,E )-2-甲基-N -(3-(三氟甲氧基)苯亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺（12.6 g）。
步驟2：(S)-2-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 02_image131
在0°C下，向(S ,E )-2-甲基-N -(3-(三氟甲氧基)苯亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺（2.0 g）在DCM（40 mL）中的溶液中逐滴添加EtMgBr（Et2 O中的3 M，9.1 mL）。將所得混合物在0°C下攪拌1小時並且在20°C下攪拌3小時。將混合物冷卻至0°C並且添加飽和水性NH4 Cl（100 mL）。將混合物用DCM（100 mL × 2）萃取，分離各相，並且將有機層用鹽水（200 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由層析法（SiO2 ，0-50%乙酸乙酯/石油醚梯度）純化，以產出產物（1.4 g）。
步驟3：(S )-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-胺鹽酸鹽的製備
Figure 02_image133
向(S )-2-甲基-N -((S )-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)丙烷-2-亞磺醯胺
（1.4 g）在MeOH（40 mL）中的溶液中添加HCl/MeOH（4M，20 mL）。在30°C下，將所得混合物攪拌12小時，並且然後濃縮以產出粗品(S )-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-胺鹽酸鹽（1 g），將其不經進一步純化而使用。IIm ： (S )-3- 胺基 -3-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 丙腈鹽酸鹽
Figure 02_image135
步驟1：三級丁基 (R )-(2-羥基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基甲酸酯的製備
如針對中間體IIk ，步驟 1-5 所述，製備此中間體
步驟2：(R )-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)甲磺酸乙酯的製備
Figure 02_image137
向三級丁基 (R )-(2-羥基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基甲酸酯（2 g）在DCM（20 mL）中的溶液中添加Et3 N（756 mg），然後在0°C下添加甲磺醯氯（1.75 g）。將混合物在20°C下攪拌16小時。將反應混合物用飽和水性NH4 Cl溶液（15 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以提供(R )-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)甲磺酸乙酯（2.50 g，粗品），將其不經純化而用於下一步驟。
步驟3：(S)-3-胺基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙腈鹽酸鹽的製備
Figure 02_image139
在20°C下，向(R )-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)甲磺酸乙酯（420 mg）在DMSO（5 mL）中的溶液中添加KCN（225 mg）。將混合物在50°C下攪拌16小時。將反應混合物用10% Na2 CO3 溶液（40 mL）稀釋並用EtOAc（30 mL × 3）萃取。將合併的有機萃取物用水（50 mL）和鹽水（50 mL）洗滌，然後經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由層析法（SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 5/1至4/1）純化，以提供三級丁基 (S)-(2-氰基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基甲酸酯（665 mg）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.46 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 5.31-5.38 (m, 1H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.84-2.92 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.28-2.37 (m, 1H), 0.93 (s, 9H)。
在0°C下，向三級丁基 (S)-(2-氰基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基甲酸酯（400 mg）在MeOH（8 mL）中的溶液中添加HCl/MeOH（4 M，4.00 mL）。將混合物在25°C下攪拌16小時。然後將反應混合物濃縮以提供(S )-3-胺基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙腈鹽酸鹽（280 mg，粗品）。IIn ： (S )-4- 胺基 -4-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 丁腈鹽酸鹽
Figure 02_image141
步驟1：(R ,E )-2-甲基-N -(3-(三氟-甲氧基)苯亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 02_image143
向3-(三氟甲氧基)苯甲醛（30 g）和(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（23.0 g）在DCE（600 mL）中的溶液中添加CuSO4 （37.8 g）。將混合物在55°C下攪拌24小時並過濾。將濾餅用DCM（300 mL）洗滌。將濾液合併並濃縮，並將殘餘物藉由層析法（SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 0/1至5 : 1）純化，以提供(R ,E )-2-甲基-N -(3-(三氟-甲氧基)苯亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺（41.8 g）。
步驟2：乙基(S )-3-(((R )-三級丁基亞磺醯基)胺基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸酯的製備
Figure 02_image145
在0°C下，將(R ,E )-2-甲基-N -(3-(三氟-甲氧基)苯亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺（5 g）在THF（60 mL）中的溶液添加至活化Zn（11.15 g）、CuCl（2.5 g）和乙基2-溴乙酸酯（7.1 g）在THF（60 mL）中的懸浮液中。將反應混合物在50°C下攪拌2小時並過濾。將濾餅用DCM（400 mL）洗滌，並將合併的有機濾液濃縮。將殘餘物藉由層析法（SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至5/1）純化，以提供乙基(S )-3-(((R )-三級丁基亞磺醯基)胺基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸酯（7 g，粗品）。
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.36 (t, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.14-5.10 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.05-2.89 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.18 (t, 3H)。
步驟3：(R )-N -((S )-3-羥基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
Figure 02_image147
在0°C下，向乙基(S )-3-(((R )-三級丁基亞磺醯基)胺基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸酯（7 g）在THF（70 mL）中的溶液中添加LiAlH4 （696 mg）。在0°C下，將所得混合物在0°C下攪拌1小時，並且然後藉由依次添加H2 O（0.7 mL）、10% NaOH（0.7 mL）溶液和H2 O（2.1 mL）淬滅。將混合物過濾。將殘餘物濃縮以提供粗品(R )-N -((S )-3-羥基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（4.2 g）。
步驟4：(S )-3-胺基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-醇鹽酸鹽的製備
Figure 02_image149
將來自以上反應步驟的粗品(R )-N -((S )-3-羥基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（4 g）溶解於MeOH（40 mL）中並添加HCl/MeOH（4 M，23.6 mL）。將反應混合物在20°C下攪拌16小時並濃縮以提供(S )-3-胺基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-醇鹽酸鹽（3.2 g，粗品）
步驟5：三級丁基 (S )-(3-羥基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸酯的製備
Figure 02_image151
將來自以上反應步驟的粗品乙基(S )-3-(((R )-三級丁基亞磺醯基)胺基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸酯（3.2 g）溶解於THF（35 mL）中並添加Boc2 O（10.28 g）和NaHCO3（2 g）。將反應混合物在20°C下攪拌16小時。將混合物濃縮，並將殘餘物用水（70 mL）稀釋，藉由DCM（100 mL × 3）萃取，並將合併的有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由層析法（SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至2/1）純化，以提供三級丁基 (S )-(3-羥基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸酯（3.2 g）。
步驟6：(S )-3-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)甲磺酸丙酯的製備
Figure 02_image153
在0°C下，向三級丁基 (S )-(3-羥基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸酯（1 g）在DCM（30 mL）中的溶液中添加Et3 N（905 mg）和甲磺醯氯（683 mg）。將反應混合物在20°C下攪拌16小時，並且然後用冰水（15 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，以提供((S )-3-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)甲磺酸丙酯（1.2 g）。
步驟7：三級丁基 (S )-(3-氰基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸酯的製備
Figure 02_image155
在20°C下，將以上步驟中獲得的(S )-3-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)甲磺酸丙酯溶解於DMSO（35 mL）中並添加KCN（661 mg）。將反應混合物在50°C下攪拌16小時，並且然後用10% Na2 CO3 溶液（40 mL）稀釋並用EtOAc（70 mL × 3）萃取。將合併的有機萃取物用水（50 mL）和鹽水（50 mL）洗滌，然後經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由層析法（SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至3/1）純化，以提供三級丁基 (S )-(3-氰基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸酯（990 mg）。
步驟8：(S )-4-胺基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)丁腈鹽酸鹽的製備
Figure 02_image157
向三級丁基 (S )-(3-氰基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸酯（900 mg）在MeOH（14 mL）中的溶液中添加HCl/MeOH（4 M，6.53 mL）。將混合物在20°C下攪拌16小時並濃縮以提供(S )-4-胺基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)丁腈鹽酸鹽（850 mg）。IIo ： (S )-3,3- 二氟 -1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 丙 -1- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image159
如針對IIi 所述，使用3-(三氟甲氧基)苯甲醛作為起始材料進行製備。IIp ： (R )-2- 甲氧基 -1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image161
步驟1：乙基(R )-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸酯的製備
Figure 02_image163
如針對IIk ，步驟1-4所述，製備此中間體。
步驟2：三級丁基 (R )-(2-羥基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基甲酸酯的製備
Figure 02_image165
在0°C下，向乙基(R )-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸酯（10 g）在EtOH（90 mL）中的溶液中添加NaBH4（4.17 g）。將混合物從冷浴移除並攪拌2小時。將反應用水（20 mL）淬滅並濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至3/1）純化，以提供產物（13.6 g）。
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.39 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.17-7.15 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.93-3.84 (m, 2H), 2.06 (s, 1H), 1.45 (s, 9H)。
步驟3：三級丁基 (R )-(2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基甲酸酯的製備
Figure 02_image167
在0°C下，向三級丁基 (R )-(2-羥基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基甲酸酯（1 g）和MeI（4 g）在THF（70 mL）中的溶液中添加NaH（149 mg，礦物油中的60%）。將混合物在0°C下攪拌1小時並且在25°C下攪拌16小時。添加水（1 mL）以淬滅反應。移除THF並將EtOAc（200 mL）添加至殘餘物中。將溶液藉由水（50 mL × 3）洗滌並濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 0/1至5/1）純化，以提供三級丁基 (R )-(2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基甲酸酯（3.2 g）。
