BR112019021960B1

BR112019021960B1 - Composto que ativa os canais de potássio kv7, seu uso e composição farmacêutica compreendendo o mesmo

Info

Publication number: BR112019021960B1
Application number: BR112019021960-9A
Authority: BR
Inventors: Mario Rottländer; Anette Graven Sams; Xiaofang Wang; Debasis Das; Jian Hong; Shu Hui Chen
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Filing date: 2018-02-20
Publication date: 2023-07-11

Abstract

A presente invenção fornece compostos inovadores que ativam os canais de potássio Kv7. Aspectos separados da invenção são direcionados a composições farmacêuticas que compreendem os ditos compostos e usos dos compostos para tratar distúrbios responsivos à ativação de canais de potássio Kv7.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção se refere a compostos inovadores que ativam os canais de potássio Kv7. Aspectos separados da invenção são direcionados a composições farmacêuticas que compreendem os referidos compostos e usos dos compostos para tratar distúrbios/transtornos responsivos à ativação de canais de potássio Kv7

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Os canais de potássio dependentes de voltagem (Kv) conduzem íons de potássio (K+) através de membranas celulares em resposta a alterações no potencial de membrana e pode, dessa maneira, regular excitação celular modulando-se (aumentando ou reduzindo) a atividade elétrica da célula. Os canais Kv funcionais existem como estruturas multiméricas formadas pela associação de quatro subunidades alfa e quatro subunidades beta. As subunidades alfa compreendem seis domínios de transmembrana, um laço de formação de poro e um sensor de voltagem e são dispostas simetricamente ao redor de um poro central. As subunidades beta ou auxiliares interagem com as subunidades alfa e podem modificar as propriedades do complexo de canal para incluir, porém, sem limitação, alterações nas propriedades biofísicas ou eletrofisiológicas do canal, níveis de expressão ou padrões de expressão.

[003] Nove famílias de subunidade alfa de canal Kv foram identificadas e são chamadas Kv1-Kv9. Dessa maneira, há uma enorme diversidade em função de canal Kv que surge como uma consequência da multiplicidade de subfamílias, a formação tanto de subunidades homoméricas quanto heteroméricas dentro de subfamílias e os efeitos adicionais de associação com subunidades beta (Christie, 25 Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, 1995, 22, 944 a 951).

[004] A família de canal Kv7 consiste em pelo menos cinco membros que incluem um ou mais dos seguintes canais em mamíferos: Kv7.1, Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4, Kv7.5 e qualquer variante ou equivalente mamífero ou não mamífero (incluindo variantes de junção) dos mesmos. De modo alternativo, os membros dessa família são nomeados pela nomenclatura de genes como KCNQ1, KCNQ2, KCNQ3, KCNQ4 e KCNQ5, respectivamente (Dalby-Brown, et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, 9991023).

[005] Como mencionado acima, os canais de potássio Kv7 neuronais desempenham papéis em controlar excitação neuronal. Os canais Kv7, em particular, heterodímeros Kv7.2/Kv7.3, são subjacentes à corrente M (Wang et al Science. 4 dezembro de 1998;282(5395):1890-3). A corrente M tem uma dependência de tempo e voltagem característica que resulta em estabilização do potencial de membrana em resposta a múltiplos estímulos de excitação.

[006] Dessa maneira, a corrente M está envolvida em controlar excitação neuronal (Delmas & Brown, Nature, 2005, 6, 850 a 862). A corrente M é uma corrente de potássio de não inativação constatada em muitos tipos de célula neuronal. Em cada tipo de célula, a mesma é dominante ao controlar excitação de membrana ao ser a única corrente sustentada na faixa de iniciação potencial de ação (Marrion, Annual Review Physiology 1997, 59, 483-504).

[007] Retigabina (éster etílico do ácido (N-(2-amino-4-(4- fluorobenzilamino-fenil) carbâmico)) é um composto que se liga aos canais de potássio Kv7 (Wuttke, et al., Molecular Pharmacology, 2005, 67, 1009-1017). Retigabina ativa corrente de K+ em células neurais e a farmacologia dessa corrente induzida exibe concordância com a farmacologia publicada do canal M que foi correlacionada ao canal heteromultímero K+ Kv7.2/3 que sugere que a ativação de canais Kv7.2/3 é responsável por pelo menos alguma da atividade anticonvulsivante desse agente (Wickenden, et al., Molecular Pharmacology 2000, 58, 591-600). Retigabina é eficaz ao reduzir a incidência de convulsões em pacientes epiléticos (Bialer, et al., Epilepsy Research 2002, 51, 31-71). Retigabina tem um espectro amplo e potentes propriedades anticonvulsivantes. A mesma é ativa após administração oral e intraperitoneal em ratos e camundongos em uma gama de testes anticonvulsivos (Rostock, et al., Epilepsy Research 1996, 23, 211-223).

[008] Os cinco membros dessa família diferem em seus padrões de expressão. A expressão de Kv7.1 é restrita ao coração, músculo liso e epitelial periférico, enquanto a expressão de Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 e Kv7.5 parece ser dominante no sistema nervoso, o que inclui o hipocampo, córtex, área tegmental ventral, e neurônios de gânglios da raiz dorsal (para uma revisão, consulte Greene & Hoshi, Cellular and Molecular Life Sciences, 2017, 74(3), 495-508).

[009] Os genes KCNQ2 e KCNQ3 parecem estar mutados em uma forma hereditária de epilepsia conhecida como convulsões neonatais familiares benignas (Rogawski, Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398). As proteínas codificadas pelos genes KCNQ2 e KCNQ3 estão localizadas nos neurônios piramidais do córtex e hipocampo humano, regiões do cérebro associadas a geração e propagação de convulsão (Cooper et al., Proceedings National Academy of Science U S A 2000, 97, 4914-4919).

[010] Ademais, o mRNA para Kv7.3 e 5, além daquele para Kv7.2, são expressados em astrócitos e células gliais. Desse modo, canais Kv7.2, Kv7.3 e Kv7.5 podem ajudar a modular uma atividade sináptica no SNC e contribuir para os efeitos neuroprotetores de abridores de canal KCNQ (Noda, et al., Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.9), o que poderia ser relevante para o tratamento de distúrbios/transtornos neurodegenerativos, como, porém, não limitado à doença de Alzheimer, doença de Parkinson e coreia de Huntington.

[011] mRNA para subunidades de Kv7.2 e Kv7.3 são encontrados em regiões do cérebro associadas a ansiedade e comportamentos emocionais como depressão e transtorno bipolar, por exemplo, hipocampo, área tegmental ventral e amígdala (Saganich, et al. Journal of Neuroscience 2001, 21, 4609-4624; Friedman et al., Nat Commun. 2016; 7: 11671.), e a retigabina é supostamente ativa em modelos animais de comportamento similar a ansiedade (Korsgaard et al. J Pharmacol Exp Ther. 2005 Jul; 314(1):282-92. Epub, 6 de abril de 2005). Dessa maneira, canais Kv7 são relevantes para o tratamento de distúrbios/transtornos relacionados ao emocional, como, porém, não limitado à depressão bipolar, depressão profunda, ansiedade, suicídio, ataques de pânico, fobia social.

[012] Os canais Kv7.2/3 também foram relatados como sendo suprarreguladas em modelos de dor neuropática (Wickenden, et al., Society for Neuroscience Abstracts 2002, 454.7), e moduladores de canal de potássio foram levantadas hipóteses de serem ativos tanto em dor neuropática quanto em epilepsia (Schroder, et al., Neuropharmacology 2001, 40, 888-898). Além de um papel em dor neuropática, a expressão de mRNA para Kv7.2-5 nos gânglios de raiz dorsal e trigeminal e no núcleo caudal trigeminal implica que compostos que abrem esses canais também podem afetar o processamento sensorial da dor na enxaqueca (Goldstein, et al. Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8). Em conjunto, esses pontos de evidência para a relevância de abridores de canal KCNQ para o tratamento de distúrbios/transtornos relacionados a dor crônica e neuropatia.

[013] WO 07/90409 se refere ao uso de abridores de canal Kv7 para o tratamento de esquizofrenia. Os abridores de canal Kv7 modulam a função do sistema dopaminérgico (Friedman et al., Nat Commun. 2016; Scotty et al. J Pharmacol Exp Ther. 2009 Mar;328(3):951-62. doi: 10.1124/jpet.108.146944. Epub 19 de dezembro de 2008; Koyama et al., J Neurophysiol. 2006 Aug; 96(2):535-43. Epub 4 de janeiro de 2006; Li et al. Br J Pharmacol. Dezembro de 2017; 174(23):4277-4294. doi: 10.1111/bph.14026. Epub 19 de outubro de 2017; Hansen et al. J Pharmacol Exp Ther. Setembro de 2006; 318(3):1006-19. Epub 14 de junho de 2006), o que poderia ser relevante para o tratamento de transtornos psiquiátricos, como, porém, sem limitação psicose, mania, transtornos relacionados ao estresse, reações ao estresse agudo, déficit de atenção/transtorno de hiperatividade, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno obsessivo-compulsivo, transtornos de impulsividade, transtornos de personalidade, transtorno esquizotípico, agressividade, transtorno doe espectro autista. WO 01/96540 revela o uso de moduladores da corrente M formada pela expressão de genes KCNQ2 e KCNQ3 para insônia, enquanto o WO 01/092526 revela que moduladores de Kv7.5 podem ser utilizados para o tratamento de distúrbios do sono. WO 09/015667 revela o uso de abridores de Kv7 no tratamento de disfunção sexual.

[014] Embora pacientes que sofrem dos distúrbios/transtornos mencionados acima podem ter opções de tratamento disponíveis, muitas dessas opções que não têm a eficácia desejada e são acompanhadas por efeitos colaterais indesejados. Portanto, existe uma necessidade não alcançada de terapias inovadoras para o tratamento dos referidos distúrbios/transtornos.

[015] Em uma tentativa de identificar novas terapias, os inventores identificaram uma série de compostos inovadores, como representado por Fórmula I que atua como abridores de canal Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 e Kv7.5. Consequentemente, a presente invenção fornece compostos inovadores como medicamentos para o tratamento de distúrbios/transtornos que são modulados pelos canais de potássio KCNQ.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[016] A presente invenção se refere a um composto de Fórmula I em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, CF3, CH2CF3, CF2CHF2, C3-C8 cicloalquila, em que a referida C3-C8 cicloalquila pode ser substituída com 1 ou 2 F, CHF2 ou CF3, e R2 é H, C1-C6 alquila ou CF3; ou R1 e R2 se combinam para formar C3-C5 cicloalquila opcionalmente substituída com F, CHF2 ou CF3; R3 é C1-C3 alquila ou CH2O-C1-3 alquila, opcionalmente substituída com F; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em OCF3, OCH2CF3 ou OCHF2;

[017] A invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a invenção e um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

[018] Ademais, a invenção se refere a um método para tratar um paciente, como descrito nas reivindicações e modalidades e inclui tratamentos de pacientes que sofrem de epilepsia, um transtorno bipolar, enxaqueca e esquizofrenia que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com a invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[019] R4 é, de acordo com uma modalidade da invenção, OCF3 ou OCHF2 e R2 está de acordo com outra modalidade H ou CH3.

[020] Em uma modalidade R1 é C3-C4 cicloalquila opcionalmente substituída com 1 ou 2 F, CHF2 ou CF3.

[021] De acordo com uma modalidade específica R1 é t-butila e R2 é H e R4 é um dentre OCF3, OCH2CF3 ou OCHF2.