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.36 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。
步驟4：(R )-2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽的製備
Figure 02_image169
在25°C下，向三級丁基 (R )-(2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基甲酸酯（2.7 g）在MeOH（40 mL）中的溶液中添加HCl/MeOH（4 M，40 mL）。將混合物在25°C下攪拌16小時。將混合物濃縮以提供所希望的產物（1.9 g，粗品）。IIIa ： (S )-3- 羥基 -4,4- 二甲基戊酸
Figure 02_image171
根據如在Wang Z.等人: Tetrahedron: Asymmetry [四面體：不對稱性] 10 (1999) 225-228中所述之文獻進行製備。IIIb ： 2-(3,3- 二氟 -1- 羥基環丁基 ) 乙酸
Figure 02_image173
步驟1：乙基2-(3,3-二氟-1-羥基-環丁基)乙酸酯的製備
Figure 02_image175
在N2 下，向3,3-二氟環丁酮（0.2 g）、Zn（198 mg）和I2 （10 mg）在THF（13 mL）中的溶液中逐滴添加乙基2-溴乙酸酯（378 mg）。將混合物在55°C下攪拌6小時。在0°C下，將H2 SO4 （10%，10 mL）小心添加至反應混合物中，並且將該混合物用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。將有機萃取物用NaHCO3 （飽和水性，10 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。將粗產物（0.26 g）不經進一步純化而直接使用。
步驟2：2-(3,3-二氟-1-羥基-環丁基)乙酸的製備
Figure 02_image177
在0°C下，向乙基2-(3,3-二氟-1-羥基-環丁基)乙酸酯（0.26 g）在MeOH（10 mL）和H2 O（2 mL）中的溶液中添加NaOH（107 mg）。將混合物在20°C下攪拌8小時。將反應溶液冷卻至0°C，並且將1 N HCl添加至該溶液直到pH達到1-2。將殘餘物用鹽水（10 mL）稀釋並且用甲基三級丁基醚（30 mL × 5）萃取。將合併的有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物（0.24 g）不經進一步純化而使用。IIIc ： 3-(1- 氟環丙基 )-3- 羥基丁酸
Figure 02_image179
步驟1：乙基3-(1-氟環丙基)-3-羥基-丁酸酯的製備
Figure 02_image181
將1-(1-氟環丙基)乙酮（0.5 g）、Zn（512 mg）和I2 （62 mg）在THF（30 mL）中的溶液在20°C下攪拌直至溶液變為無色，並逐滴添加乙基2-溴乙酸酯（981 mg）。將所得混合物在20°C下攪拌0.5小時並且在65°C下攪拌4.5小時。將反應用10%水性H2 SO4 （20 mL）洗滌並用EtOAc（50 mL × 2）萃取。將有機萃取物用鹽水（100 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮以提供乙基3-(1-氟環丙基)-3-羥基-丁酸酯（0.83 g，粗品）。
步驟2：3-(1-氟環丙基)-3-羥基-丁酸的製備
Figure 02_image183
向乙基3-(1-氟環丙基)-3-羥基-丁酸酯（0.83 g）在EtOH（10 mL）中的溶液中添加NaOH（350 mg）在H2 O（3 mL）中的溶液。將反應混合物在20°C下攪拌2小時並且然後用EtOAC（50 mL × 2）萃取。將水層藉由10% HCl酸化至pH = 3，並且用EtOAC（50 mL × 2）萃取。將合併的有機萃取物用鹽水（100 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮以提供3-(1-氟環丙基)-3-羥基-丁酸（0.57 g，粗品）。IIId ： 3- 環丙基 -3- 羥基丁酸
Figure 02_image185
步驟1：甲基 3-環丙基-3-羥基丁酸酯的製備
Figure 02_image187
向在THF（150 mL）中的Zn（12.4 g）中添加TMSCl（1.3 g），並將所得混合物在20°C下攪拌15分鐘，並然後加熱至70°C。停止加熱，並且以使得溶劑慢慢沸騰的速率逐滴添加甲基 2-溴乙酸酯（21.8 g）。將所得混合物在70°C下攪拌1小時，並在20°C下攪拌1小時，然後添加1-環丙基乙酮（10 g）在THF（50 mL）中的溶液。將反應在20°C下攪拌16小時。將混合物倒入在冰上的NH3 . H2 O（100 mL，28%）中，並用乙酸乙酯（150 mL x2）萃取。將有機萃取物用水（150 mL）和鹽水（150 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮以給出所希望的產物（8.9 g，粗品）。
步驟2：3-環丙基-3-羥基丁酸的製備
Figure 02_image189
在20°C下，將粗品甲基3-環丙基-3-羥基丁酸酯（8.9 g）和LiOH. H2 O（11.8 g）在THF（100 mL）和H2 O（50 mL）中之混合物攪拌16小時。添加H2 O（50 ml）並且用乙酸乙酯（100 mL x2）萃取。將有機萃取物丟棄。將水層的pH用2 N HCl調節至約5，用乙酸乙酯（100 mL x3）萃取，並且將合併的有機級分用鹽水（100 mLx10）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以給出30%總產率（5.1 g）的所希望的產物。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 2.67-2.51 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 0.90-1.00 (m, 1H), 0.33-0.50 (m, 4H)。IIIe ： 5,5,5- 三氟 -3- 羥基 -3- 甲基戊酸
Figure 02_image191
步驟1：乙基5,5,5-三氟-3-羥基-3-甲基戊酸酯的製備
Figure 02_image193
在15°C下，向Zn（6.9 g）和I2 （89 mg）在THF（80 mL）中之混合物中添加4,4,4-三氟丁-2-酮（4.4 g）和乙基2-溴乙酸酯（6.4 g）。將混合物在60°C下攪拌6小時。將反應混合物冷卻至0°C，並用H2 SO4 （100 mL，10%水溶液）淬滅。將混合物用乙酸乙酯（15 mL × 3）萃取。將合併的有機萃取物用鹽水（15 mL）洗滌，並經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。獲得產物（11.00 g，粗品）並且不經進一步純化而直接使用。
步驟2：5,5,5-三氟-3-羥基-3-甲基戊酸的製備
Figure 02_image195
在15°C下，將乙基5,5,5-三氟-3-羥基-3-甲基-戊酸酯（11 g，粗品）和NaOH（4.1 g）在H2 O（150 mL）中之混合物攪拌16小時。在0°C下用飽和KHSO4 將pH調節至約2，並且將混合物用乙酸乙酯（200 mL × 3）萃取。將合併的有機萃取物用鹽水（300 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以提供產物（10 g，粗品）。
藉由如針對IIIe 所述之相同的方法，使用相關的起始材料製備以下項：IIIf ： 3- 羥基 -3,4- 二甲基戊酸
Figure 02_image197
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 2.65-2.46 (m, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.93 (dd, 6H)。IIIg ： 3- 羥基 -3,5- 二甲基 - 己酸
Figure 02_image199
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 2.64-2.50 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 1H), 1.49 (d, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.03-0.97 (m, 6H)。IIIh ： 3-(3,3- 二甲基環丁基 )-3- 羥基 - 丙酸
Figure 02_image201
步驟1：乙基3-(3,3-二甲基環丁基)-3-羥基-丙酸酯的製備
Figure 02_image203
向乙基3-(3,3-二甲基環丁基)-3-側氧基-丙酸酯（IVd ）（1 g）在MeOH（8 mL）中的溶液中添加NaBH4 （95 mg）。將混合物在0°C下攪拌10 min，並藉由添加H2 O（1 mL）淬滅，濃縮並且然後用EtOAc（30 mL）稀釋，經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物藉由層析法（SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 5/1至4/1）純化，以提供乙基3-(3,3-二甲基環丁基)-3-羥基-丙酸酯（907 mg）。
1 H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 4.70 (d, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.71-3.68 (m, 1H), 2.26-2.23 (m, 1H), 2.15-2.12 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 3H), 1.52-1.49 (m, 1H), 1.17 (t, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.99 (s, 3H)。
步驟2：3-(3,3-二甲基環丁基)-3-羥基-丙酸的製備
Figure 02_image205
向乙基3-(3,3-二甲基環丁基)-3-羥基-丙酸酯（900 mg）在MeOH（10 mL）中的溶液中添加NaOH（377 mg）在H2 O（5 mL）中的溶液。將混合物在25°C下攪拌4小時。向反應混合物中添加10% HCl溶液以調節pH = 3-4，然後用H2 O（30 mL）稀釋並用EtOAc（30 mL × 2）萃取，將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，以提供3-(3,3-二甲基環丁基)-3-羥基-丙酸（760 mg）。
1 H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 11.96-11.95 (m, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 3H), 1.63-1.51 (m, 4H), 1.09 (s, 3H), 1.00 (s, 3H)。
藉由如針對IIIh 所述之相同的方法，使用相關的起始材料製備以下項：IIIi ： 3- 環戊基 -3- 羥基 - 丙酸
Figure 02_image207
1 H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 11.96 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 2.36-2.32 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.62-1.35 (m, 8H)。IVa ：乙基 3-[1-( 二氟甲基 ) 環丙基 ]-3- 側氧基 - 丙酸酯
Figure 02_image209
步驟1：乙基3-[1-(二氟甲基)環丙基]-3-側氧基-丙酸酯的製備
Figure 02_image211
將Et3 N（2.34 g）和MgCl2 （1.8 g）添加至(3-乙氧基-3-側氧基-丙醯基)氧基鉀鹽（2.6 g）在MeCN（30 mL）中的懸浮液中，並在20°C下攪拌2小時。在0°C下，添加羰基-二咪唑（CDI）（1.4 g）和1-(二氟甲基)環丙烷甲酸（1 g）在MeCN（20 mL）中的預攪拌混合物，並在20°C下攪拌14小時。將該反應混合物用H2 O（30 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（80 mL × 2）萃取。將合併的有機萃取物用鹽水（30 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由快速層析法（SiO2 ，洗脫液為0至10%乙酸乙酯/石油醚梯度）純化，以產出產物（0.98 g）。
藉由如針對IVa 所述之相同的方法，使用相關的起始材料製備以下項：IVb ：乙基 3- 側氧基 -3-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 丙酸酯
Figure 02_image213
IVc ： 3-(3,3- 二氟環丁基 )-3- 側氧基丙酸酯
Figure 02_image215
IVd ：乙基 3-(3,3- 二甲基環丁基 )-3- 側氧基 - 丙酸酯
Figure 02_image217
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 4.22-4.16 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.34-3.25 (m, 1H), 2.08-1.90 (m, 4H), 1.29 (t, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.06 (s, 3H)。IVe ：乙基 3- 環戊基 -3- 側氧基 - 丙酸酯
Figure 02_image219
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 4.24-4.18 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.03-2.95 (m, 1H), 1.84-1.60 (m, 8H), 1.28 (t, 3H)。IVf ：乙基 3-(1- 乙基環丙基 )-3- 側氧基 - 丙酸酯
Figure 02_image221
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 4.22-4.16 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.26-1.20 (m, 6H), 0.94 (t, 3H)。Va ： (R )-N -(2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-4,4- 二甲基 -3- 側氧基戊醯胺
Figure 02_image223
步驟1：(R )-N -(2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-4,4-二甲基-3-側氧基戊醯胺的製備
Figure 02_image225
將(R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽（IIa ）（0.6 g）、甲基 4,4-二甲基-3-側氧基-戊酸酯（750 mg）、TEA（2.40 g）和DMAP（58 mg）在甲苯（10 mL）中的溶液在90°C下攪拌16小時。將混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，用水（30 mL）和鹽水（50 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。將粗品藉由層析法（SiO2 ，石油醚中的30% EA）純化，以給出(R )-N -(2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-4,4-二甲基-3-側氧基戊醯胺（0.28 g）。
藉由與Va 類似的方法，使用相關中間體製備以下中間體Vb ： (R )-N -(2- 乙氧基 -1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-4,4- 二甲基 -3- 側氧基戊醯胺
Figure 02_image227
從IIk 和4,4-二甲基-3-側氧基-戊酸製備。Vc ： (R )-N -(2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3- 側氧基 -3-(1-( 三氟 - 甲基 ) 環丙基 ) 丙醯胺
Figure 02_image229
從IIa 和IVb 製備Vd ： (R )-N -(2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3- 側氧基 -3-(1- 三氟甲基 ) 環丙基 ) 丙醯胺
Figure 02_image231
從IVb 和IIb 製備。Ve ： (R )-3-(3,3- 二氟環丁基 )-N -(2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3- 側氧基丙醯胺
Figure 02_image233
從IVc 和IIa 製備 Vf ： (R )-3-(3,3- 二氟環丁基 )-N -(2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3- 側氧基丙醯胺
Figure 02_image235
從IVc 和IIb 製備Vg ： (S )-3-(3,3- 二氟環丁基 )-N -(1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 丁基 )-3- 側氧基丙醯胺
Figure 02_image237
從IVc 和IIg 製備Vh ：( R )-N -(2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3-(1- 乙基環丙基 )-3- 側氧基丙醯胺
Figure 02_image239
從IVf 和IIa 製備 實例：實例 1a ： N -((R )-2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3- 羥基 -4,4- 二甲基戊醯胺
Figure 02_image241
和實例 1b ： N -((R )-2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3- 羥基 -4,4- 二甲基戊醯胺
Figure 02_image243
步驟1：N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺的製備
Figure 02_image245
在0°C下，向(R )-N -(2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-4,4-二甲基-3-側氧基戊醯胺（Va ）（0.28 g）在MeOH（10 mL）中的溶液中添加NaBH4 （56 mg）。將所得混合物在0°C下攪拌1小時。將混合物濃縮並將殘餘物重新溶於EtOAc（50 mL）中並用水（50 mL）和鹽水（50 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。
步驟2：(R )-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺和(S)-N-((R)- 2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺的分離
Figure 02_image247
藉由層析法分離N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺。實例 1a ：
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.34 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.50 (t, 1H), 6.20 (t, 1H), 5.30-5.26 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.69-3.66 (m, 1H), 2.90 (d, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.28 (dd, 1H), 0.91 (s, 9H)。
LC-MS: tR = 2.49 min (LC-MS方法1), m/z =382.2 [M + H]+ 。
SFC : tR = 1.94 min (SFC方法1), ee% = 95.26%。實例 1b ：
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.35 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.06-7.04 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.50 (t, 1H), 6.20 (t, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.04 (d, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.28 (dd, 1H), 0.91 (s, 9H)。
LC-MS: tR = 2.50 min (LC-MS方法1), m/z = 382.2 [M + H]+ 。
SFC : tR = 2.03 min (SFC方法1), ee% = 95.26%。
藉由如針對1a 和1b 所述類似的方法，使用相關中間體製備以下實例：實例 2a ： N -((R )-2- 乙氧基 -1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3- 羥基 -4,4- 二甲基戊醯胺
Figure 02_image249
和實例 2b ： N -((R )-2- 乙氧基 -1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3- 羥基 -4,4- 二甲基戊醯胺
Figure 02_image251
步驟1：N -((R )-2-乙氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺的製備
Figure 02_image253
從Vb 製備。
步驟2：(S )-3-羥基-4,4-二甲基-N- ((S )-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)戊醯胺和(R )-3-羥基-4,4-二甲基-N -((S )-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)戊醯胺的分離
Figure 02_image255
藉由層析法分離N-((R)-2-乙氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺實例 2a ：
1 H NMR (DMSO-d6 300 MHz): δ 8.34 (d, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.23 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.34-3.54 (m, 5H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.08 (t, 2H), 0.83 (s, 9H)。
LC-MS: tR = 1.87 min (LC-MS方法4), m/z =378.2 [M + H]+ 。
SFC: tR = 1.71 min (SFC方法18), ee% = 96.0%。實例 2b ：
1 H NMR (DMSO-d6 300 MHz): δ 8.39 (d, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 5H), 7.35 (t, 2H), 7.23 (d, 3H), 5.06 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.56-3.52 (m, 3H), 3.49-3.43 (m, 2H), 2.29-2.25 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.07 (t, , 2H), 0.82 (s, 9H)。
LC-MS: tR = 1.87 min (LC-MS方法4), m/z =378.2 [M + H]+ 。
SFC: tR = 1.82 min (SFC方法18), ee% = 99.1%。實例 3a ： N -((R )-2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3- 羥基 -3-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 丙醯胺
Figure 02_image257
以及實例 3b ： N -((R )-2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3- 羥基 -3-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 丙醯胺
Figure 02_image259
步驟1：N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-3-(1-(三氟-甲基)環丙基)丙醯胺的製備
Figure 02_image261
從Vc 製備。
步驟2：(R )-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-3-(1-(三氟-甲基)環丙基)丙醯胺和(S )-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-3-(1-(三氟-甲基)環丙基)丙醯胺的分離
Figure 02_image263
將N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-3-(1-(三氟甲基)環丙基)丙醯胺藉由手性SFC進行分離。實例 3a ：
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.35 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.45 (t, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.22 (t, 1H), 5.28-5.24 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 3H), 3.68 (s, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 0.92-0.88 (m, 3H), 0.85-0.82 (m, 1H)。
LC-MS: tR = 2.51 min (LCMS方法1), m/z = 434.1 [M + H]+ 。
SFC: tR = 1.95 min (SFC方法3), ee% = 100%。實例 3b ：
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.36 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.50 (t, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.21 (t, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 3H), 3.76 (d, 1H), 2.67-2.56 (m, 2H), 0.98-0.87 (m, 4H)。
LC-MS: tR = 2.51 min (LCMS方法1), m/z = 434.1 [M + H]+ 。
SFC: tR = 1.58 min (SFC方法3), ee% = 90,0 %。實例 4a ： N -((R )-2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3- 羥基 -3-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 丙醯胺
Figure 02_image265
以及實例 4b ： N -((R )-2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3- 羥基 -3-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 丙醯胺
Figure 02_image267
步驟1：N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-3-(1-(三氟-甲基)環丙基)丙醯胺的製備
Figure 02_image269
從Vd 製備。
步驟2：(R )-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-3-(1-(三氟甲基)環丙基)丙醯胺和(S )-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-3-(1-(三氟甲基)環丙基)丙醯胺的分離
Figure 02_image271
將N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-3-(1-(三氟甲基)環丙基)丙醯胺藉由手性SFC進行分離。實例 4a ：
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.41 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.23 (t, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.16-4.06 (m, 3H), 3.74 (s, 1H), 2.69-2.56 (m, 2H), 1.00-0.90 (m, 4H)。
LC-MS: tR = 2.53 min (LCMS方法2), m/z = 452.1 [M + H]+ 。
SFC: tR = 1.21 min (SFC方法7), ee% = 100%。實例 4b ：
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.40 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.24 (t, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.19-4.05 (m, 3H), 3.69 (s, 1H), 2.71-2.55 (m, 2H), 0.93-0.83 (m, 4H)。
LC-MS: tR = 2.63 min (LCMS方法1), m/z = 452.1 [M + H]+ 。
SFC: tR = 1.57 min (SFC方法7), ee% = 99.8%。實例 5a ： 3-(3,3- 二氟環丁基 )-N -((R )-2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3- 羥基丙醯胺
Figure 02_image273
以及實例 5b ： 3-(3,3- 二氟環丁基 )-N -((R )-2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3- 羥基丙醯胺
Figure 02_image275
步驟1：(R )-3-(3,3-二氟環丁基)-N -(2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-側氧基丙醯胺的製備
Figure 02_image277
從Ve 製備。
步驟2：(R )-3-(3,3-二氟環丁基)-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基丙醯胺和( S)-3-(3,3-二氟環丁基)-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基丙醯胺的分離
Figure 02_image279