[022] De acordo com outra modalidade específica R1 e R2 se combinam para formar ciclobutila opcionalmente substituída com 1 ou 2 F e R4 é um dentre OCF3, OCH2CF3 ou OCHF2

[023] De acordo com uma modalidade específica da invenção, o composto de acordo com a invenção é selecionado a partir do grupo que consiste em: (S)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N- [(1S)-1- [3- (trifluorometóxi)fenil]etil]pentanamida, (R)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N- [(1S)-1- [3- (trifluorometóxi)fenil]etil]pentanamida, (S)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)pentanamida, (R)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)pentanamida, (S)-N-((S)-1-(3-(difluorometóxi)fenil)etil)-3-hidróxi-4,4- dimetilpentanamida, (R)-N-((S)-1-(3-(difluorometóxi)fenil)etil)-3-hidróxi-4,4- dimetilpentanamida, (S)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)pentanamida, (R)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)pentanamida, (S)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)propil)pentanamida, (R)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)propil)pentanamida, (S)-3-(3,3-difluorociclobutil)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)propanamida, (R)-3-(3,3-difluorociclobutil)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3-(trifluoro metoxi)fenil)etil)propanamida, (S)-3-hidróxi-4-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)pentanamida, (R)-3-hidróxi-4-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)pentanamida, (S)-3-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3-(trifluoro- metoxi)fenil)etil)propanamida, (R)-3-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)propanamida, (R)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)-3-(1- (trifluorometil)ciclopropil)propanamida, (S)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)-3-(1- (trifluorometil)ciclopropil)propanamida, (S)- 3-hidróxi-4-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida, (R)-3-hidróxi-4-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida, N-((R)-2-(difluorometóxi)-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)-3-(R)-hidróxi-4,4- dimetilpentanamida, N-((R)-2-(difluorometóxi)-1-(3-(trifluorometóxi) fenil)etil)-3-(S)-hidróxi-4,4- dimetilpentanamida, (S)-3-hidróxi-N-((R)-2-metoxi-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)-4,4- dimetilpentanamida, (R)-3-hidróxi-N-((R)-2-metoxi-1-(3-(trifluorometóxi) fenil)etil)-4,4-dimetilpentanamida, (S)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxiciclobutil)-N-(1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)acetamida, (S)-2-(1-hidroxiciclobutil)-N-(1-(3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil)etil)acetamida, (3R)-3-hidróxi-4-metil-N- [(1S)-1- [3-(2,2,2-trifluoroetóxi) fenil]etil]-3- (trifluorometil)pentanamida, (3S)-3-hidróxi-4-metil-N- [(1S)-1- [3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]etil]-3- (trifluorometil)pentanamida, 4,4,4-Trifluoro-3-hidróxi-N- [(1S)-1- [3-(trifluorometóxi)fenil]etil]-3- (trifluorometil)butanamida, (R)-4,4,5,5-tetrafluoro-3-hidróxi-3-metil-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida, (S)-4,4,5,5-tetrafluoro-3-hidróxi-3-metil-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida, (R)-5,5,5-trifluoro-3-hidróxi-3-metil-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida, (S)-5,5,5-trifluoro-3-hidróxi-3-metil-N-((S)-1-(3-(trifluoro metoxi)fenil)etil)pentanamida, (R)-3-(1-fluorociclopropil)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)butanamida, (S)-3-(1-fluorociclopropil)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3-(trifluoro- metoxi)fenil)etil)butanamida, (R)-2-(1-hidroxiciclopentil)-N-(2-metoxi-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)acetamida, (R)-3-ciclopropil-3-hidróxi-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)butanamida, (S)-3-ciclopropil-3-hidróxi-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)butanamida, (S)-4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-3-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroeoxifenil)etil)butanamida, E (R)-4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-3-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)butanamida

[024] Referência aos compostos abrangidos pela presente invenção incluem misturas racêmicas dos compostos, isômero óptico dos compostos para os quais os mesmos são relevantes, e formas polimórficas e amórficas de compostos da presente invenção, bem como formas tautoméricas dos compostos para os quais as mesmas são relevantes. Ademais, os compostos da presente invenção podem existir potencialmente em formas solvatadas, bem como formas não solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis como água, etanol e similares. Tanto as formas solvatadas quanto as não solvatadas dos compostos são abrangidas pela presente invenção.

[025] O composto de acordo com a invenção pode estar em uma composição farmacêutica que compreende o composto e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[026] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto de acordo com a invenção para uso em terapia.

[027] Em outra modalidade, a invenção se refere a um método para tratar um paciente que necessita do mesmo que sofre de epilepsia, transtorno bipolar, enxaqueca ou esquizofrenia que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção.

[028] Em ainda outra modalidade, a invenção se refere a um método para tratar um paciente que necessita do mesmo que sofre de psicose, mania, transtornos relacionados ao estresse, reações ao estresse agudo, depressão bipolar, depressão profunda, ansiedade, ataques de pânico, fobia social, distúrbios do sono, ADHD, PTSD, OCD, transtornos de impulsividade, transtornos de personalidade, transtorno esquizotípico, agressividade, dor crônica, neuropatia, transtorno do espectro autista, coreia de Huntington, esclerose, esclerose múltipla, doença de Alzheimer que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção.

[029] De acordo com uma modalidade, os compostos da invenção são usados em terapia.

[030] O uso de um composto de acordo com a invenção é para o tratamento de epilepsia, transtorno bipolar, enxaqueca ou esquizofrenia ou, em outra modalidade, para o tratamento de psicose, mania, transtornos relacionados ao estresse, reações ao estresse agudo, depressão bipolar, depressão profunda, ansiedade, ataques de pânico, fobia social, distúrbios do sono, ADHD, PTSD, OCD, d transtornos de impulsividade, transtornos de personalidade, transtorno esquizotípico, agressividade, dor crônica, neuropatia, transtornos do espectro autista, coreia de Huntington, esclerose, esclerose múltipla, doença de Alzheimer.

[031] Em outra modalidade, o composto da invenção é para a fabricação de um medicamento para tratar epilepsia, transtorno bipolar, enxaqueca ou esquizofrenia ou, em outra modalidade, para a fabricação de um medicamento para tratar psicose, mania, transtornos relacionados ao estresse, reações ao estresse agudo, depressão bipolar, depressão profunda, ansiedade, ataques de pânico, fobia social, distúrbios do sono, ADHD, PTSD, OCD, transtornos de impulsividade, transtornos de personalidade, transtorno esquizotípico, agressividade, dor crônica, neuropatia, transtornos do espectro autista, coreia de Huntington, esclerose, esclerose múltipla, doença de Alzheimer.

[032] No presente contexto, "opcionalmente substituída" significa que a porção química indicada pode ou não ser substituída, e quando substituída é mono- ou di-substituída. É entendido que quando nenhum substituinte for indicado para uma porção química "opcionalmente substituída", então, a posição é ocupada por um átomo de hidrogênio.

[033] Uma gama fornecida pode ser, de modo intercambiável, indicada com "-"(traço) ou "a", por exemplo, o termo "C1-3 alquila" é equivalente a "C1 a C3 alquila".

[034] Os termos "C1- C3 alquila" e "C1- C6 alquila" se referem a um hidrocarboneto saturado ramificado ou não ramificado que tem de um até seis átomos de carbono, inclusivos. Exemplos de tais grupos incluem, porém, não limitados à metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila e t-butila.

[035] O termo "Ci- C3 alcóxi" se refere a uma porção química da fórmula - OR, em que R indica C1-C3 alquila, como definido acima.

[036] Os termos C3-C6 cicloalquila, C3- C5 cicloalquila ou C3- C8 cicloalquila se referem a um anel monocíclico saturado. Exemplos de tais grupos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclooctila. Vias de administração:

[037] As composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção definido acima, podem ser especificamente formuladas para administração por qualquer via adequada como a via oral, retal, nasal, bucal, sublingual, transdérmica e parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular e intravenosa); em que a via oral é preferencial.

[038] Será observado que a via dependerá da condição geral e idade do indivíduo a ser tratado, a natureza da condição a ser tratada e o princípio ativo. Formulações e excipientes farmacêuticos:

[039] A seguir, o termo, “excipiente" ou "excipiente farmaceuticamente aceitável" se refere a excipientes farmacêuticos incluindo, porém, não limitados à agentes de enchimento, antiaderentes, ligantes, revestimentos, corantes, desintegrantes, aromatizantes, deslizantes, lubrificantes, conservantes, adsorventes, adoçantes, solventes, veículos e adjuvantes.

[040] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a invenção, como um dos compostos revelados na Seção Experimental no presente documento. A presente invenção também fornece um processo para produzir uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a invenção. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser formuladas com excipientes farmaceuticamente aceitáveis de acordo com técnicas convencionais como aquelas reveladas em Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22^ edição (2012), Editado por Allen, Loyd V., Jr.

[041] As composições farmacêuticas para administração oral incluem formas de dosagem oral sólidas como comprimidos, cápsulas, pós e grânulos; e formas de dosagem oral líquidas como soluções, emulsões, suspensões e xaropes, bem como pós e grânulos a serem dissolvidos ou suspensos em um líquido apropriado.

[042] As formas de dosagem oral sólidas podem ser apresentadas como unidades distintas (por exemplo, comprimidos ou cápsulas macias ou duras), em que cada uma contém uma quantidade predeterminada do princípio ativo e, de preferência, um ou mais excipientes adequados. Quando apropriado, as formas de dosagem sólidas podem ser preparadas com revestimentos como revestimentos entéricos ou as mesmas podem ser formuladas de modo a fornecer liberação modificada do princípio ativo como liberação retardada ou prolongada de acordo com os métodos bem conhecidos na técnica. Quando apropriado, a forma de dosagem sólida pode ser uma forma de dosagem que se desintegra na saliva, como, por exemplo, um comprimido orodispersível.

[043] Exemplos de excipientes adequados para formulação oral sólida incluem, porém, não limitado à, celulose microcristalina, amido de milho, lactose, manitol, povidona, croscarmelose sódica, sacarose, ciclodextrina, talco, gelatina, pectina, estearato de magnésio, ácido esteárico e éteres alquilícos de cadeia curta de celulose. De modo similar, a formulação sólida pode incluir excipientes para formulações de liberação retardada ou prolongada conhecidas na técnica, como monoestearato de glicerila ou hipromelose. Se o material sólido for usado para administração oral, a formulação pode, por exemplo, ser preparada ao misturar o princípio ativo com excipientes sólidos e, de modo subsequente, compactar a mistura em uma máquina de preparação de comprimidos convencional; ou a formulação pode, por exemplo, ser colocada em uma cápsula dura, por exemplo, em forma de pó, pélete ou mini comprimido. A quantidade de excipiente sólido irá variar amplamente, mas estará tipicamente na faixa de cerca de 25 mg a cerca de 1 g por unidade de dosagem.

[044] As formas de dosagem oral líquidas podem ser apresentadas como, por exemplo, elixires, xaropes, gotas orais ou uma cápsula com carga líquida. As formas de dosagem oral líquidas também podem ser apresentadas como pós para uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso. Exemplos de excipientes adequados para formulação oral líquida incluem, porém, não limitado à, etanol, propilenoglicol, glicerol, polietilenoglicóis, poloxâmeros, sorbitol, polissorbato, mono e diglicerídeos, ciclodextrinas, óleo de coco, óleo de palma, e água. As formas de dosagem oral líquidas podem, por exemplo, ser preparadas dissolvendo-se ou suspendendo-se o princípio ativo em um líquido aquoso ou não aquoso, ou incorporando-se o princípio ativo a uma emulsão líquida de óleo em água ou água em óleo.

[045] Os excipientes adicionais podem ser usados em formulações orais sólidas e líquidas, como corantes, flavorizantes e conservantes etc.

[046] As composições farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções aquosas e não aquosas estéreis, dispersões, suspensões ou emulsões para injeção ou infusão, concentrados para injeção ou infusão, bem como pós estéreis para serem reconstituídos em soluções ou dispersões estéreis para injeção ou infusão antes do uso. Exemplos de excipientes adequados para formulação parenteral incluem, porém, sem limitação água, óleo de coco, óleo de palma e soluções de ciclodextrinas. As formulações aquosas devem ser adequadamente tamponadas, se necessário, e tornadas isotônicas com glicose ou solução salina suficiente.

[047] Outros tipos de composições farmacêuticas incluem supositórios, inalantes, cremes, géis, emplastros dérmicos, implantes e formulações para administração bucal ou sublingual.

[048] É um requisito que os excipientes usados para qualquer formulação farmacêutica estejam em conformidade com a via prevista de administração e sejam compatíveis com os princípios ativos. Doses:

[049] Em uma modalidade, o composto da presente invenção é administrado em uma quantidade de cerca de 0,001 mg/kg de peso corporal a cerca de 100 mg/kg peso corporal por dia. Em particular, dosagens diárias pode estar na faixa de 0,01 mg/kg de peso corporal a cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia. As dosagens exatas dependerão da frequência e modo de administração, do gênero, da idade, do peso e da condição geral do indivíduo a ser tratada, da natureza e da gravidade da condição a ser tratada, quaisquer doenças concomitantes a serem tratadas, do efeito desejado do tratamento e outros fatores conhecidos por aqueles versados na técnica.

[050] Uma dosagem oral típica para adultos estará na faixa de 0,1 a 1.000 mg/dia de um composto da presente invenção, como 1 a 500 mg/dia, como 1 a 100 mg/dia ou 1 a 50 mg/dia. De modo conveniente, os compostos da invenção são administrados em uma forma de dosagem por unidade que contém os referidos compostos em uma quantidade de cerca de 0,1 a 500 mg, como 10 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg ou 250 mg de um composto da presente invenção. Formas isoméricas e tautoméricas:

[051] Quando compostos da presente invenção possuem um ou mais centros quirais, referência a qualquer um dos compostos irá, a menos que especificado de outro modo, cobrir o composto enantiomericamente ou diastereoisomericamente puro, bem como misturas dos enantiômeros ou diastereisômeros em qualquer proporção.

[052] A representação MDL Estericamente Aperfeiçoada é usada para descrever estereoquímica desconhecida dos compostos da invenção. Consequentemente, o rótulo "or1" em um átomo de carbono quiral é usado para indicar que a estereoconformação absoluta nesse átomo não é conhecida; por exemplo, a estereoconformação nesse átomo de carbono é ou (S) ou (R).

[053] Ademais, a ligação quiral de um átomo de carbono rotulado "or1", com o uso de cunha para cima ou cunha para baixo, são representações iguais; por exemplo, os dois desenhos têm o mesmo significado, em que o significado é que a estereoconformação absoluta no átomo de carbono rotulado "or1" não é conhecido e pode ser (S) ou (R).

[054] Desse modo, o uso de ligações de cunha para cima e ligações de cunha para baixo de átomos rotulados "or1", são meramente destinados a fornecer uma indicação visual de que os desenhos representam estereoisômeros diferentes, nos quais a conformação no átomo de carbono rotulado "or1" não é conhecida.