將(R )-3-(3,3-二氟環丁基)-N -(2-(三氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-側氧基丙醯胺藉由手性SFC進行分離。實例 5a ：
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.37 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.51 (t, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.13 (t, 1H), 5.30-5.25 (m, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.64 (d, 1H), 2.59-2.55 (m, 3H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.21-2.08 (m, 1H)。
LC-MS: tR = 2.74 min (LCMS方法1), m/z = 416.1 [M + H]+ 。
SFC: tR = 2.49 min (SFC方法4), ee% = 97.7%。實例 5b ：
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.37 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08-7.07 (m, 2H), 6.51 (t, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.23 (t, 1H), 5.30-5.26 (m, 1H), 4.18-4.15 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 2.64-2.51 (m, 3H), 2.45-2.36 (m, 2H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H)。
LC-MS: tR = 2.73 min (LCMS方法1), m/z = 416.1 [M + H]+ 。
SFC: tR = 2.59 min (SFC方法4), ee% = 96.1%。實例 6a ： 3-(3,3- 二氟環丁基 )-N -((R )-2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3- 羥基丙醯胺
Figure 02_image281
以及實例 6b ： 3-(3,3- 二氟環丁基 )-N -((R )-2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3- 羥基丙醯胺
Figure 02_image283
步驟1：(R )-3-(3,3-二氟環丁基)-N -(2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-側氧基丙醯胺的製備
Figure 02_image285
從Vf 製備。
步驟2：(R )-3-(3,3-二氟環丁基)-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基丙醯胺和(S )-3-(3,3-二氟環丁基)-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基丙醯胺的分離
Figure 02_image287
將(R )-3-(3,3-二氟環丁基)-N -(2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-側氧基丙醯胺藉由手性SFC進行分離。實例 6a ：
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.41 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 6.24 (t, 1H), 5.33-5.28 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 4.01-4.00 (s, 1H), 3.56 (d, 2H), 2.61-2.54 (m, 3H), 2.44-2.39 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.18 (m, 1H)。
LC-MS: tR = 2.53 min (LCMS方法1), m/z = 434.0 [M + H]+ 。
SFC: tR = 1.62 min (SFC方法5), ee% = 92.9%。實例 6b ：
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.42 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.20-7.18 (m, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.24 (t, 1H), 5.33-5.28 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H), 4.13-4.00 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.61 (s, 1H), 2.61-2.57 (m, 3H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.20 (m, 1H)。
LC-MS: tR = 2.54 min (LCMS方法1), m/z = 434.0 [M + H]+ 。
SFC: tR = 1.71 min (SFC方法5), ee% = 97.9%。實例 7a ： 3-(3,3- 二氟環丁基 )-N -((S )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 丁基 )-3- 羥基丙醯胺
Figure 02_image289
以及實例 7b ：3-(3,3- 二氟環丁基 )-N -((S )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 丁基 )-3- 羥基丙醯胺
Figure 02_image291
步驟1：3-(3,3-二氟環丁基)-N-((S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)丁基)-3-羥基丙醯胺的製備
Figure 02_image293
從Vg 製備
步驟2：(S )-3-(3,3-二氟環丁基)-N -((S )-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)丁基)-3-羥基丙醯胺和(R )-3-(3,3-二氟環丁基)-N -((S )-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)丁基)-3-羥基丙醯胺的分離
Figure 02_image295
將3-(3,3-二氟環丁基)-N-((S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)丁基)-3-羥基丙醯胺藉由手性SFC進行分離。實例 7a ：
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.32 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.01-7.00 (m, 2H), 6.49 (t, 1H), 5.85 (d, 1H), 4.93 (q, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.81 (d, 1H), 2.56-2.21 (m, 7H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 2H), 0.91 (t, 3H)。
LC-MS: tR = 2.41 min (LC-MS方法1), m/z =378.0 [M + H]+ 。
SFC: tR = 2.37 min (SFC方法6), ee% = 92.4%實例 7b ：
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.31 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.01-7.00 (m, 2H), 6.49 (t, 1H), 5.86 (d, 1H), 4.93 (q, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 2.54-2.14 (m, 7H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 2H), 0.91(t, 3H)。LC-MS: tR = 2.45 min (LC-MS方法1), m/z =378.0 [M + H]+ 。
SFC: tR = 2.49 min (SFC方法6), ee% = 99.5%實例 8a ： N -((R )-2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3-(1- 乙基環丙基 )-3- 羥基丙醯胺
Figure 02_image297
以及實例 8b ： N -((R )-2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3-(1- 乙基環丙基 )-3- 羥基丙醯胺
Figure 02_image299
步驟1：N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-乙基環丙基)-3-羥基丙醯胺的製備
Figure 02_image301
從Vh 製備
步驟2：(S )-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-乙基環丙基)-3-羥基丙醯胺和(R )-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-乙基環丙基)-3-羥基丙醯胺的分離
Figure 02_image303
將N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-乙基環丙基)-3-羥基丙醯胺藉由手性SFC進行分離。實例 8a ：
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.28 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.44 (t, 1H), 6.14 (t, 1H), 5.24-5.19 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.47-3.44 (m, 1H), 2.57 (d, 1H), 2.50-2.41 (m, 2H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.34-1.31 (m, 1H), 0.83-0.80 (m, 3H), 0.38-0.29 (m, 4H)。
LC-MS: tR = 2.38 min (LCMS方法1), m/z = 394.0 [M + H]+ 。
SFC: tR = 2.38 min (SFC方法1), ee% = 99.4%實例 8b ：
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.29 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.44 (t, 1H), 6.15 (t, 1H), 5.24-5.19 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.49-3.47 (d, 1H), 2.64 (d, 1H), 2.49-2.41 (m, 2H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.34-1.31 (m, 1H), 0.83-0.80 (m, 3H), 0.39-0.29 (m, 4H)。
LC-MS: tR = 2.38 min (LCMS方法1), m/z = 394.0 [M + H]+ 。
SFC: t = 2.60 min (SFC方法1), ee% = 98.7 %實例 9a ： N -((R )-2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3-(1- 氟環丙基 )-3- 羥基丁醯胺
Figure 02_image305
以及實例 9b ： N -((R )-2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3-(1- 氟環丙基 )-3- 羥基丁醯胺
Figure 02_image307
步驟1：N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-氟環丙基)-3-羥基丁醯胺的製備
Figure 02_image309
向(R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽（IIa ）（400 mg）和3-(1-氟環丙基)-3-羥基-丁酸（IIIc ）（307 mg）在DCM（20 mL）中的溶液中添加N -羥基苯并三唑（HOBt）（213 mg）、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺（EDCI）（363 mg）和Et3 N（320 mg）。將混合物在25°C下攪拌16小時，並且然後用水（10 mL）稀釋，並用EtOAc（20 mL × 3）萃取。將合併的有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由鹼性製備型HPLC純化，以提供N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-氟環丙基)-3-羥基丁醯胺（250 mg）。
步驟2：(R )-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-氟環丙基)-3-羥基丁醯胺和(S )-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-氟環丙基)-3-羥基丁醯胺的分離
Figure 02_image311
將N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-氟環丙基)-3-羥基丁醯胺藉由手性SFC進行分離。實例 9a ：
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.38 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.52 (t, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.25 (t, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 2.71 (dd, 1H), 2.54 (dd, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.85-0.55 (m, 4H)。
LC-MS: tR = 2.48 min (LCMS方法1), m/z = 398.2 [M + H]+ 。
SFC: tR = 2.46 min (SFC方法12), ee% = 100%。實例 9b ：
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.39 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.52 (t, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.24 (t, 1H), 5.33-5.28 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.19-4.10 (m, 2H), 2.72 (d, 1H), 2.52 (d, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.99-0.85 (m, 4H)。
LC-MS: tR = 2.47 min (LCMS方法1), m/z = 398.1 [M + H]+ 。