[055] Ademais, alguns dos compostos da presente invenção podem existir em diferentes formas tautoméricas e é entendido que quaisquer formas tautoméricas que os compostos tenham capacidade de formar são incluídos dentro do escopo da presente invenção.

Quantidade terapeuticamente eficaz:

[056] No presente contexto, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto significa uma quantidade suficiente para aliviar, interromper, interromper parcialmente, remover ou atrasar as manifestações clínicas de uma determinada doença e suas complicações em uma intervenção terapêutica que compreende a administração do referido composto. Uma quantidade adequada para alcançar isso é definida como "quantidade terapeuticamente eficaz". As quantidades eficazes para cada propósito dependerão da gravidade da doença ou lesão, bem como do peso e estado geral do indivíduo. Será entendido que determinar uma dosagem apropriada pode ser alcançada com o uso de experimentação de rotina, ao construir uma matriz de valores e testar pontos diferentes na matriz, em que todos estão dentro das habilidades comuns de um clínico treinado.

Tratamento e assistência:

[057] No presente contexto, "tratamento" ou "assistência" se destina a indicar o controle e cuidado de um paciente com o propósito de aliviar, interromper, interromper parcialmente, remover ou atrasar o progresso da manifestação clínica da doença. O paciente a ser tratado é, de preferência, um mamífero, em particular, um ser humano.

[058] Todas as referências, incluindo pedidos, pedidos de patente e patentes, citados no presente documento são incorporados ao presente documento em sua totalidade a título de referência e, na mesma proporção que como se cada referência fosse individual e especificamente indicada como sendo incorporada a título de referência e fosse apresentada em sua totalidade (na proporção máxima permitida pela lei).

[059] Os títulos e subtítulos são usados no presente documento apenas por conveniência, e não devem ser interpretados como limitantes da invenção de qualquer maneira.

[060] O uso de qualquer e todos os exemplos, ou linguagem exemplificativa (incluindo "a título de exemplo", "por exemplo", "e.g.", e "dessa maneira") no presente relatório descritivo se destinam meramente a esclarecer melhor a invenção, e não constituir uma limitação ao escopo de invenção, a menos que indicado de outro modo.

[061] A citação e incorporação de documentos de patente no presente documento é realizada apenas por conveniência, e não reflete qualquer visão da validade, patenteabilidade e/ou aplicabilidade de tais documentos de patente.

[062] A presente invenção inclui todas as modificações e equivalentes da matéria citada nas reivindicações anexas no presente documento, como permitido pela lei aplicável.

[063] Modalidades adicionais da invenção 1. Um composto de Fórmula I em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, CF3, CH2CF3, CF2CHF2, C3-C8 cicloalquila, em que a referida C3-C8 cicloalquila pode ser substituída com 1 ou 2 F, CHF2 ou CF3, e R2 é H, C1-C6 alquila ou CF3; ou R1 e R2 se combinam para formar C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída com 1 ou 2 F, CHF2 ou CF3; R3 é C1-C3 alquila ou CH2O-C1-3 alquila, em que a referida C1-C3 alquila ou CH2O-C1-3 alquila pode ser opcionalmente substituída com 1 ou 2 F; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi, OCF3, OCH2CF3, OCHF2, CF3. 2.O composto, de acordo com a modalidade 1, em que R4 é OCF3ou OCHF2. 3.O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que R2 é H ou CH3. 4.O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que R3 é CH2O-C1-3 alquila. 5.O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que R1 é C3-C4 cicloalquila opcionalmente substituída com 1 ou 2 F, CHF2 ou CF3. 6.O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que R1 é t-butila e R2 é H e R4 é OCF3, OCH2CF3, OCHF2ou CF3. 7.O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que R1 e R2 se combinam para formar a ciclobutila opcionalmente substituída com1 ou 2 F e R4 é OCF3, OCH2CF3, OCHF2 ou CF3. 8.O composto, de acordo com a modalidade 1, em que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: (S)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N- [(1S)-1- [3- (trifluorometóxi)fenil]etil]pentanamida, R)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N- [(1S)-1- [3- (trifluorometóxi)fenil]etil]pentanamida, (S)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil) etil)pentanamida, (R)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil) etil)pentanamida, (S)-N-((S)-1-(3-(difluorometóxi)fenil)etil)-3-hidróxi-4,4- dimetilpentanamida, (R)-N-((S)-1-(3-(difluorometóxi)fenil)etil)-3-hidróxi-4,4- dimetilpentanamida, (S)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)pentanamida (R)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)pentanamida, (S)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)propil)pentanamida, (R)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)propil)pentanamida, (S)-3-(3,3-difluorociclobutil)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)propanamida, (R)-3-(3,3-difluorociclobutil)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)propanamida, (S)-3-hidróxi-4-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)pentanamida, (R)-3-hidróxi-4-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)pentanamida, (S)-3-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3-(trifluoro- metoxi)fenil)etil)propanamida, (R)-3-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)propanamida, (R)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)-3-(1- (trifluorometil)ciclopropil)propanamida, (S)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)-3-(1- (trifluorometil)ciclopropil)propanamida, (S)- 3-hidróxi-4-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida, (R)-3-hidróxi-4-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida, N-((R)-2-(difluorometóxi)-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)-3-(R)-hidróxi-4,4- dimetilpentanamida, N-((R)-2-(difluorometóxi)-1-(3-(trifluorometóxi) fenil)etil)-3-(S)-hidróxi-4,4- dimetilpentanamida, (S)-3-hidróxi-N-((R)-2-metoxi-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)-4,4- dimetilpentanamida, (R)-3-hidróxi-N-((R)-2-metoxi-1-(3-(trifluorometóxi) fenil)etil)-4,4-dimetilpentanamida, (S)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxiciclobutil)-N-(1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)acetamida, (S)-2-(1-hidroxiciclobutil)-N-(1-(3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil)etil)acetamida, (3R)-3-hidróxi-4-metil-N- [(1S)-1- [3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]etil]-3- (trifluorometil)pentanamida, (3S)-3-hidróxi-4-metil-N- [(1S)-1- [3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]etil]-3- (trifluorometil)pentanamida, 4,4,4-Trifluoro-3-hidróxi-N- [(1S)-1- [3-(trifluorometóxi)fenil]etil]-3- (trifluorometil)butanamida, (R)-4,4,5,5-tetrafluoro-3-hidróxi-3-metil-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida, (S)-4,4,5,5-tetrafluoro-3-hidróxi-3-metil-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida, (R)-5,5,5-trifluoro-3-hidróxi-3-metil-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida, (S)-5,5,5-trifluoro-3-hidróxi-3-metil-N-((S)-1-(3-(trifluoro metoxi)fenil)etil)pentanamida, (R)-3-(1-fluorociclopropil)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)butanamida, (S)-3-(1-fluorociclopropil)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3-(trifluoro- metoxi)fenil)etil)butanamida, (R)-2-(1-hidroxiciclopentil)-N-(2-metoxi-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)acetamida, (R)-3-ciclopropil-3-hidróxi-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)butanamida, (S)-3-ciclopropil-3-hidróxi-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)butanamida, (R)-4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-3-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)butanamida, E (R)-4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-3-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)butanamida 9. Um método para tratar um indivíduo que sofre de uma doença ou distúrbio/transtorno selecionado a partir do grupo que consiste em epilepsia, um transtorno bipolar, enxaqueca e esquizofrenia, psicose, mania, transtornos relacionados ao estresse, reações ao estresse agudo, depressão bipolar, depressão profunda, ansiedade, ataques de pânico, fobia social, distúrbios do sono, ADHD, PTSD, OCD, distúrbios de impulsividade, transtornos de personalidade, transtorno esquizotípico, agressividade, dor crônica, neuropatia, transtornos do espectro autista, coreia de Huntington, esclerose, esclerose múltipla, doença de Alzhiemer que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto das modalidades 1 a 8. 10. Uso de um composto revelado nas modalidades 1 a 8 em terapia. 11.Uso de um composto revelado nas modalidades 1 a 8 para o tratamento de epilepsia, transtorno bipolar, enxaqueca ou esquizofrenia. 12.Uso de um composto revelado nas modalidades 1 a 8 para o tratamento de psicose, mania, transtornos relacionados ao estresse, reações ao estresse agudo, depressão bipolar, depressão profunda, ansiedade, ataques de pânico, fobia social, distúrbios do sono, ADHD, PTSD, OCD, transtornos de impulsividade, transtornos de personalidade, transtorno esquizotípico, agressividade, dor crônica, neuropatia, transtornos do espectro autista, coreia de Huntington, esclerose, esclerose múltipla, doença de Alzheimer. 13.Um composto revelado nas modalidades 1 a 8 para a fabricação de um medicamento para tratar epilepsia, transtorno bipolar, enxaqueca ou esquizofrenia. 14.Um composto revelado nas modalidades 1 a 8 para a fabricação de um medicamento para tratar psicose, mania, transtornos relacionados ao estresse, reações ao estresse agudo, depressão bipolar, depressão profunda, ansiedade, ataques de pânico, fobia social, distúrbios do sono, ADHD, PTSD, OCD, transtornos de impulsividade, transtornos de personalidade, transtorno esquizotípico, agressividade, dor crônica, neuropatia, transtornos do espectro autista, coreia de Huntington, esclerose, esclerose múltipla, doença de Alzheimer.

SEÇÃO EXPERIMENTAL Avaliação biológica: Cultura de células

[064] Um fragmento de cDNA sintetizado que codifica Kv7.3 humano e Kv7.2 humano separado por uma sequência de P2A foi inserido no vetor pcDNA5/FRT/TO com o uso dos sítios de restrição BamHI e XhoI. O construto foi, então, transfectado em células HEK Flp-In 293 com o uso de Lipofectamine2000. As células transfectadas foram cultivadas por 48 horas em DMEM que contém 10% (v/v) de FBS e 1% de PenStrep e, de modo subsequente, mantidas sob seleção em DMEM que contém 10% (v/v) de FBS 1 % de PenStrep e 200 µg/mL de Higromicina B a 37°C em uma atmosfera umidificada de 5% de CO2. A linhagem celular de hKv7.2/hKv7.3 estável resultante (HEK-hKv7.2/hKv7.3) foi testada de modo funcional com emplastro fixo de célula completa automatizada e exibiu uma corrente Kv7 típica que foi sensível a XE991 e potencializada por Retigabina.

Teste de influxo de tálio

[065] O teste de influxo de tálio para ativação de canal de potássio foi realizado de modo análogo a um procedimento publicado (C.D. Weaver, et al., J Biomol Screen 2004, 9, 671-677) com o uso do kit de Teste de Potássio FLIPR (Molecular Devices). As células HEK-hKv7.2/hKv7.3 foram plaqueadas em placas de cultura de fundo claro, paredes pretas, com 96 poços (Corning, Acton, MA, USA) em uma densidade de 80.000 células/poço (100 µL/poço) se as células foram testadas no dia seguinte, ou 40.000 células/poço (100 µL/poço) se as células foram testadas em dois após semeadura.

[066] No dia do teste, o meio foi removido após o qual 50 µl/poço de composto teste diluído para 2x concentração final em HBSS que contém 20 mM de HEPES, e 50 µl/poço de 2x de carga de tampão corante foram adicionados. As células foram, então, incubadas por 60 min em temperatura ambiente no escuro. O tampão de estimulação livre de cloreto que contém Tl+ e K+ a 5x concentração final (5x concentração: 5 mM em ambos os casos) e composto teste a 1x a concentração final, foram preparados durante a incubação. As células foram, então, testadas em um Sistema de Varredura de Fármaco Funcional FDSS7000EX (Hamamatsu). Após 60 segundos de leitura de sinal de fluorescência de linha de base a 0,1 Hz, e 10 segundos a 1 Hz, 25 µl/poço de tampão de estimulação foram adicionados e a fluorescência continuamente medida por 50 segundos a 1 Hz em seguida, por 4 min a 0,1 Hz. O efeito de composto foi quantificado com o uso de AUC como lido e normalizado para um composto de referência, que foi incluído em cada placa. Efeitos de composto

[067] No teste descrito acima, os compostos da invenção tinham a seguinte atividade biológica:

Síntese dos compostos da invenção: Métodos Gerais:

[068] Espectros de RMN de 1H foram registrados a 400,13 MHz em um instrumento Bruker Avance III 400 ou a 300,13 MHz em um instrumento Bruker Avance 300. Dimetil sulfóxido deuterado ou clorofórmio deuterado foram usado como solvente. Tetrametilsilano foi usado como padrão de referência interno. Os valores de deslocamento químico são expressos em valores de ppm em relação ao tetrametilsilano. As abreviações a seguir são usadas para multiplicidade de sinais de NMR: s = simpleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, qui = quinteto, h = septeto, dd = duplo dupleto, ddd = duplo duplo dupleto, dt = duplo tripleto, dq = duplo quarteto, tt = tripleto de tripletos, m = multipleto e brs = sinal largo.

[069] Os sistemas cromatográficos e métodos para avaliar pureza química (métodos de LCMS) e pureza quiral (métodos de SFC e HPLC) são descritos abaixo.

[070] Método de LCMS 1: Aparelho: Sistema de LCMS de Agilent 1200 com Detector de ELS.

[071] Método de LCMS 2: Aparelho: Sistema de LCMS de Agilent 1200 com Detector de ELS

[072] Método de LCMS 3: Aparelho Sistema de LCMS de Agilent 1200 com Detector de ELS

[073] Método de LCMS 4 Aparelho Sistema de LCMS de Agilent 1200 com Detector de ELS

[074] Método de LCMS 5: Aparelho Sistema de LCMS de Agilent 1200 com Detector de ELS

[075] Método de LCMS 6: Aparelho Sistema de LCMS de Agilent 1200 com Detector de ELS

[076] Método de SFC 1: Aparelho: Agilent 1260 com detector de DAD

[077] método de SFC 2: Aparelho: Waters UPC2

[078] método de SFC 3: Aparelho: Waters UPC2

[079] método de SFC 4: Aparelho: Agilent 1260

[080] método de SFC 5: Aparelho: Agilent 1260

[081] método de SFC 6: Aparelho: Waters UPC2

[082] método de SFC 7: Aparelho: Waters UPC2

[083] método de SFC 8: Aparelho: Agilent 1260

[084] método de SFC 9: Aparelho: Agilent 1260

[085] método de SFC 10: Aparelho: Agilent 1260

[086] método de SFC 11: Aparelho: Waters UPC2

[087] método de SFC 12: Aparelho: Agilent 1260

[088] método de SFC 13: Aparelho: Agilent 1260

[089] método de SFC 14: Aparelho: Agilent 1260

[090] método de SFC 15: Aparelho: Agilent 1260

[091] Método de SFC 16: Aparelho: Agilent 1260

[092] Método de HPLC Quiral 1: Aparelho: SHIMADZU LC-20AB

[093] Método de HPLC Quiral 2: Aparelho: SHIMADZU LC-20AB

[094] Os procedimentos gerais para síntese de intermediários e os compostos de Fórmula geral I são descritos no Esquema de reação 1, e são especificamente ilustrados nas preparações e Exemplos. Dentro do escopo da presente invenção estão variações dos procedimentos descritos, que são conhecidos por um indivíduo versado na técnica.

[095] Os compostos da invenção são preparados como descrito no Esquema 1. Diversos compostos de Fórmula geral I contêm dois átomos de carbono quirais, e são formados como uma mistura de diastereômeros. Quando esse é o caso, os diastereômeros podem ser separados, para produzir os estereoisômeros únicos Ia e Ib. Esquema 1:

[096] O Esquema I representa a preparação dos compostos de Fórmula geral I por duas rotas gerais. A primeira rota é a síntese de compostos de Fórmula I por reação de uma amina enatiomericamente pura de Fórmula geral II, e um ácido de Fórmula geral III, através de metodologia bem conhecida na técnica para a conversão de um ácido e uma amina em uma amida. Essa metodologia inclui a formação de derivados reativos do ácido de Fórmula III, incluindo, porém, sem limitação, ésteres ativados e anidridos mistos reativos, seguido por condensação com aminas de Fórmula geral II. Em tal metodologia é realizada a condensação na presença de HATU ((hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo-3-óxido de [4,5-b]pirimidina) e uma base adequada como DIPEA (diisopropiletilamina), em um solvente como diclorometano.

[097] De modo alternativo, quando R2 é H, os compostos de Fórmula geral I podem ser preparados através de uma segunda rota geral, na qual intermediários de fórmula geral V, são tratados com um agente de redução adequado, tais como NaBH4, em um solvente adequado, como metanol. Os intermediários de fórmula V podem ser obtidos a partir de aminas enantiomericamente puras de Fórmula geral II, e um ácido carboxílico de Fórmula geral IV (R = H). Essa transformação pode ser efetuada com o uso de condições de reação similares como descrito acima para a condensação de II e III para formar I.

[098] Uma variação desse procedimento é a reação de acoplamento direto entre uma amina quiral de Fórmula geral II e um éster de ácido carboxílico de Fórmula geral IV (R = Me, Et). Essa reação pode ser realizada aquecendo-se os reagentes para refluxo em um solvente adequado como tolueno, na presença de uma base adequada como DIPEA, e na presença de uma quantidade catalítica de um catalisador adequado como DMAP (4-dimetilaminopiridina).

[099] As aminas opticamente ativas de Fórmula geral II podem ser preparadas como ressaltado no Esquema 2: Esquema 2Os aldeídos de fórmula geral VI podem ser condensados com (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida em um solvente adequado como dicloroetano, na presença de um agente desidratante, como isopropóxido de titânio (IV), ou sulfato cúprico. A sulfinil imina formada é tratada com R3MgBr em um solvente inerte adequado como THF, para produzir as (R)-2-metil-N-((S)-1-aril- alquil)propano-2-sulfinamidas VII substituídas correspondentes, que são convertidas para os compostos de Fórmula geral II por tratamento com um ácido apropriado em um solvente apropriado, como HCl em MeOH.

[100] Os aldeídos de fórmula VI, usados para preparar os compostos da invenção, são comercialmente disponíveis, ou podem ser preparados como descrito na literatura, consulte fx. Journal of Medicinal Chemistry, 45(18), 38913904; 2002.

[101] Em uma variação desse procedimento, as aminas quirais de Fórmula II podem ser obtidas a partir de uma aril cetona, através de redução por hidreto da sulfinil imina intermediária com um reagente como L-Selectride; como mostrado no Esquema 3. Esquema 3

[102] As cetonas usadas para preparar os compostos da invenção, são comercialmente disponíveis, ou podem ser preparadas por métodos conhecidos pelo técnico no assunto.

[103] Outra variação desse procedimento, particularmente adequado para acessar aminas quirais de Fórmula geral II, nas quais R3 é um derivado de hidroximetileno, é ressaltada no Esquema 4. Esquema 4:

[104] Nesse procedimento, glioxilato sulfinil imina, formado em uma reação de condensação entre um éster glioxílico e (R)-2-metilpropano-2- sulfinamida, pode ser reagido com um ácido borônico adequadamente substituído com o uso de um catalisador adequado como tetrafluoroborato de bis(acetonitrila)(1,5-ciclooctadieno)ródio(I), em um solvente adequado como dioxano, como descrito no documento JP 2017/095366A. Os intermediários resultantes VIII podem ser hidrolisados e novamente protegidos para produzir intermediários de Fórmula geral IX, que podem ser ainda derivatizados para acessar os substituintes de R3 desejado. Nos compostos da invenção, o grupo éster carboxílico de IX pode ser reduzido para hidroximetileno com o uso de LAH (hidreto de alumínio e lítio), e difluorometilado com o uso de um reagente adequado como ácido 2,2-difluoro-2-(fluorossulfonil)acético mediante condições como catálise de CuI, em um solvente adequado, como acetonitrila.

[105] O técnico no assunto reconhecerá que outras transformações são possíveis a partir de intermediários de Fórmula geral IX; em que a presente invenção se destina a incluir tais transformações alternativas.

[106] O técnico no assunto reconhecerá que outras transformações são possíveis a partir de intermediários de Fórmula geral IX; em que a presente invenção se destina a incluir tais transformações alternativas.

[107] Os ácidos carboxílicos de Fórmula geral III podem ser preparados como ressaltado no Esquema 5: Esquema 5

[108] As cetonas de fórmula geral X são reagidas com um éster alquílico de ácido bromoacético ativado com, por exemplo, Zn e iodo, para produzir o aduto de aldol correspondente. Em um procedimento alternativo, o éster de ácido bromoacético pode ser ativado com o uso de Zn e TMSCl (trimetilsililcloreto). Em uma etapa final, hidrólise do éster alquílico é realizado por tratamento com uma base apropriada como NaOH ou LiOH em um solvente apropriado, como água, ou um álcool em água, e seguido por acidificação com um ácido apropriado para produzir os compostos de Fórmula III. Preparação de intermediários: IIa: Cloreto de (S)-1-(3-(Trifluorometóxi)fenil)etanamina

[109] Etapa 1: Preparação de (R)-2-metil-N-(3-(trifluorometóxi) benzilideno)propano-2-sulfinamida

[110] A mistura de 3-(trifluorometóxi)benzaldeído (24,8 g, 130,4 mmol), (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (19 g, 156,5 mmol) e CuSO4 (31,2 g, 195,7 mmol) em DCE (1,2-dicloroetano) (500 mL) foi agitada a 55°C por 24 horas. A mistura foi filtrada e a massa filtrada foi lavada com DCM (diclorometano) (200 mL). As fases orgânicas foram combinadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica com um gradiente de eluição de 0-15% de acetato de etila/éter de petróleo para gerar o produto (33 g, 86% de rendimento).

[111] 1H RMN (CDCl3 400 MHz): d 8,59 (s, 1 H), 7,79-7,71 (m, 2H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 1,28 (s, 9H).

[112] Etapa 2: Preparação de (R)-2-metil-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)propano-2-sulfinamida

[113] A uma solução de (R)-2-metil-N- [ [3-(trifluorometóxi)fenil] metileno]propano-2-sulfinamida (17,6 g, 59,8 mmol) em DCM (250 mL) foi adicionado MeMgBr (3M em Et2O, 40 mL) gota a gota a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 1 hora e a 15°C por 16 horas. A mistura foi resfriada para 0°C, e deixada decantar. Uma solução de NH4Cl foi adicionada. A mistura resultante foi extraída com DCM (100 mL x 2). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura (200 mL), seca sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash por gel de sílica com um gradiente de eluição de 0-50% de acetato de etila/éter de petróleo para fornecer o produto (10,3 g, 56% rendimento).

[114] 1H RMN (CDCl3 400 MHz): d 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,13 (d l, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,65-7,59 (m, 1 H), 3,32 (d l, J = 2,4 Hz, 1 H), 1,54 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,22 (s, 9 H).

[115] Etapa 3: Preparação de Cloridrato de (S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etanamina

[116] (R)-2-metil-N- [(1S)-1- [3-(trifluorometóxi)fenil]etil] propano-2- sulfinamida (10 g, 32,3 mmol) em MeOH (75 mL) foi tratado com HCl/MeOH (75 mL) e agitado a 15°C por 16 horas. A mistura foi concentrada para fornecer cloreto de (S)-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etanamina (9 g, bruto) que foi usado diretamente sem purificação adicional. IIb: Cloridrato de (1S)-1- [3-(2,2,2-Trifluoroetóxi)fenil]etanamina .HCI

[117] Etapa 1: Preparação de 3-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzaldeído

[118] Uma mistura de 3-hidroxibenzaldeído (5 g, 40,9 mmol), 2,2,2- trifluoroetil trifluorometanossulfonato (10,5 g, 45 mmol) e Cs2CO3 (26,7 g, 81,9 mmol) em DMF (60 mL) foi agitada a 20°C por 2 horas. A mistura foi filtrada e a massa filtrada foi lavada com acetato de etila (200 mL). O filtrado foi lavado com água (100 mL x2) e salmoura (100 mL x2), seco sobre Na2SO4 e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (20% acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer o produto (8,0 g, 95% de rendimento).

[119] 1HNMR (CDCl3 400 MHz): d 7,58-7,51 (m, 2 H), 7,42 (s, 1 H), 7,27-7,25 (m, 1 H), 4,42 (q, J =12,0 Hz, J =8,0 Hz, 2 H).

[120] Etapa 2: Preparação de (R)-2-metil-N- [ [3-(2,2,2-trifluoro-

[121] etoxi)fenil]metileno]propano-2-sulfinamida

[122] Uma mistura de 3-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzaldeído (8,0 g, 39,2 mmol), (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (5,2 g, 43,1 mmol) e CuSO4 (9,4 g, 58,8 mmol) em DCE (70 mL) foi agitada a 55°C por 20 horas. A mistura foi filtrada e a massa filtrada foi lavada com DCM (100 mL). As fases orgânicas foram concentradas e purificadas por cromatografia em coluna em gel de sílica (11% de acetato de etila em éter de petróleo) para gerar o produto (10,0 g, 83% de rendimento).

[123] 1H RMN (CDCl3 400 MHz): d 8,55 (s, 1 H), 7,50-7,42 (m, 3 H), 7,13 (d, J =5,2 Hz, 1 H), 4,41 (q, J =12,0 Hz, J =8,0 Hz, 2 H), 1,27 (s, 9 H).

[124] Etapa 3: Preparação de (R)-2-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)propano-2-sulfinamida

[125] A uma solução de (R)-2-metil-N- [ [3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil] metileno]propano-2-sulfinamida (10 g, 32,5 mmol) em DCM (100 mL) a 0°C foi adicionado MeMgBr (3M, 43 mL) gota a gota. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 1 hora e a 20°C por 3 horas. A mistura foi resfriada para 0°C, e deixada decantar. Uma solução de NH4Cl foi adicionada. A mistura resultante foi extraída com DCM (100 mL x2). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas sobre Na2SO4 e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila=1:1) para fornecer o produto (9 g, 79% de rendimento).

[126] 1H RMN (CDCl3 400 MHz): d 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,83 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,83 (dd, J = 16,4 Hz, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 3 H), 1,20 (s, 9 H). NH não é observado.