SFC: tR = 2.65 min (SFC方法12), ee% = 98.8%。
藉由如針對實例9a和實例9b所述類似的方法，使用相關中間體製備以下實例：實例 10a ： N -((R )-2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3-(1- 氟環丙基 )-3- 羥基丁醯胺
Figure 02_image313
以及實例 10b ： N -((R )-2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3-(1- 氟環丙基 )-3- 羥基丁醯胺
Figure 02_image315
步驟1：N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-氟環丙基)-3-羥基丁醯胺的製備
Figure 02_image317
從IIb 和IIIc 製備
步驟2：(S )-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-氟環丙基)-3-羥基丁醯胺和(R )-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-氟環丙基)-3-羥基丁醯胺的分離
Figure 02_image319
將N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-氟環丙基)-3-羥基丁醯胺使用手性SFC分離實例 10a ：
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.48 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.31 (t, 1H), 5.40-5.38 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.26-4.18 (m, 2H), 2.78 (d, 1H), 2.60 (d, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.86-0.57 (m, 4H)。
LC-MS: tR = 2.64 min (LCMS方法1), m/z = 416.2 [M + H]+。
SFC: tR = 2.38 min (SFC方法2), ee% = 100%。實例 10b ：
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.42 (t, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.20-7.19 (m, 2H), 6.44-6.06 (m, 2H), 5.35-5.31 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.20-4.12 (m, 2H), 2.73 (dd, 1H), 2.53 (dd, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.99-0.86 (m, 4H)。
LC-MS: tR = 2.659 min (LCMS方法1), m/z = 416.2 [M + H]+。
SFC: tR = 2.561 min (SFC方法6), ee% = 95.9%。實例 11a ： 3- 環丙基 -N- ((R)-2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3- 羥基丁醯胺
Figure 02_image321
以及實例 11b ：3- 環丙基 -N -((R )-2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3- 羥基丁醯胺
Figure 02_image323
步驟1：3-環丙基-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基丁醯胺的製備
Figure 02_image325
從IIb 和IIId 製備
步驟2：(R )-3-環丙基-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基丁醯胺和(S )-3-環丙基-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基丁醯胺的分離
Figure 02_image327
將3-環丙基-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基丁醯胺藉由手性SFC進行分離。實例 11a ：
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.38 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.17-7.15 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.21 (t, 1H), 5.35-5.31 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 2.52-2.42 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.90-0.88 (m, 1H), 0.43-0.34 (m, 4H)。
LC-MS: tR = 2.42 min (LCMS方法1), m/z =420.1 [M + Na]+ 。
SFC: tR = 2.17 min (SFC方法13), ee% = 100%。實例 11b ：
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.39 (t, 1H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.23 (t, 1H), 5.36-5.32 (m, 1H), 4.19-4.10 (m, 2H), 3.40 (s, 1H), 2.49 (s, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.90-0.87 (m, 1H), 0.41-0.27 (m, 4H)。
LC-MS: tR = 2.95 min (LCMS方法1), m/z =420.1 [M + Na]+ 。
SFC: tR = 2.48 min (SFC方法13), ee% = 100%。實例 12a ： N -((R )-2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-5,5,5- 三氟 -3- 羥基 -3- 甲基戊醯胺
Figure 02_image329
以及實例 12b ： N -((R )-2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-5,5,5- 三氟 -3- 羥基 -3- 甲基戊醯胺
Figure 02_image331
步驟1：N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5,5,5-三氟-3-羥基-3-甲基戊醯胺的製備
Figure 02_image333
從IIa 和IIIe 製備
步驟2：(R )-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5,5,5-三氟-3-羥基-3-甲基戊醯胺和(S )-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5,5,5-三氟-3-羥基-3-甲基戊醯胺的分離
Figure 02_image335
將N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5,5,5-三氟-3-羥基-3-甲基戊醯胺藉由手性SFC進行分離。實例 12a ：
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.38 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.51 (t, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.25 (t, 1H), 5.32-5.27 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.18 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.61-2.52 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 2H), 1.40 (s, 3H)。
LC-MS: tR = 2.52 min (LCMS方法1), m/z = 422.1 [M + H]+ 。
SFC: tR = 1.10 min (SFC方法14), ee% = 100%。實例 12b ：
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.39 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.52 (t, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.24 (t, 1H), 5.33-5.29 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.18 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.61-2.42 (m, 4H), 1.39 (s, 3H)。
LC-MS: tR = 2.52 min (LCMS方法1), m/z = 422.1 [M + H]+ 。
SFC: tR = 1.24 min (SFC方法14), ee% = 95.8%。實例 13a ： N -((R )-2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3- 羥基 -3,5- 二甲基己醯胺
Figure 02_image337
以及實例 13b ： N -((R )-2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3- 羥基 -3,5- 二甲基己醯胺
Figure 02_image339
步驟1：N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-3,5-二甲基己醯胺的製備
Figure 02_image341
從IIa 和IIIg 製備
步驟2：(R )-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-3,5-二甲基己醯胺和(S )-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-3,5-二甲基己醯胺的分離
Figure 02_image343
將N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-3,5-二甲基己醯胺藉由手性SFC進行分離。實例 13a ：
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.37 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.23 (t, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H), 3.39 (s, 1H), 2.51-2.34 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.43 (d, 2H), 1.27 (s, 3H), 0.98-0.95 (m, 6H)。
LC-MS: tR = 2.54 min (LCMS方法1), m/z = 396.1 [M + H]+。
SFC: tR = 2.40 min (SFC方法15), ee% = 99.3 %。實例 13b ：
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.37 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.23 (t, 1H), 5.35-5.31 (m, 1H), 4.19-4.09 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 2.50-2.34 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.45 (d, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.00-0.94 (m, 6H)。
LC-MS: tR = 2.54 min (LC-MS方法1), m/z = 396.1 [M + H]+ 。
SFC: tR = 2.66 min (SFC方法15), ee% = 98.8 %。實例 14a ： N -((R )-2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3- 羥基 -3,4- 二甲基戊醯胺
Figure 02_image345
以及實例 14b ： N -((R )-2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3- 羥基 -3,4- 二甲基戊醯胺
Figure 02_image347
步驟1：N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-3,4-二甲基戊醯胺的製備
Figure 02_image349
從IIa 和IIIf 製備
步驟2：(S )-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-3,4-二甲基戊醯胺和(R )-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-3,4-二甲基戊醯胺的分離
Figure 02_image351
將N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-3,4-二甲基戊醯胺使用手性SFC分離。實例 14a ：
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.34 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.20 (t, 1H), 5.32-5.27 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 1H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.39 (s, 1H), 2.49-2.28 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.93-0.89 (m, 6H)。
LC-MS: tR = 2.41 min (LCMS方法1), m/z =382.0 [M + H]+ 。
SFC: tR = 2.44 min (SFC方法15), ee% = 100%。實例 14b ：
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.35 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.19 (t, 1H), 5.31-5.26 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.43 (s, 1H), 2.48-2.28 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.92-0.88 (m, 6H)。
LC-MS: tR = 2.41 min (LCMS方法1), m/z = 382.0 [M + H]+。
SFC: tR = 2.68 min (SFC方法15), ee% = 97.4%。實例 15a ： N -((R )-2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3-(3,3- 二甲基環丁基 )-3- 羥基丙醯胺
Figure 02_image353
以及實例 15b ： N -((R )-2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3-(3,3- 二甲基環丁基 )-3- 羥基丙醯胺