[127] Etapa 4: Preparação de Cloridrato de (1S)-1- [3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil]etanamina

[128] A uma solução de (R)-2-metil-N- [(1S)-1- [3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil]etil]propano-2-sulfinamida (9 g, 27,8 mmol) em MeOH (100 mL) foi adicionado HCl/MeOH (80 mL, 4M). A mistura resultante foi agitada a 20°C por 4 horas, e foi concentrada para fornecer o produto bruto (8 g), que foi usado diretamente sem purificação adicional. IIc: Cloridrato de (S)-1-(3-(Difluorometóxi)fenil)etan-1-amina

[129] Etapa 1: Preparação de (R)-N-(3-(difluorometóxi)benzilideno)-2- metilpropano-2-sulfinamida

[130] A uma mistura de 3-(difluorometóxi)benzaldeído (2 g, 11,6 mmol) e 2-metilpropano-2-sulfinamida (1,7 g, 13,9 mmol) em DCE (60 mL) foi adicionado CuSO4 (9,3 g, 58,1 mmol) a 55°C sob N2. A mistura foi agitada a 55°C por 12 horas, filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por coluna de gel de sílica eluída com éter de petróleo/Acetato de etila = 20:1-10:1 para fornecer (R)-N-(3-(difluorometóxi)benzilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,5 g, 70% de rendimento).

[131] Etapa 2: Preparação de (R)-N-((S)-1-(3-(difluorometóxi)fenil)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida

[132] A uma solução de (R)-N-(3-(difluorometóxi)benzilideno)-2- metilpropano-2-sulfinamida (2 g, 7,3 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado bromo(metil)magnésio (3M em Et2O, 4,8 mL) gota a gota a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 1 hora e a 20°C por 16 horas. A reação foi interrompida com a adição de NH4Cl (sat. aq, 10 mL), e fase aquosa foi extraída com acetato de etila (30 mL x3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 mL x2), seca sobre Na2SO4anidro, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo/Acetato de etila = 5:1-1:1) para produzir (R)-N-((S)-1-(3-(difluorometóxi) fenil))-2-metilpropano-2- sulfinamida (960 mg, 45,4% de rendimento).

[133] Etapa 3: Preparação de Cloridrato de (S)-1-(3- (difluorometóxi)fenil)etanamina

[134] A uma solução de (R)-N-((S)-1-(3-(difluorometóxi)fenil)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (0,8 g, 2,8 mmol) em MeOH (4 mL) foi adicionado HCl/MeOH (4M, 2 mL). A mistura resultante foi agitada a 25°C por 3 horas, e a reação foi concentrada para produzir (S)-1-(3-(difluorometóxi)fenil)etanamina em 1,6 g de rendimento bruto, que foi usada diretamente sem purificação adicional. IId: Cloridrato de (S)-1-(3-(Trifluorometil)fenil)etan-1-amina

[135] Etapa 1: Preparação de (R)-2-metil-N-(3-(trifluorometil) benzilideno)propano-2-sulfinamida

[136] Uma mistura de 3-(trifluorometil)benzaldeído (4,5 g, 25,8 mmol), (R)- 2-metilpropano-2-sulfinamida (3,8 g, 31 mmol) e CuSO4 (6,2 g, 38,8 mmol) em DCE (20 mL) foi agitada a 55°C por 24 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi lavado com DCM (100 mL). O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/Acetato de etila) para gerar o produto em 4,6 g de rendimento (58%).

[137] 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): d 8,60 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,6Hz, 1H), 1,25 (s, 9H).

[138] Etapa 2: Preparação de (R)-2-metil-N-((S)-1-(3-trifluoro- metil)fenil)etil)propano-2-sulfinamida

[139] A uma solução de (R)-2-metil-N-(3-(trifluorometil)benzili- deno)propano-2-sulfinamida (2 g, 7,2 mmol) em DCM (50 mL) a 0°C MeMgBr (3M em Et2O, 9,6 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 1 hora e a 25°C por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0°C, e uma solução aquosa saturada de NH4Cl foi adicionada. A mistura foi extraída com DCM (50 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL x 2), secas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/Acetato de etila) para fornecer o produto desejado (1,3 g, 61% de rendimento).

[140] 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): d 7,40-7,65 (4H), 4,11-4,06 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,17 (s, 9H). NH não observado.

[141] Etapa 3: Preparação de Cloridrato de (S)-1- [3- (trifluorometil)fenil]etanamina

[142] A uma solução de (R)-2-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometil) fenil)etil)propano-2-sulfonamida (1,3 g, 4,4 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado HCl/MeOH (4M, 20 mL). A mistura resultante foi agitada a 25°C por 20 horas e, então, concentrada para produzir o produto em 850 mg de rendimento. O produto bruto foi usado diretamente sem purificação adicional. IIe: Cloridrato de (S)-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)propan-1-amina

[143] Etapa 1: Preparação de (R)-2-metil-N-(3-(trifluorometóxi) benzilideno)propano-2-sulfinamida:

[144] Uma mistura de 3-(trifluorometóxi)benzaldeído (10,0 g, 52,60 mmol),(R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (7,7 g, 63,1 mmol) e CuSO4 (12,6 g, 78,9 mmol) em DCE (200 mL) foi agitada a 55°C por 16 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi lavado com DCM (200 mL). O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (gradiente de eluição de 0-10% de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer (R)-2-metil- N- [ [3-(trifluorometóxi)fenil]metileno]propano-2-sulfinamida em um rendimento de 12,6 g, (81,7%).

[145] Etapa 2: Preparação de (R)-2-metil-N-((S)-1-(3-(trifluoro- metoxi)fenil)propil)propano-2-sulfinamida

[146] A uma solução de (R)-2-metil-N-(3-(trifluorometóxi) benzilideno)propano-2-sulfinamida (2,0 g, 6,8 mmol) em DCM (40 mL) a 0°C EtMgBr (3M em Et2O, 9,1 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 1 hora e a 20°C por 3 horas. A mistura foi resfriada a 0°C e uma solução aquosa saturada de NH4Cl (100 mL) foi adicionada. A mistura foi extraída com DCM (100 mL x 2), as fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com salmoura (200 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (gradiente de eluição de 0-50% de Acetato de etila/éter de petróleo) para produzir o produto (1,4 g, 62% de rendimento).

[147] Etapa 3: Preparação de Cloridrato de (S)-1- [3-(trifluorometóxi)fenil] propan-1-amina

[148] A uma solução de (R)-2-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometóxi) fenil)propil)propano-2-sulfinamida (1,4 g, 4,2 mmol) em MeOH (40 mL) foi adicionado HCl/MeOH (4M, 20 mL). A mistura resultante foi agitada a 30°C por 12 horas e, então, concentrada para produzir o cloridrato de (S)-1- [3- (trifluorometóxi)fenil]propan-1-amina bruto, que foi usado sem purificação adicional (1 g) IIf: (R)-2-Metoxi-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etan-1-amina

[149] Etapa 1: Preparação de 2-metoxi-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etanona

[150] A uma solução de 2-bromo-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etanona (3,5 g, 12,4 mmol) em MeOH (60 mL) foi adicionado Ag2CO3 (3,8 g, 13,6 mmol) e BF3.Et2O (2,1 g, 14,8 mmol). A mistura foi agitada a 50°C por 16 horas sob N2. A mistura de reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, eluente de 0-5% de Acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer 2-metoxi-1-(3-(trifluoro-metoxi)fenil)etanona (2,1 g, 64% de rendimento).

[151] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,52 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,51 (s, 3H).

[152] Etapa 2: Preparação de (R)-N-(2-metoxi-1-(3-(trifluoro- metoxi)fenil)etilideno)-2-metil propano-2-sulfinamida

[153] A uma solução de 2-metoxi-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etanona (500 mg, 2,1 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado isopropóxido de titânio (IV) (910 mg, 3,2 mmol) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (336 mg, 2,8 mmol). A mistura foi agitada a 50°C por 1 hora sob N2. A mistura de reação foi interrompida com a adição de salmoura (40 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, eluente de 0-10% de Acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer (R)-N-(2- metoxi-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (160 mg, 20% de rendimento).

[154] Etapa 3: Preparação de (R)-N-((R)-2-metoxi-1-(3-(trifluoro- metoxi)fenil)etil)-2-metil propano-2-sulfinamida

[155] A uma solução de (R)-N-(2-metoxi-1-(3-(trifluorometóxi) fenil)etilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (160 mg, 0,5 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado L-Selectride (1M em THF, 1,42 mmol, 1,42 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 20°C por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com metanol (20 mL) e, então, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, eluente de 0-10% de Acetato de etila/ éter de petróleo) para fornecer o produto desejado (100 mg, 59% de rendimento).

[156] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,46-7,40 (m, 3H), 7,27-7,25 (m, 1H), 5,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,84-4,72 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 1,09 (s, 9H).

[157] Etapa 4: Preparação de (R)-2-metoxi-1-(3-(trifluorometóxi) fenil)etanamina

[158] (R)-N-((R)-2-metoxi-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (280 mg, 0,8 mmol) em HCl/MeOH (10 mL, 4M) foi agitada a 20°C por 14 horas. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo diluído com água (30 mL), adicionado hidróxido de amônio a pH=8~9 e extraída com acetato de etila (30 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados para fornecer o produto como um óleo amarelo (170 mg, 88% de rendimento). O produto foi usado diretamente sem purificação adicional. IIg: (1R)-2-(Difluorometóxi)-1- [3-(trifluorometóxi)fenil]etanamina

[159] Etapa 1: Preparação de acetato de 2- [(R)-terc-butilsulfinil]imino de etila

[160] A uma solução de 2-oxoacetato de etila (7,5 g, 36,7 mmol) e (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida (4,9 g, 40,4 mmol) em DCM (150 mL) foi adicionado CuSO4 (12,9 g, 80,8 mmol), e a mistura de reação foi agitada a 25°C por 24 horas. O sólido foi filtrado, lavado com acetato de etila (50 mL) e as fases orgânicas foram combinadas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila, 5/1) para produzir o produto desejado (5,1 g, 67,6% de rendimento).

[161] Etapa 2: Preparação de acetato de (2R)-2- [ [(R)-terc- butilsulfinil]amino]-2- [3-(trifluorometóxi)fenil]etila

[162] A uma solução de 2- [(R)-terc-butilsulfinil]iminoacetato de etila (7 g, 34,1 mmol) e ácido [3-(trifluorometóxi)fenil]borônico (8,4 g, 40,9 mmol) em dioxano (100 mL) foi adicionado [Rh(COD)(MeCN)2]BF4 (1,3 g, 3,4 mmol) e essa mistura foi agitada a 80°C por 16 horas. O produto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etila=5:1) para produzir 9,8 g (78%).

[163] Etapa 3: Preparação de cloridrato de (2R)-2-amino-2- [3-(trifluoro- metoxi)fenil]acetato de etila

[164] A uma solução de acetato de (2R)-2- [ [(R)-terc-butilsulfinil]amino]-2- [3-(trifluorometóxi)fenil]etila (9,8 g, 26,7 mmol) em MeOH (100 mL), foi adicionado HCl/MeOH (4 M, 100 mL) e essa mistura foi agitada a 25°C por 2 horas e, então, concentrada para produzir acetato de (2R)-2-amino-2- [3- (trifluorometóxi)fenil] etila (7,8 g, bruto).

[165] Etapa 4: Preparação de acetato de (2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)- 2- [3-(trifluorometóxi)fenil]etila

[166] A uma mistura de cloridrato de (2R)-2-amino-2- [3- (trifluorometóxi)fenil] acetato de etila (6 g, 20 mmol) em THF (150 mL), foi adicionado Boc2O (8,7 g, 40 mmol). Então, NaHCO3 (1,7 g, 20 mmol) foi adicionado a essa solução e agitado a 25°C por 16 horas. Essa mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em sílica (éter de petróleo:acetato de etila=10:1) para gerar o produto (7,2 g, 99% de rendimento).

[167] Etapa 5: Preparação de carbamato de N- [(1R)-2-hidróxi-1- [3- (trifluorometóxi)fenil]etil]terc-butila

[168] A uma suspensão de LiAlH4 (1,7 g, 44 mmol) em THF (200 mL) foi adicionado acetato de (2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2- [3-(trifluoro- metoxi)fenil]etila (4 g, 11 mmol) em THF (25 mL), com resfriamento com gelo. Após a adição, a reação foi aquecida a 25°C e foi agitada por 2 horas. Sulfato de magnésio anidro foi adicionado e, então, uma gota de água e acetato de etila foram adicionadas sucessivamente. Substâncias insolúveis foram filtradas através de uma almofada (pad) de celite. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em sílica (SiO2; éter de petróleo:acetato de etila=5:1) (2,1 g, 59% de rendimento).

[169] Etapa 6: Preparação de carbamato N- [(1R)-2-(difluorometóxi)-1- [3- (trifluorometóxi)fenil]etil]terc-butila

[170] A uma solução de carbamato N- [(1R)-2-hidróxi-1- [3-(trifluoro- metoxi)fenil]etil]terc-butila (1,5 g, 4,7 mmol) em MeCN (20 mL), CuI (360 mg, 1,9 mmol) foi adicionado e agitado a 25°C sob atmosfera de N2 por 30 minutos. Subsequentemente, uma solução de ácido 2,2-difluoro-2-fluorossulfonil-acético (1,7 g, 9,3 mmol) em MeCN (5 mL) foi adicionada a 45°C em 30 minutos, e a reação foi agitada a 45°C por 1 hora. Essa mistura foi concentrada e, então, diluída por acetato de etila (100 mL), filtrada e concentrada para produzir o produto desejado (1,5 g, bruto).

[171] Etapa 7: Preparação de (1R)-2-(difluorometóxi)-1- [3- (trifluorometóxi)fenil]etanamina

[172] A uma solução de carbamato N- [(1R)-2-(difluorometóxi)-1- [3- (trifluorometóxi)fenil]etil]terc-butila (1,5 g, 4 mmol) em MeOH (15 mL), foi adicionado HCl/MeOH (4M em MeOH, 30 mL) a 25°C, e a reação foi agitada a 25°C por 30 minutos. Hidróxido de amônio (30%) foi adicionado para pH=9, e essa solução foi concentrada e purificada por cromatografia em sílica (SiO2; éter de petróleo: acetato de etila = 2:1) para produzir (1R)-2-(difluorometóxi)-1- [3- (trifluorometóxi)fenil]etanamina (700 mg , 64% de rendimento). IIIa: Ácido 2-(1-Hidroxiciclobutil)acético

[173] Etapa 1: Preparação de acetato 2-(1-hidroxiciclobutil) de etila

[174] A uma suspensão de Zn (14,9 g, 228,3 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado TMSCl (1,9 g, 17,1 mmol) em porções. A mistura resultante foi agitada a 20°C por 15 min e, então, refluxada. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, e 2-bromoacetato de etila (28,6 g, 171,2 mmol) foi adicionado gota a gota em tal taxa que a reação ebuliu brandamente. A mistura resultante foi agitada a 70°C por 1 hora e, então, a 20°C por 1 hora, então, uma solução de ciclobutanona (10 g, 142,7 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a 20°C por outras 2 horas. A mistura foi vertida em NH3.H2O (150 mL, 25%) em gelo e extraída com acetato de etila (100 mL x2). A fase orgânica foi lavada com água (200 mL x2) e salmoura (100 mL x2), seca sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer o produto (12 g, bruto).

[175] 1H RMN (CDCl3 400 MHz): d 4,20-4,14 (m, 2 H), 3,69 (s, 1 H), 2,65 (s, 2 H), 2,17-2,12 (m, 2 H), 2,03-2,00 (m, 2 H), 1,78 (m, 1 H), 1,58 (m, 1H), 1,27 (t, J =7,6 Hz, 3H).

[176] Etapa 2: Preparações de ácido 2-(1-hidrociclobutil)acético

[177] NaOH (6,3 g, 158,05 mmol) foi dissolvido em MeOH (150 mL) e H2O (50 mL), e acetato de 2-(1-hidroxiciclobutil)etila (10 g, 63,2 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 20°C por 16 horas e, então, concentrada, e o resíduo foi acidificado com solução de HCl 2N para pH = 2-3 e extraída com acetato de etila (200 mL x2). O extrato orgânico foi lavado com água (100 mL x2) e salmoura (100 mL x2), seco sobre Na2SO4 e concentrado para fornecer o produto bruto (6 g, bruto).

[178] 1H RMN (CDCl3 400 MHz): d 2,74 (s, 2 H), 2,23-2,05 (m, 4 H), 1,81 (m, 1 H), 1,63-1,58 (m, 1 H). IIIb: Ácido 2-(3,3-Difluoro-1-hidroxiciclobutil)acético

[179] Etapa 1: Preparação de acetato de 2-(3,3-difluoro-1-hidróxi- ciclobutil)etila

[180] A uma solução de 3,3-difluorociclobutanona (0,2 g, 1,9 mmol), Zn (198 mg, 3 mmol) e I2(10 mg, 0,04 mmol) em THF (13 mL) sob N2,2-bromoacetato de etila (378 mg, 2,3 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a 55°C por 6 horas. H2SO4 (10%, 10 mL) foi cuidadosamente adicionado à mistura de reação a 0°C, e a mistura foi extraída com acetato de etila (20 mL x3). O extrato orgânico foi lavado com NaHCO3 (sat.aq, 10 mL), seco sobre Na2SO4 e concentrado. O produto bruto (0,26 g) foi usado diretamente sem purificação adicional.

[181] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(3,3-difluoro-1-hidróxi-ciclobutil) acético

[182] A uma solução de acetato de 2-(3,3-difluoro-1-hidróxi-ciclobutil)etila (0,26 g, 1,3 mmol) em MeOH (10 mL) e H2O (2 mL), NaOH (107 mg, 2,7 mmol) foi adicionado a 0° C. A mistura foi agitada a 20°C por 8 horas. A solução de reação foi resfriada a 0°C e HCl 1N foi adicionado à solução até o pH alcançar 1-2. O resíduo foi diluído com salmoura (10 mL) e extraído com metil-terc-butil éter (30 mL x 5). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto (0,24 g) foi usado sem purificação adicional. IIIc: Ácido 3-hidróxi-4-metil-3-(trifluorometil)pentanoico

[183] Etapa 1: Preparação de pentanoato de 3-hidróxi-4-metil-3-(trifluoro- metil)etila

[184] A uma mistura de Zn (560 mg, 8,6 mmol), I2 (7 mg, 0,03 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado 2-bromoacetato de etila (524 mg, 3,1 mmol) e 1,1,1- trifluoro-3-metil-butan-2-ona (0,4 g, 2,9 mmol) a 15°C. A mistura foi agitada a 60°C por 6 horas. H2SO4 (10% aq, 4 mL) foi adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila (10 mL x4). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer pentanoato de 3-hidróxi-4-metil-3-(trifluorometil)etila (1 g, bruto)

[185] Etapa 2: Preparação de ácido 3-hidróxi-4-metil-3-(trifluorometil) pentanoico

[186] Uma mistura de pentanoato de 3-hidróxi-4-metil-3-(trifluoro- metil)etila (1,5 g, bruto) e LiOH.H2O (552 mg, 13,2 mmol) em THF (20 mL) e H2O (10 mL) foi agitada a 15°C por 16 horas. O pH foi ajustado para ~3 com HCl 2M, e a mistura extraída com acetato de etila (5 mL x4). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (15 mL), seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado para fornecer ácido 3-hidróxi-4-metil-3-(trifluorometil)pentanoico (1,1 g, bruto) como um sólido amarelo, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. IIId: Ácido 4,4,5,5-Tetrafluoro-3-hidróxi-3-metilpentanoico

[187] Etapa 1: Preparação de 4,4,5,5-tetrafluoro-3-hidróxi-3- metilpentanoato de etila

[188] A uma solução 3,3,4,4-tetrafluorobutan-2-ona (2,00 g, 13,88 mmol), Zn (1,0 g, 15,7 mmol) e I2 (35,2 mg, 0,14 mmol) em THF (20 mL), 2-bromoacetato de etila (2,4 g, 14,3 mmol) foi adicionado gota a gota sob N2 a 20°C. A mistura foi agitada a 60°C por 6 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0°C, e H2SO4 (15 mL, 10% aq.) foi cuidadosamente adicionado. A mistura foi extraída com acetato de etila (80 mL x 3), e o extrato orgânico combinado foi lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 (30 mL), seco sobre Na2SO4 e concentrado. O composto título (2,5 g, bruto) foi obtido e usado na próxima etapa sem purificação adicional.

[189] Etapa 2: Preparação de ácido 4,4,5,5-tetrafluoro-3-hidróxi-3- metilpentanoico

[190] A uma solução de etil 4,4,5,5-tetrafluoro-3-hidróxi-3-metil- pentanoato (2,5 g, 10,8 mmol) em MeOH (80 mL) e H2O (25 mL), NaOH (1,1 g, 26,9 mmol) foi adicionado a 0°C. A mistura foi agitada a 20°C por 8 horas e concentrada. A camada aquosa foi acidificada com solução aquosa 1N de HCl para pH = 1 - 2, e extraída com metil-terc-butil éter (30 mL x 5). O extrato orgânico combinado foi seco sobre Na2SO4, e concentrado. O composto título foi obtido (2,10 g, bruto) e usado sem purificação adicional. IIIe: Ácido 5,5,5-Trifluoro-3-hidróxi-3-metilpentanoico

[191] Etapa 1: Preparação de 5,5,5-trifluoro-3-hidróxi-3-metilpentanoato de etila

[192] A uma mistura de Zn (6,9 g, 104,7 mmol) e I2 (89 mg, 0,35 mmol) em THF (80 mL) foi adicionada 4,4,4-trifluorobutan-2-ona (4,4 g, 34,9 mmol) e 2- bromoacetato de etila (6,4 g, 38,4 mmol) a 15°C. A mistura foi agitada a 60°C por 6 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0°C e interrompida com adição de H2SO4 (100 mL, 10% aq). A mistura foi extraída com acetato de etila (15 mL x 3). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (15 mL) e seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. O produto foi obtido (11,00 g, bruto) e foi usado diretamente sem purificação adicional.

[193] Etapa 2: Preparação de ácido 5,5,5-trifluoro-3-hidróxi-3- Metilpentanoico

[194] Uma mistura de 5,5,5-trifluoro-3-hidróxi-3-metil-pentanoato de etila (11 g, bruto) e NaOH (4,1 g, 102,7 mmol) em H2O (150 mL) foi agitada a 15°C por 16 horas. O pH foi ajustado a ~2 com solução saturada de KHSO4 a 0°C, e a mistura extraída com acetato de etila (200 mL x 3). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (300 mL), seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado para produzir o produto (10 g, bruto) IIIf: Ácido 3-(1-Fluorociclopropil)-3-hidroxibutanoico

[195] Etapa 1: Preparação de butanoato de 3-(1-fluorociclopropil)-3-hidroxi etila

[196] A uma mistura de 1-(1-fluorociclopropil)etanona (0,8 g, 7,8 mmol), Zn (1,5 g, 23,5 mmol) e I2 (20 mg, 0,8 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado 2- bromoacetato de etila (1,4 g, 8,6 mmol) gota a gota a 15°C. A mistura foi agitada a 65°C por 6 horas. A mistura reacional foi resfriada a 0°C, e H2SO4 (10% aq, 10 mL) foi adicionado gota a gota. À mistura foi adicionada água (30 mL) e foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (30 mL), seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. O produto obtido foi usado sem purificação adicional. Rendimento: 1,6 g, bruto.

[197] Etapa 2: Preparação de ácido 3-(1-fluorociclopropil)-3-hidroxi butanoico

[198] Uma mistura de butanoato de 3-(1-fluorociclopropil)-3-hidróxi-etila (1,6 g, bruto) e NaOH (670 mg, 16,8 mmol) em H2O (30 mL) foi agitada a 15°C por 16 horas. O pH foi ajustado com 10% HCl aquoso para ~2. A mistura foi extraída com acetato de etila (20 mL x 4), e o extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (40 mL), seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado para produzir o produto bruto, que foi usado diretamente sem purificação adicional. (1,50 g, bruto. IIIg: Ácido 3-Ciclopropil-3-hidroxibutanoico

[199] Etapa 1: Preparação de 3-ciclopropil-3-hidroxibutanoato de metila

[200] Zn (12,4 g, 190,2 mmol) em THF (150 mL) foi adicionado TMSCl (1,3 g, 11,9 mmol), e a mistura resultante foi agitada a 20°C por 15 minutos e, então, aquecida a 70°C. O aquecimento foi interrompido, e 2-bromoacetato de metila (21,8 g, 142,7 mmol) foi adicionado em gota a gota em tal taxa que o éter ebuliu brandamente. A mistura resultante foi agitada a 70°C por 1 hora e a 20°C por 1 hora e, então, uma solução de 1-ciclopropiletanona (10 g, 118,9 mmol) em THF (50 mL) foi adicionada. A reação foi agitada a 20°C por 16 horas. A mistura foi vertida em NH3.H2O em gelo (100 mL, 28%), e extraída com acetato de etila (150 mL x2). O extrato orgânico foi lavado com água (150 mL) e salmoura (150 mL), seco sobre Na2SO4 e concentrado para fornecer o produto desejado (8,9 g, bruto).

[201] Etapa 2: Preparação de ácido 3-ciclopropil-3-hidroxibutanoico

[202] Uma mistura de 3-ciclopropil-3-hidroxibutanoato de metila bruto (8,9 g, 56,3 mmol) e LiOH.H2O (11,8 g, 281,3 mmol) em THF (100 mL) e H2O (50 mL) foi agitada a 20°C por 16 horas. H2O (50 mL) foi adicionada e extraída com acetato de etila (100 mL x2). Os extratos orgânicos foram descartados. O pH da camada aquosa foi ajustado para ~5 com HCl 2N, extraído com acetato de etila (100 mL x3) e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mLx10), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer o produto desejado em 30% de rendimento geral (5,1 g).