Figure 02_image355
步驟1：N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(3,3-二甲基環丁基)-3-羥基丙醯胺的製備
Figure 02_image357
從IIa 和IIIh 製備
步驟2：(S )-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(3,3-二甲基環丁基)-3-羥基丙醯胺和(R )-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(3,3-二甲基環丁基)-3-羥基丙醯胺的分離
Figure 02_image359
將N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(3,3-二甲基環丁基)-3-羥基丙醯胺藉由手性SFC進行分離。實例 15a ：
1 H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 8.41 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 5.17-5.12 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.98-3.97 (m, 2H), 3.70-3.67 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 3H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.09 (s, 3H), 0.99 (s, 3H)。
LC-MS: tR = 2.35 min (LC-MS方法3), m/z = 408.1[M + H]+ 。
SFC: tR = 2.32 min (SFC方法16), ee% = 99.7實例 15b ：
1 H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 8.43 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 5.14-5.10 (m, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.99-3.96 (m, 2H), 3.70-3.67 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 3H), 1.64-1.49 (m, 4H), 1.06 (s, 3H), 0.97 (s, 3H)。
LC-MS: tR = 2.34 min (LCMS方法3), m/z = 408.1[M + H]+ 。
SFC: tR = 2.64 min (SFC方法16), ee% = 98.7 %。實例 16a ： 3- 環戊基 -N -((R )-2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3- 羥基丙醯胺
Figure 02_image361
以及實例 16b ： 3- 環戊基 -N -((R )-2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3- 羥基丙醯胺
Figure 02_image363
步驟1：3-環戊基-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基丙醯胺的製備
Figure 02_image365
從IIa 和IIIi 製備
步驟2：(S )-3-環戊基-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基丙醯胺和(R )-3-環戊基-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基丙醯胺的分離
Figure 02_image367
將3-環戊基-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基丙醯胺藉由手性SFC進行分離。實例 16a ：
1 H NMR (DMSO-d6 400 MHz) δ 8.43 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 5.16-5.14 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.99-3.97 (m, 2H), 3.69-3.65 (m, 1H), 2.26-2.25 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 1H), 1.64-1.22 (m, 8H)。
LC-MS: tR = 2.48 min (LC-MS方法1), m/z = 394.1[M + H]+ 。
SFC: tR = 2.64 min (SFC方法17), ee% = 98.8 %。實例 16b ：
1 H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 8.41 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.63 (t, 1H), 5.13-5.07 (m, 1H), 4.59 (d, 1H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 1H), 2.23-2.19 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.60-1.33 (m, 8H)。
LC-MS: tR = 2.27 min (LC-MS方法2), m/z = 394.2[M + H]+ 。
SFC: tR = 3.08 min (SFC方法17), ee% = 100%實例 36a ： 3-(1- 氟環丙基 )-3- 羥基 -N-((R)-2- 甲氧基 -1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 ) 丁醯胺
Figure 02_image369
以及實例 36b ： 3-(1- 氟環丙基 )-3- 羥基 -N-((R)-2- 甲氧基 -1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 ) 丁醯胺
Figure 02_image371
步驟1：3-(1-氟環丙基)-3-羥基-N-((R)-2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丁醯胺的製備
Figure 02_image373
從IIp 和IIIc 製備
步驟2：(R )-3-(1-氟環丙基)-3-羥基-N -((R )-2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丁醯胺和(S )-3-(1-氟環丙基)-3-羥基-N -((R )-2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丁醯胺的分離
Figure 02_image367
將3-(1-氟環丙基)-3-羥基-N-((R)-2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丁醯胺使用手性SFC分離。實例 36a ：
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.38 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.18-5.13 (m, 1H), 5.04(s, 1H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.54-2.50 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.81-0.53 (m, 4H)。
LC-MS: tR = 2.43 min (LCMS方法1), m/z = 380.0 [M + H]+。
SFC: tR = 1.29 min (SFC方法21), ee% = 99.6%。實例 36b ：
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.38 (t, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.18-5.14 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.71 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.00-0.86 (m, 4H)。
LC-MS: tR = 2.53 min (LCMS方法1), m/z = 380.0 [M + H]+。
SFC: tR = 1.76 min (SFC方法22), ee% = 81.4%。實例 17 ： (S )-N -((R )-2- 環丙氧基 -1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3- 羥基 -4,4- 二甲基戊醯胺
Figure 02_image375
步驟1：(S )-N -((R )-2-環丙氧基-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺的製備
Figure 02_image377
向(R )-2-環丙氧基-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽（IIc ）（0.2 g）、(3S )-3-羥基-4,4-二甲基-戊酸（IIIa ）（144 mg）和HATU（375 mg）在DCM（10 mL）中的溶液中添加DIEA（319 mg）。將混合物在20°C下攪拌16小時並且濃縮。將粗品純化，以給出(S )-N -((R )-2-環丙氧基-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺。
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.33 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.51 (t, 1H), 5.18-5.14 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.42 (d, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.44-2.26 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.57-0.45 (m, 4H)。
LC-MS: tR = 2.40 min (LCMS方法1), m/z = 372.1 [M + H]+ 。
SFC: tR = 1.988 min (SFC方法7), ee% = 97.5%。
藉由如針對實例17所述類似的方法，使用相關中間體製備以下實例：實例 18 ： (S )-N -((R )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲氧基 ) 乙基 )-3- 羥基 -4,4- 二甲基戊醯胺
Figure 02_image379
從IIe 和IIIa 製備
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.41-7.36 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.52 (t, 1H), 5.37-5.32 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.69 (d, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 0.93 (s, 9H)。
LC-MS: tR = 2.38 min (LCMS方法3), m/z = 400.0 [M+H]+ 。
SFC: tR = 2.11 min, (SFC方法4), ee% = 96.4%。實例 19 ： (S )-N -((R )-1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲氧基 ) 乙基 )-3- 羥基 -4,4- 二甲基戊醯胺
Figure 02_image381
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.35 (t, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 5.32-5.27 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 1H), 0.86 (s, 9H)。
LC-MS: tR = 2.56 min (LCMS方法3), m/z = 418.0 [M+H]+ 。
HPLC ：tR = 13.54 min (HPLC方法2), ee% = 65.9%實例 20 ： (S )-N -((S )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 丁基 )-3- 羥基 -4,4- 二甲基戊醯胺
Figure 02_image383
從IIg 和IIIa 製備。
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.33 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.52 (t, 1H), 6.22-6.20 (m, 1H), 4.97 (q, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.31 (d, 1H), 2.39-2.24 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.36-1.29 (m, 2H), 0.95-0.91 (m, 12H)。
LC-MS: tR = 2.30 min (LCMS方法3), m/z =344.1 [M + H]+ 。
SFC: tR = 2.13 min (SFC方法1), ee% = 98.7%。實例 21 ： (S )-N -((S )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-4,4- 二氟丁基 )-3- 羥基 -4,4- 二甲基戊醯胺
Figure 02_image385
從IIh 和IIIa 製備。
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.36 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.52 (t, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.84 (tt, 1H), 5.03 (q, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.97 (d, 1H), 2.40-2.21 (2H), 1.98-1.77 (4H), 0.91 (s, 9H)。
LC-MS: tR = 2.43 min (LCMS方法1), m/z = 380.0 [M + H]+ 。
HPLC ：tR = 14.01 min (HPLC方法3), ee% = 95.7%。實例 22 ： (S )-N -((S )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-3,3- 二氟丙基 )-3- 羥基 -4,4- 二甲基戊醯胺
Figure 02_image387
從IIi 和IIIa 製備。
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.35 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.05-7.03 (m, 2H), 6.50 (t, 1H), 6.53-6.50 (m, 1H), 5.80 (tt, 1H), 5.30-5.24 (m, 1H), 3.66 (dd, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.40-2.22 (m, 4H), 0.89 (s, 9H)。