[203] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 2,67-2,51 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 0,90-1,00 (m, 1H), 0,33-0,50 (m, 4H). IVa: 3- [1-(difluorometil)ciclopropil]-3-oxo-propanoato de etila o o

[204] Etapa 1: Preparação de 3- [1-(difluorometil)ciclopropil]-3-oxo- propanoato de etila

[205] Et3N (2,34 g, 23,5 mmol) e MgCl2 (1,8 g, 18,4 mmol) foram adicionados a uma suspensão de sal de (3-etoxi-3-oxo-propanoil)oxi potássio (2,6 g, 15,4 mmol) em MeCN (30 mL) e agitados a 20°C por 2 horas. Uma mistura pré-agitada de CDI (carbonil-diimidazol) (1,4 g, 8,8 mmol) e ácido 1- (difluorometil)ciclopropano carboxílico (1 g, 7,4 mmol) em MeCN (20 mL) foi adicionada a 0°C e agitada a 20°C por 14 horas. A mistura de reação foi diluída com H2O (30 mL) e extraída com acetato de etila (80 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (gradiente de eluição de 0-10% de Acetato de etila/éter de petróleo). O produto foi obtido em 0,98 g (65%) de rendimento. IVb: 3-oxo-3- [1-(trifluorometil)ciclopropil]propanoato de etila

[206] Etapa 1: Preparação de 3-oxo-3- [1-(trifluorometil) ciclopropil]propanoato de etila

[207] Et3N (6,3 g, 62,3 mmol) e MgCl2 (4,6 g, 48,7 mmol) foram adicionados a uma suspensão de 3-etoxi-3-oxo-propanoato de potássio (6,9 g, 40,5 mmol) em CH3CN (25 mL) e agitados a 20°C por 2 horas. A mistura pré-agitada de carbonil-diimidazol (CDI) (3,8 g, 23,3 mmol) e ácido 1- (trifluorometil)ciclopropano carboxílico (3 g, 19,5 mmol) em CH3CN (25 mL) foi adicionada a 0°C e agitada a 20°C por 14 horas. A mistura foi vertida em água (20 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (30 mLx3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 mLx2), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (éter de petróleo/Acetato de etila = 30:1-10:1) para produzir o produto em 3,5 g (80%) de rendimento. Va: 4,4-dimetil-3-oxo-N- [(1S)-1- [3-(trifluorometóxi)fenil]etil]pentano Amida

[208] Uma solução de cloreto de (1S)-1- [3-(trifluorometóxi)fenil]etanamina (IIa) (5 g, 20,69 mmol), ácido 4,4-dimetil-3-oxo-pentanoico (3,28 g, 22,76 mmol), HATU (9,44 g, 24,83 mmol) e DIPEA (8 g, 62,1 mmol) em DCM (250 mL) foi agitada a 25°C por 16 horas. A mistura resultante foi lavada com água (500 mL) e extraída com DCM (500 mL x2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (350 mL x2), seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia (SiO2, éter de petróleo/Acetato de etila = 1:0 a 3:1) para produzir 4,4-dimetil-3-oxo-N- [(1S)-1- [3-(trifluorometóxi)fenil]etil]pentanamida (11,2 g, bruto).

[209] Os intermediários a seguir foram preparados por metodologia similar como em Va, com o uso dos intermediários relevantes. Vb: 4,4-Dimetil-3-oxo-N- [(1S)-1- [3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil]etil]pentanamida

[210] Preparada a partir de IIb (2,6 g, 10,1 mmol) e ácido 4,4-dimetil-3-oxo- pentanoico (1,6 g, 11,1 mmol).

[211] Rendimento: 2,6 g (75%). Vc: (S)-N-(1-(3-(Difluorometóxi)fenil)etil)-4,4-dimetil-3-oxopentanamida

[212] Preparada a partir de IIc (0,8 g, 4,3 mmol) e ácido 4,4-dimetil-3-oxo- pentanoico (616 mg, 4,3 mmol)

[213] Rendimento: 1,3 g bruto Vd: (S)-4,4-Dimetil-3-oxo-N-(1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)pentanamida

[214] Preparada a partir de IId (850 mg, 3,77 mmol) e ácido 4,4-dimetil-3- oxo-pentanoico (597 mg, 4,14 mmol).

[215] Rendimento: 1,12 g (94%) Ve: (S)-4,4-Dimetil-3-oxo-N-(1-(3-(trifluorometóxi)fenil) propil)pentanamida

[216] Preparada a partir de IIe (1,04 g, 4,07 mmol) e ácido 4,4-dimetil-3- oxo-pentanoico (645 mg, 4,47 mmol).

[217] Rendimento: 1,28 g (91%). Vf: (S)-4-metil-3-oxo-N-(1-(3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil)etil)pentanamida

[218] Preparada a partir de IIb (2,89 g, 11,32 mmol) e ácido 4-metil-3-oxo- pentanoico (1,62 g).

[219] Rendimento: 2,6 g (69%). Vi: (S)-4-Metil-3-oxo-N-(1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida

[220] Preparada a partir de IIa (2,7 g, 13,16 mmol) e ácido 4-metil-3-oxo- pentanoico (1,60 g)

[221] Rendimento: 2,00 g (47%). Vj: N- [(1R)-2-(Difluorometóxi)-1- [3-(trifluorometóxi)fenil]etil]-4,4-dimetil- 3-oxo-pentanamida

[222] Preparada a partir de IIg (600 mg, 2,21 mmol) e ácido 4,4-dimetil-3- oxo-pentanoico (382 mg, 2,66 mmol)

[223] Rendimento: 520 mg (51%). Vk: N- [(1R)-2-Metoxi-1- [3-(trifluorometóxi)fenil]etil]-4,4-dimetil-3-oxo- Pentanamida

[224] Preparada a partir de IIf (40 mg, 0,15 mmol) e ácido 4,4-dimetil-3-oxo- pentanoico (25 mg, 0,17 mmol)

[225] Rendimento: 100 mg, (94%). Vg: 3- [1-(Difluorometil)ciclopropil]-3-oxo-N- [(1S)-1- [3- (trifluorometóxi)fenil]etil] propanamida

[226] Uma mistura de IIa (557 mg, 2,30 mmol), IVa (0,95 g, 4,61 mmol), DMAP (57 mg, 0,46 mmol) e Et3N (2,33 g, 23,04 mmol) em tolueno (30 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes, então, a mistura foi agitada a 110°C por 12 horas sob N2. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (gradiente de eluição de 0~35% de Acetato de etila/éter de petróleo) para produzir o produto desejado (0,61 g, 72% de rendimento).

[227] Os compostos a seguir foram preparados por metodologia similar como descrito para Vg, com o uso dos intermediários relevantes. Vh: 3-Oxo-N- [(1S)-1- [3-(trifluorometóxi)fenil]etil]-3- [1- (trifluorometil)ciclopropil] propanamida

[228] Preparada a partir de IVb (2 g, 8,9 mmol) e IIa (915,3 mg, 4,5 mmol)

[229] Rendimento: 1,7 g (97%). Vl: (S)-3-(3,3-Difluorociclobutil)-3-oxo-N-(1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)propanamida

[230] Preparada a partir de 3-(3,3-difluorociclobutil)-3-oxopropanoato de metila (600 mg, 3,12 mmol) e IIa (377 mg, 1,56 mmol).

[231] Rendimento: 470 mg, (82%).

[232] 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) d 7,39-7,35 (m, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,15 - 7,11 (m, 2H), 5,16 - 5,08 (m, 1H), 3,44 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 2,86 - 2,71 (m, 5H), 1,51 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Exemplos:

[233] Exemplo 1a:

[234] (S)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida e Exemplo 1b: (R)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N- [(1S)-1- [3- (trifluorometóxi)fenil]etil]pentanamida

[235] Etapa 1: Preparação de 3-hidróxi-4,4-dimetil-N- [(1S)-1- [3- (trifluorometóxi)fenil]etil]pentanamida

[236] A uma mistura de 4,4-dimetil-3-oxo-N- [(1S)-1- [3-(trifluoro metoxi)fenil]etil]pentanamida (Va) (5,6 g, 16,90 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado NaBH4 (1,28 g, 33,8 mmol) em porções a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora. Água (50 mL) foi adicionada em porções a 0°C. Essa reação foi repetida na mesma escala duas vezes, e os produtos brutos das três reações separadas foram combinados e isolados como a seguir:

[237] A mistura foi concentrada para remover MeOH e, então, extraída com acetato de etila (100 mL x4). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL x3), secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados para produzir 3-hidróxi-4,4-dimetil-N- [(1S)-1- [3-(trifluorometóxi) fenil]etil]pentanamida (16,5 g, bruto).

[238] Etapa 2: Separação de (S)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N- [(1S)-1- [3- (trifluorometóxi)fenil]etil] pentanamida e (R)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N- [(1S)-1- [3- (trifluorometóxi)fenil]etil] pentanamida

[239] 3-hidróxi-4,4-dimetil-N- [(1S)-1- [3- (trifluorometóxi)fenil]etil]pentanamida (27 g, 83 mmol) foi separado por cromatografia.

[240] Exemplo 1a:

[241] Rendimento: 10,5 g

[242] 1H RMN (CDCl3 400 MHz): d 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05-7,20 (2H), 6,40 (l, 1H), 5,15(m, 1H), 3,64 (dd, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz, 1H), 3,05 (l, 1H), 2,15-2,40 (m, 2H), 1,45 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,88 (s, 9H).

[243] LC-MS: tR= 2,548 min (Método LCMS 1), m/z = 334,0 [M + H]+.

[244] SFC: tR = 1,89 min (Método de SFC 4), de = 95%, [a]D20 = -71,7 (c = 0,72 g/100 mL, MeOH).

[245] Exemplo 1b:

[246] Rendimento: 10,5 g

[247] 1H RMN (CDCl3 400 MHz): d 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,10-7,07(m, 1H), 6,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,13-5,06 (m, 1H), 3,62 (dd, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz, 1H), 3,45-3,33 (m, 1H), 2,38-2,33 (m, 1H), 2,23-2,17 (m, 1H), 1,44 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,88 (s, 9H). LC-MS: tR= 2,553 min (Método LCMS 1), m/z = 334,0 [M + H]+.

[248] SFC: tR = 1,87 min (Método de SFC 5), de = 100%, [a]D20 = -42,3 (c = 0,61 g/100 mL, MeOH).

[249] Os exemplos a seguir foram preparados por metodologia similar como descrito for 1a e 1b, com o uso dos intermediários relevantes:

[250] Exemplo 2a:

[251] 3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)pentanamida e Exemplo 2b: 3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetóxi) fenil)etil)pentanamida

[252] Etapa 1: Preparação de 3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)pentanamida

[253] 3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetóxi) fenil)etil)pentanamida foi preparada a partir de Vb, em 84% de rendimento.

[254] Etapa 2: Separação de (S)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)pentanamida e (R)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3- (2,2,2-trifluoroetóxi) fenil)etil)pentanamida

[255] 3-hidróxi-4,4-dimetil-N- [(1S)-1- [3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil]etil]pentanamida (0,84 g, 2,52 mmol) foi separado por SFC quiral.

[256] Exemplo 2a:

[257] Rendimento: 0,25 g

[258] 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) d 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,85 (dd, J = 8,4 Hz, 2,8 Hz, 1H), 6,08 (d l, J = 5,2 Hz, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,36 (q, J = 16,0 Hz, 8,0 Hz, 2H), 3,68 (dd, J = 10,4 Hz, 3,0 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 2,39 - 2,23 (m, 2H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H)

[259] LC-MS: tR= 2,68 min (Método LCMS 2), m/z = 348,0 [M + H]+.

[260] SFC: tR = 1,78 min (Método de SFC 1), de = 98,3%, [a]D20 = -68,0 (c = 0,25, MeOH).

[261] Exemplo 2b:

[262] Rendimento: 0,37 g

[263] 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) d7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,84 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 6,04 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,36 (q, J = 16,0 Hz, 8,0 Hz, 2H), 3,70-3,67 (m, 1H), 3,15 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 2,40-1,96 (m, 2H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H) LC-MS: tR= 2,543 min (Método LCMS 2), m/z = 348,0 [M + H]+.

[264] SFC: tR = 1,87 min (Método de SFC 1), de = 92,0%, [a]D20 = -53,3 (c = 0,21, MeOH).

[265] Exemplo 3a: N-((S)-1-(3-(Difluorometóxi)fenil)etil)-3-hidróxi-4,4- Dimetilpentanamida Exemplo 3b: N-((S)-1-(3-(Difluorometóxi)fenil)etil)-3-hidróxi-4,4- Dimetilpentanamida

[266] Etapa 1: Preparação de N-((S)-1-(3-(difluorometóxi)fenil)etil)-3- hidróxi-4,4-dimetilpentanamida

[267] Preparada a partir de Vc, 84% de rendimento.

[268] Etapa 2: Separação de (S)-N-((S)-1-(3-(difluorometóxi)fenil) etil)-3- hidróxi-4,4-dimetilpentanamida e (R)-N-((S)-1-(3-(difluorometóxi)fenil)etil)-3- hidróxi-4,4-dimetilpentan-amida

[269] N-((S)-1-(3-(Difluorometóxi)fenil)etil)-3-hidróxi-4,4- dimetilpentanamida (450 mg) foi separada por SFC quiral.

[270] Exemplo 3a:

[271] Rendimento: 168 mg

[272] 1H RMN (CDCl3 400 MHz): d 7,31-7,29(m, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,167,14 (m, 1H), 7,10-6,98 (m, 1H), 6,49 (t, J = 76 Hz, 1H), 6,14 (s l, 1H), 5,14-5,07 (m, 1H), 3,66 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,17 (s, 1H), 2,38-2,34 (m, 1H), 2,28-2,18 (m, 1H), 1,47-1,40 (m, 3H), 0,98 (s, 9H).

[273] LC-MS: tR= 2,161 min (Método LCMS 3), m/z = 316,1 [M + H]+.

[274] SFC: tR = 2,15 min (Método de SFC 2), de = 96,6%, [a]D20 = -16 (c = 0,25, MeOH).