LC-MS: tR = 2.63 min (LCMS方法1), m/z = 366.2 [M + H]+ 。
HPLC ：tR = 13.43 min (HPLC方法1), ee% = 96.7%。實例 23 ： (S )-N -((S )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3- 羥基 -4,4- 二甲基戊醯胺
Figure 02_image389
從IIj 和IIIa 製備。
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.34-7.30 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.04-6.97(m, 2 H), 6.31 (t, 1 H), 6.14 (brs, 1 H), 5.12-5.06 (m, 1 H), 3.67-3.62 (m, 1 H), 3.29 (s, 1 H), 2.37-2.31 (m, 1 H), 2.26-2.19 (m, 1 H), 1.47-1.43 (m, 3 H), 0.98 (s, 9 H)。
LC-MS: tR = 2.155 min (LCMS方法2), m/z = 316.1 [M + H]+ 。
SFC: tR = 2.416 min (SFC方法8), ee% = 100%。實例 24 ： (S )-N -((S )-2- 氰基 -1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-3- 羥基 -4,4- 二甲基戊醯胺
Figure 02_image391
從IIm 和IIIa 製備。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 5.25-5.23 (m, 1H), 4.62 (d, 1H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.00 (dd, 2H), 2.31-2.11 (m, 2H), 0.81 (s, 9H)。
LC-MS: tR = 2.42 min (LSMS方法1), m/z = 359.2 [M + H]+ 。
HPLC ：tR = 12.56 min (HPLC方法4), ee% = 100%。實例 25 ： (S )-N -((S )-3- 氰基 -1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 丙基 )-3- 羥基 -4,4- 二甲基戊醯胺
Figure 02_image393
從IIn 和IIIa 製備。
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.42 (t, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.19-5.13 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.45-2.40 (m, 3H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 2H), 0.92 (s, 9H)。
LC-MS: tR = 2.44 min (LCMS方法1), m/z = 373.2 [M + H]+ 。
SFC: tR = 1.47 min (SFC方法9), ee% = 95.8%。實例 26 ： (R )-2-(3,3- 二氟 -1- 羥基環丁基 )-N -(2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 ) 乙醯胺
Figure 02_image395
從IIa 和IIIb 製備。
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.37 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.50 (t, 1H), 6.32 (t, 1H), 6.23 (m, 1H), 5.29-5.24 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.17 (dd, 1H), 4.08 (dd, 1H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.62-2.56 (m, 2H)。
LC-MS: tR = 2.39 min (LCMS方法1), m/z = 402.1 [M + H]+ 。
SFC: tR = 1.87 min (SFC方法1), ee% = 100%實例 27 ： (R )-2-(3,3- 二氟 -1- 羥基環丁基 )-N -(2-( 二氟甲氧基 )-1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 ) 乙醯胺
Figure 02_image397
從IIb 和IIIb 製備。
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.35 (t, 1H), 7.14-7.09 (m, 3H), 6.18 (t, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.04(dd, 1H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.56-2.50 (m, 2H)。
LC-MS: tR = 2.53 min (LC-MS方法1), m/z = 420.2 [M+H]+ 。
HPLC ：tR = 12.77 min (HPLC方法2), ee% = 86.7%。實例 28 ： (R )-N -(2- 環丙氧基 -1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-2-(3,3- 二氟 -1- 羥基環丁基 ) 乙醯胺
Figure 02_image399
從IId 和IIIb 製備。
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.37 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.40 (d, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.78-2.52 (6H), 0.57-0.44 (4H)。
LC-MS: tR = 2.53 min (LC-MS方法1), m/z = 410.0 [M + H]+ 。
SFC: tR = 1.50 min (SFC方法7), ee% = 99.7%實例 29 ： (R )-N -(2- 環丙氧基 -1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-2-(3,3- 二氟 -1- 羥基環丁基 ) 乙醯胺
Figure 02_image401
從IIe 和IIIb 製備。
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.35 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.15-5.10 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.83-3.67 (m, 2H), 3.31-3.30 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.68 (d, 2H), 2.64-2.52 (m, 2H), 0.60-0.46 (m, 4H)。
LC-MS: tR = 2.40 min (LC-MS方法1), m/z = 392.1[M + H]+ 。
SFC: tR = 2.32 min (SFC方法6), ee% = 100.00 %實例 30 ： (R )-2-(3,3- 二氟 -1- 羥基環丁基 )-N -(1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲氧基 ) 乙基 ) 乙醯胺
Figure 02_image403
從IIe 和IIIb 製備。
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.39 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.51 (t, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.23 (m, 2H), 2.76-2.57 (6H)。
LC-MS: tR = 2.48 min (LC-MS方法1), m/z = 420.0 [M + H]+ 。
SFC: tR = 12.96 min (HPLC方法2), ee% = 75.5%實例 31 ： (S )-2-(3,3- 二氟 -1- 羥基環丁基 )-N -(1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 丁基 ) 乙醯胺
Figure 02_image405
從IIg 和IIIb 製備。
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.35 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.52 (t, 1H), 5.91 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.96 (q, 1H), 2.78-2.56 (6H), 1.76 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.95 (t, 3H)。
LC-MS: tR = 2.44 min (LC-MS方法1), m/z =364.0 [M + H]+ 。
SFC: tR = 1.71 min (SFC方法10), ee% = 94.8%。實例 32 ： (S )-2-(3,3- 二氟 -1- 羥基環丁基 )-N -(1-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-4,4- 二氟丁基 ) 乙醯胺
Figure 02_image407
從IIh 和IIIb 製備。
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.38 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.52 (t, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.85 (tt, 1H), 5.00 (q, 1H), 4.82 (s, 1H), 2.78-2.54 (6H), 2.00 (m, 2H), 1.86 (m, 2H)。
LC-MS: tR = 2.50 min (LCMS方法1), m/z = 400.1 [M + H]+ 。
HPLC ：tR = 12.48 min (HPLC方法2), ee% = 98.3%。實例 33 ： (S )-2-(3,3- 二氟 -1- 羥基環丁基 )-N -(1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 丙基 ) 乙醯胺
Figure 02_image409
從IIl 和IIIb 製備。
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.38 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.89 (d, 1H), 4.99 (brs, 1H), 4.89 (q, 1H), 2.77-2.70 (m, 2H), 2.63 (d, 2H), 2.60-2.50 (m ,2H), 1.87-1.80 (m, 2H), 0.92 (t, 3H)。
LC-MS: tR = 2.57 min (LCMS方法1), m/z = 368.1 [M + H]+ 。
SFC: tR = 13.09 min (SFC方法1), ee% = 100%實例 34 ： (S )-N -(2- 氰基 -1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )-2-(3,3- 二氟 -1- 羥基環丁基 ) 乙醯胺
Figure 02_image411
從IIm 和IIIb 製備。
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.46 (t, 1H), 7.30 (d, 1H),7.24 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.34-5.29 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.91-2.89 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.70-2.53 (m, 4H)。
LC-MS: tR = 2.257 min (LC-MS方法1), m/z = 379.0 [M+H]+ 。
SFC: tR = 2.60 min (SFC方法11), ee% = 100%。實例 35 ： (S )-N -(3,3- 二氟 -1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 丙基 )-2-(3,3- 二氟 -1- 羥基環丁基 ) 乙醯胺
Figure 02_image413
從IIo 和IIIb 製備
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.44 (t, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.15 (br d, 1H), 5.83 (tt, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.62-2.34 (4H)。
LC-MS: tR = 2.53 min (LC-MS方法1), m/z = 404.1 [M + H]+ 。
SFC: tR = 1.66 min (SFC方法19), ee% = 98.5%
無
無
Figure 109125815-A0101-11-0001-1

Claims (24)

  1. 一種具有式I之化合物，
    Figure 03_image001
    式I； 其中 R1選自由以下組成之群組：C1 -C6 烷基、CF3 、CH2 CF3 、CF2 CHF2 、C3 -C8 環烷基，其中所述C3 -C8 環烷基可以被選自由以下組成之群組之1個或2個取代基取代：C1 -C3 烷基、F、CHF2 和CF3 ；並且 R2係H、C1 -C6 烷基或CF3 ；或 R1和R2組合形成視需要被1個或2個F、CHF2 或CF3 取代的C3 -C5 環烷基；並且 R3係C1 -C3 烷基或CH2 O-C1-3 烷基，所述C1 -C3 烷基或CH2 O-C1- C3 係 被C≡N、3個F或C3 -C5 環烷基取代的烷基； R4選自由以下組成之群組：OCF3 或OCHF2 或該等化合物中任一種之藥學上可接受的鹽。
  2. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4係OCF3 或OCHF2 。
  3. 如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3選自由以下組成之群組：CH2 -O-CF3 、CH2 -O-環丙基、CH2 -C≡N。
  4. 如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1係視需要被1個或2個C1 -C3 烷基、F、CHF2 或CF3 取代的C3 -C4 環烷基。
  5. 如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1和R2組合形成視需要的被1個或2個F取代的環丁基並且R4係OCF3 或OCHF2 。
  6. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物選自由以下組成之群組： (S)-N-((R)-2-環丙氧基-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺； (S)-N-((R)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-(三氟甲氧基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺； (S)-N-((R)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-2-(三氟甲氧基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺； (S)-N-((S)-2-氰基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺； (S)-N-((S)-3-氰基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺； (R)-N-(2-環丙氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(3,3-二氟-1-羥基環丁基)乙醯胺； (R)-N-(2-環丙氧基-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(3,3-二氟-1-羥基環丁基)乙醯胺； (R)-2-(3,3-二氟-1-羥基環丁基)-N-(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-(三氟甲氧基)乙基)乙醯胺；或 (S)-N-(2-氰基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(3,3-二氟-1-羥基環丁基)乙醯胺 或該等化合物中任一種之藥學上可接受的鹽。
  7. 一種化合物，該化合物選自由以下組成之群組： (R)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺； (S)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺； (S)-3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)戊醯胺； (R)-3-羥基-4,4-二甲基-N-((S)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)戊醯胺； (R)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-3-(1-(三氟-甲基)環丙基)丙醯胺； (S)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-3-(1-(三氟-甲基)環丙基)丙醯胺； (R)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-3-(1-(三氟甲基)環丙基)丙醯胺； (S)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-3-(1-(三氟甲基)環丙基)丙醯胺； (R)-3-(3,3-二氟環丁基)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基丙醯胺； (S)-3-(3,3-二氟環丁基)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基丙醯胺 (R)-3-(3,3-二氟環丁基)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基丙醯胺； (S)-3-(3,3-二氟環丁基)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基丙醯胺； (S)-3-(3,3-二氟環丁基)-N-((S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)丁基)-3-羥基丙醯胺； (R)-3-(3,3-二氟環丁基)-N-((S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)丁基)-3-羥基丙醯胺； (S)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-乙基環丙基)-3-羥基丙醯胺； (R)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-乙基環丙基)-3-羥基丙醯胺； (S)-N-((S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)丁基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺； (S)-N-((S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4-二氟丁基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺； (S)-N-((S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3,3-二氟丙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺； (S)-N-((S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺； (R)-2-(3,3-二氟-1-羥基環丁基)-N-(2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺； (R)-2-(3,3-二氟-1-羥基環丁基)-N-(2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺； (S)-2-(3,3-二氟-1-羥基環丁基)-N-(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)丁基)乙醯胺； (S)-2-(3,3-二氟-1-羥基環丁基)-N-(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4-二氟丁基)乙醯胺； (S)-2-(3,3-二氟-1-羥基環丁基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)乙醯胺； (S)-N-(3,3-二氟-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-2-(3,3-二氟-1-羥基環丁基)乙醯胺； (S)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-4,4-二甲基戊醯胺； (R)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-氟環丙基)-3-羥基丁醯胺； (S)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-氟環丙基)-3-羥基丁醯胺； (S)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-氟環丙基)-3-羥基丁醯胺； (R)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(1-氟環丙基)-3-羥基丁醯胺； (R)-3-環丙基-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基丁醯胺； (S)-3-環丙基-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基丁醯胺； (R)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5,5,5-三氟-3-羥基-3-甲基戊醯胺； (S)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-5,5,5-三氟-3-羥基-3-甲基戊醯胺； (R)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-3,5-二甲基己醯胺； (S)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-3,5-二甲基己醯胺； (S)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-3,4-二甲基戊醯胺； (R)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基-3,4-二甲基戊醯胺； (S)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(3,3-二甲基環丁基)-3-羥基丙醯胺； (R)-N-((R)-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(3,3-二甲基環丁基)-3-羥基丙醯胺； (S )-3-環戊基-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基丙醯胺； (R )-3-環戊基-N -((R )-2-(二氟甲氧基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-羥基丙醯胺； (R )-3-(1-氟環丙基)-3-羥基-N -((R )-2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丁醯胺； 和(S )-3-(1-氟環丙基)-3-羥基-N -((R )-2-甲氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丁醯胺 或該等化合物中任一種之藥學上可接受的鹽。
  8. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1至7中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
  9. 一種治療有需要的患者之方法，該患者患有癲癇、躁鬱症、偏頭痛或精神分裂症，該方法包括向受試者投與治療有效量之如請求項1至7中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  10. 一種治療有需要的患者之方法，該患者患有以下疾病：精神病、躁狂症、壓力相關障礙症、急性壓力反應、雙極性抑鬱、重度憂鬱症、焦慮、恐慌發作、社會畏懼症、睡眠障礙、ADHD、PTSD、OCD、衝動型障礙、人格障礙、分裂型障礙、攻擊行為、慢性疼痛、神經病、泛自閉症障礙、杭丁頓氏舞蹈症、硬化症、多發性硬化症、阿茲海默症，該方法包括向受試者投與治療有效量之如請求項1至7中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  11. 一種如請求項1至7所述之化合物或其藥學上可接受的鹽之用途，其用於療法中。
  12. 一種如請求項1至7所述之化合物或其藥學上可接受的鹽之用途，其用於治療癲癇、躁鬱症、偏頭痛或精神分裂症。
  13. 一種如請求項1至7所述之化合物或其藥學上可接受的鹽之用途，其用於治療以下疾病：精神病、躁狂症、壓力相關障礙症、急性壓力反應、雙極性抑鬱、重度憂鬱症、焦慮、恐慌發作、社會畏懼症、睡眠障礙、ADHD、PTSD、OCD、衝動型障礙、人格障礙、分裂型障礙、攻擊行為、慢性疼痛、神經病、泛自閉症障礙、杭丁頓氏舞蹈症、硬化症、多發性硬化症、阿茲海默症。
  14. 一種用於製造藥物之如請求項1至7所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，該藥物用於治療癲癇、躁鬱症、偏頭痛或精神分裂症。
  15. 一種用於製造藥物之如請求項1至7所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，該藥物用於治療以下疾病：精神病、躁狂症、壓力相關障礙症、急性壓力反應、雙極性抑鬱、重度憂鬱症、焦慮、恐慌發作、社會畏懼症、睡眠障礙、ADHD、PTSD、OCD、衝動型障礙、人格障礙、分裂型障礙、攻擊行為、慢性疼痛、神經病、泛自閉症障礙、杭丁頓氏舞蹈症、硬化症、多發性硬化症、阿茲海默症。
  16. 一種用於以下用途之如請求項1-7所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或如請求項8所述之藥物組成物，其用於在治療癲癇、癲癇綜合症、癲癇症狀、治療抵抗性或難治性癲癇或癲癇發作中使用。
  17. 一種用於以下用途之如請求項1-7所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或如請求項8所述之藥物組成物，其用於在治療局灶性（部分性）癲癇伴簡單部分性癲癇發作、局灶性（部分性）癲癇伴複雜部分性癲癇發作、自發性全身性癲癇、癲癇大發作、癲癇持續狀態、新生兒癲癇發作、KCNQ癲癇性腦病（KCNQ2EE）和良性家族性新生兒驚厥以及其他癲癇綜合症（如嬰兒嚴重肌間代性癲癇、癲癇伴慢波睡眠期持續棘波、韋斯特綜合症、Lennox-Gastaut綜合症、Dravet綜合症和早期肌陣攣腦病大田原綜合症），或與壓力、激素的變化、藥物、醇、感染、創傷性腦損傷、中風、腦癌、泛自閉症障礙或代謝紊亂（如低鈉血症）相關的癲癇發作中使用。
  18. 一種用於以下用途之如請求項1-7所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或如請求項8所述之藥物組成物，其用於在治療作為神經退化性疾病如阿茲海默症、路易體病、少年型杭丁頓氏病、額顳葉變性的一部分的癲癇症狀中使用。
  19. 一種治療有需要的患者之方法，該患者患有癲癇、癲癇綜合症、癲癇症狀、治療抵抗性或難治性癲癇或癲癇發作，該方法包括向受試者投與治療有效量之如請求項1至7中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  20. 一種治療有需要的患者、或用於治療作為神經退化性疾病如阿茲海默症、路易體病、少年型杭丁頓氏病、額顳葉變性的一部分的癲癇症狀之方法，該患者患有局灶性（部分性）癲癇伴簡單部分性癲癇發作、局灶性（部分性）癲癇伴複雜部分性癲癇發作、自發性全身性癲癇、癲癇大發作、癲癇持續狀態、新生兒癲癇發作、KCNQ癲癇性腦病（KCNQ2EE）和良性家族性新生兒驚厥以及其他癲癇綜合症（如嬰兒嚴重肌間代性癲癇、癲癇伴慢波睡眠期持續棘波、韋斯特綜合症、Lennox-Gastaut綜合症、Dravet綜合症和早期肌陣攣腦病大田原綜合症），或與壓力、激素的變化、藥物、醇、感染、創傷性腦損傷、中風、腦癌、泛自閉症障礙或代謝紊亂（如低鈉血症）相關的癲癇發作，該方法包括向受試者投與治療有效量之如請求項1至7中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  21. 一種如請求項1至7所述之化合物或其藥學上可接受的鹽之用途，其用於治療癲癇、癲癇綜合症、癲癇症狀、治療抵抗性或難治性癲癇或癲癇發作。
  22. 一種如請求項1至7所述之化合物或其藥學上可接受的鹽之用途，其係用於治療用於在治療局灶性（部分性）癲癇伴簡單部分性癲癇發作、局灶性（部分性）癲癇伴複雜部分性癲癇發作、自發性全身性癲癇、癲癇大發作、癲癇持續狀態、新生兒癲癇發作、KCNQ癲癇性腦病（KCNQ2EE）和良性家族性新生兒驚厥以及其他癲癇綜合症（如嬰兒嚴重肌間代性癲癇、癲癇伴慢波睡眠期持續棘波、韋斯特綜合症、Lennox-Gastaut綜合症、Dravet綜合症和早期肌陣攣腦病大田原綜合症），或與壓力、激素的變化、藥物、醇、感染或代謝紊亂（如低鈉血症）相關的癲癇發作中使用，或用於在治療作為神經退化性疾病如阿茲海默症、路易體病、少年型杭丁頓氏病、額顳葉變性的一部分的癲癇症狀中使用。
  23. 一種用於製造藥物之如請求項1至7所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，該藥物係用於治療癲癇、癲癇綜合症、癲癇症狀、治療抵抗性或難治性癲癇或癲癇發作。
  24. 一種用於製造藥物之如請求項1至7所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，該藥物係針對以下疾病之藥物：局灶性（部分性）癲癇伴簡單部分性癲癇發作、局灶性（部分性）癲癇伴複雜部分性癲癇發作、自發性全身性癲癇、癲癇大發作、癲癇持續狀態、新生兒癲癇發作、KCNQ癲癇性腦病（KCNQ2EE）和良性家族性新生兒驚厥以及其他癲癇綜合症（如嬰兒嚴重肌間代性癲癇、癲癇伴慢波睡眠期持續棘波、韋斯特綜合症、Lennox-Gastaut綜合症、Dravet綜合症和早期肌陣攣腦病大田原綜合症），或用於在治療作為神經退化性疾病如阿茲海默症、路易體病、少年型杭丁頓氏病、額顳葉變性的一部分的癲癇症狀中使用之藥物。
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