[275] Exemplo 3b:

[276] Rendimento: 126 mg

[277] 1H RMN (CDCl3 400 MHz): d 7,34-7,30(m, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 7,04- 6,97(m, 2 H), 6,31 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6,14 (s l, 1 H), 5,12-5,06 (m, 1 H), 3,67-3,62 (m, 1 H), 3,29 (s, 1 H), 2,37-2,31 (m, 1 H), 2,26-2,19 (m, 1 H), 1,47-1,43 (m, 3 H), 0,98(s, 9 H).

[278] LC-MS: tR= 2,16 min (Método LCMS 3), m/z = 316,1 [M + H]+.

[279] SFC: tR = 2,42 min (Método de SFC 2), de = 100%, [a]D20 = -57,6 (c = 0,5, MeOH).

[280] Exemplo 4a: 3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)pentanamida e Exemplo 4b: 3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)pentanamida

[281] Etapa 1: Preparação de 3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3- (trifluorometil)fenil)etil)pentanamidaPreparada a partir de Vd (980 mg, 87% de rendimento).

[282] Preparada a partir de Vd (980 mg, 87% de rendimento).

[283] Etapa 2: Separação de (S)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3- (trifluorometil)fenil)etil)pentanamida e (R)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3- (trifluorometil)fenil)etil) pentanamida

[284] 3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometil)fenil) etil)pentanamida foi separada por cromatografia em sílica, (éter de petróleo: Acetato de etila = 3:1).

[285] Exemplo 4a: Rendimento: 220 mg

[286] 1H RMN (CDCl3 400 MHz): d 7,56 (s, 1H), 7,52-7,43 (m, 3H), 6,22-6,21 (m, 1H), 5,21-5,14 (m, 1H), 3,68-3,64 (m, 1H), 3,14 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 2,40-2,36 (m, 1H), 2,26-2,20 (m, 1H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H).

[287] LC-MS: tR= 2,48 min (Método LCMS 1), m/z = 318,0 [M + H]+.

[288] SFC: tR = 1,56 min (Método de SFC 3), de = 100%, [a]D20 = -25,5 (c = 0,19 g/100 mL, MeOH).

[289] Exemplo 4b: Rendimento: 270 mg

[290] 1H RMN (CDCl3 400 MHz): d 7,54-7,45 (m, 4H), 6,25-6,23 (m, 1H), 5,205,13 (m, 1H), 3,69-3,65 (m, 1H), 3,24 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 2,39-2,35 (m, 1H), 2,272,21 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H).

[291] LC-MS: tR= 2,48 min (Método LCMS 1), m/z = 318,0 [M + H]+.

[292] SFC: tR = 1,93 min (Método de SFC 3), de = 100%, [a]D20 = -61,4 (c = 0,57 g/100 mL, MeOH).

[293] Exemplo 8a: 3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluoro- metoxi)fenil)propil)pentanamida Exemplo 8b: 3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)propil)pentanamida

[294] Etapa 1: Preparação de 3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)propil)pentanamida

[295] Preparada a partir de Ve, rendimento: 1,22 g

[296] Etapa 2: Separação de (S)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)propil)pentanamida e (R)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1- (3-(trifluorometóxi)fenil)propil) pentanamida

[297] 3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)propil)pentanamida foi separada por cromatografia flash em gel de sílica (gradiente de eluição de 0-30% de Acetato de etila/éter de petróleo).

[298] Exemplo 8a: Rendimento: 0,51 g

[299] 1H RMN (CDCl3 400 MHz): d 7,40-7,34 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,147,10 (m, 2H), 6,22-6,15 (m, 1H), 4,92 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 3,71-3,65 (m, 1H), 3,21 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 2,40-2,23 (m, 2H), 1,82 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 0,94-0,90 (m, 12H).

[300] LC-MS: tR= 2,486 min (Método LCMS 5), m/z = 348,0 [M + H]+.

[301] SFC: tR= 1,775 min. (Método de SFC 3), de = 98,7%, [a]D20 = -80,0 (c = 0,31 g/100mL, MeOH).

[302] Exemplo 8b: Rendimento: 0,59 g

[303] 1H RMN (CDCl3 400 MHz): d 7,39-7,33 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,147,09 (m, 2H), 6,24 (d l, J = 8,0 Hz, 1H), 4,92 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 3,69-3,63 (m, 1H), 3,15 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 2,40-2,25 (m, 2H), 1,81 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 0,94-0,90 (m, 12H).

[304] LC-MS: tR= 2,506 min (Método LCMS 5), m/z = 348,0 [M + H]+.

[305] SFC: tR= 1,609 min. (Método de SFC 3) de = 98,7%, [a]D20 = -40,0 (c = 0,27 g/100mL, MeOH).

[306] Exemplo 11a: 3-(3,3-Difluorociclobutil)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)propanamida Exemplo 11b: 3-(3,3-Difluorociclobutil)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)propanamida

[307] Etapa 1: Preparação de 3-(3,3-difluorociclobutil)-3-hidróxi-N-((S)-1- (3-(trifluorometóxi)fenil)etil)propanamida

[308] Preparada a partir de Vl. Rendimento: 300 mg, (60,7%).

[309] Etapa 2: Separação de (S)-3-(3,3-difluorociclobutil)-3-hidróxi-N-((S)-1- (3-(trifluorometóxi)fenil)etil)propan-amida e (R)-3-(3,3-difluorociclobutil)-3- hidróxi-N-((S)-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)propanamida

[310] Separada por SFC quiral.

[311] Exemplo 11a: Rendimento 90 mg

[312] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 7,42 - 7,35 (m, 1H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 - 7,11 (m, 2H), 5,93 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,19 - 5,09 (m, 1H), 4,01 - 3,93 (m, 1H), 3,86 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 2,62 - 2,48 (m, 3H), 2,46 - 2,13 (m, 4H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

[313] LC-MS: tR = 2,513 min (Método LCMS 2), m/z = 368,0 [M + H]+.

[314] SFC: tR= 2,169 min. (Método de SFC 3), de = 97,4%, [a]D20 = -42,0 (c = 2,0 mg/mL, MeOH).

[315] Exemplo 11b: Rendimento 90 mg

[316] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 7,40 - 7,36 (m, 1H), 7,25 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,16 - 7,11 (m, 2H), 5,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,18 - 5,09 (m, 1H), 3,98 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,83 (s l, 1H), 2,61 - 2,49 (m, 3H), 2,45 - 2,12 (m, 4H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

[317] LC-MS: tR = 2,235 min (Método LCMS 3), m/z = 368,0 [M + H]+.

[318] SFC: tR= 2,013 min. (Método de SFC 3), de = 99,6%, [a]D20 = -17,0 (c = 2,0 mg/mL, MeOH).

[319] Exemplo 12a: 3-hidróxi-4-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoro- etoxi)fenil)etil)pentanamida Exemplo 12b: 3-hidróxi-4-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoro- etoxi)fenil)etil)pentanamida

[320] Etapa 1: Preparação de 3-hidróxi-4-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)pentanamida

[321] Preparada a partir de Vf.

[322] Rendimento: 0,88 g (87%)

[323] Etapa 2: Separação de (S)-3-hidróxi-4-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)pentanamida e (R)-3-hidróxi-4-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)pentanamida

[324] 3-hidróxi-4-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)pentanamida foi separada por SFC quiral.

[325] Exemplo 12a: Rendimento: 0,362 g

[326] 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) d 7,31 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 6,08 (d l, J =7,2 Hz, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,36 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,80 - 3,74 (m, 1H), 3,36 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 2,37 - 2,27 (m, 2H), 1,73-1,70 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (dd, J = 10,4, 6,8 Hz, 6H);

[327] LC-MS: tR= 2,531 min (Método LCMS 2), m/z = 334,0 [M + H]+.

[328] SFC: tR = 2,864 min (Método de SFC 3), de = 99,2%, [a]D20 = -74,0 (c = 0,20, MeOH).

[329] Exemplo 12b: Rendimento: 0,245 g

[330] 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) d 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 6,14 (d l, J = 6,8 Hz, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,36 (q, J = 16,4, 8,0 Hz, 2H), 3,79 - 3,75 (m, 1H), 3,34 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 2,38- 2,25 (m, 2H), 1,73 - 1,62 (m, 1H), 1,49 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,94 (dd, J = 10,0, 6,8 Hz, 6H);

[331] LC-MS: tR= 2,543 min (Método LCMS 2), m/z = 334,0 [M + H]+.

[332] SFC: tR = 3,071 min (Método de SFC 3), de = 99,7%, [a]D20 = -47,0 (c = 0,20, MeOH).

[333] Exemplo 14a: 3-(1-(Difluorometil)ciclopropil)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)propanamida Exemplo 14b: 3-(1-(Difluorometil)ciclopropil)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)propanamida

[334] Etapa 1: Preparação de 3-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3-hidróxi-N- ((S)-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)propanamida

[335] Preparada a partir de Vg.

[336] Rendimento: 0,58 g

[337] Etapa 2: Separação de (S)-3-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3-hidróxi-N- ((S)-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)propanamida e (R)-3-(1- (difluorometil)ciclopropil)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)propanamida

[338] 3-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)propanamida foi separada por cromatografia flash em gel de sílica (gradiente de eluição de 0-41% de Acetato de etila/éter de petróleo).

[339] Exemplo 14a: 0,2 g

[340] 1H RMN (CDCl3 400 MHz): d 7,40-7,34 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,167,11 (m, 2H), 6,11 (d l, J = 7,2 Hz, 1H), 5,88 (t, J = 58,4 Hz, 1H), 5,12 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,81-3,75 (m, 1H), 2,62-2,48 (m, 2H), 1,49 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,87-0,76 (m, 2H), 0,76-0,62 (m, 2H).

[341] LC-MS: tR= 2,448 min (Método LCMS 1), m/z = 368,0 [M + H]+.

[342] SFC: tR= 2,282 min. (Método de SFC 3), de = 97,9%, [a]D20 = -62,0 (c = 0,27 g/100mL, MeOH).

[343] Exemplo 14b: Rendimento: 0,18 g

[344] 1H RMN (CDCl3 400 MHz): d 7,40-7,34 (m, 1H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17-7,10 (m, 2H), 6,06 (d l, J = 7,6 Hz, 1H), 5,84 (t, J = 58,4 Hz, 1H), 5,12 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 3,86-3,79 (m, 2H), 2,55 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,83-0,75 (m, 2H), 0,74-0,66 (m, 2H). LC-MS: tR = 2,467 min (Método LCMS 1), m/z = 368,0 [M + H]+.

[345] SFC tR = 1,960 min. (Método de SFC 3), de = 96,3%, [a]D20 = -54,4 (c = 0,25 g/100 mL, MeOH).

[346] Exemplo 16a: 3-hidróxi-N-((S)-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)-3-(1- (trifluoro metil)ciclopropil)propanamida Exemplo 16b: 3-hidróxi-N-((S)-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)-3-(1- (trifluoro metil)ciclopropil)propanamida

[347] Etapa 1: Preparação de 3-hidróxi-N-((S)-1-(3-(trifluoro- metoxi)fenil)etil)-3-(1-(trifluorometil)ciclopropil)propanamida

[348] Preparada a partir de Vh e usada diretamente na próxima etapa.

[349] Etapa 2: Separação de (R)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3-(trifluoro- metoxi)fenil)etil)-3-(1-(trifluorometil)ciclopropil)propanamida e (S)-3-hidróxi-N- ((S)-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)-3-(1-(trifluorometil)ciclopropil)propanamida

[350] O produto bruto da etapa 1 foi separado por SFC quiral para gerar os produtos desejados.

[351] Exemplo 16a: Rendimento: 556 mg

[352] 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz): d 8,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,18-7,16 (m, 1H), 5,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,96-4,88 (m, 1H), 3,85-3,75 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 2H), 1,30 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,85-0,77 (m, 4H).

[353] LC-MS: tR= 2,626 min (Método LCMS 2), m/z = 386,0 [M + H]+.

[354] SFC: tR= 2,010 min. (Método de SFC 3), de = 99,9%, [a]D20 = -56,0 (c = 0,01 g/100 mL, MeOH).

[355] Exemplo 16b: Rendimento: 692 mg

[356] 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz): d 8,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,17-7,15 (m, 1H), 5,20 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,95-4,91 (m, 1H), 3,75-3,85 (m, 1H), 2,25-2,35 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,80-0,79 (m, 4H).

[357] LC-MS: tR= 2,649 min (Método LCMS 2), m/z = 386,0 [M + H]+.

[358] SFC: tR= 1,615 min. (Método de SFC 3), de = 95,7%, [a]D20 = -46,0 (c = 0,01 g/100 mL, MeOH).

[359] Exemplo 20a: 3-hidróxi-4-metil-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida Exemplo 20b: 3-hidróxi-4-metil-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida

[360] Etapa 1: Preparação de 3-hidróxi-4-metil-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida

[361] Preparada a partir de Vi. Rendimento: 1,80 g (72%)

[362] Etapa 2: Separação de (S)-3-hidróxi-4-metil-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida e (R)-3-hidróxi-4-metil-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida

[363] 3-hidróxi-4-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida foi separada por cromatografia (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 0:1 a 1:1)

[364] Exemplo 20a: 250 mg

[365] 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) d 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,27-7,21 (m, 1 H), 7,16-7,11(m, 2H), 6,15 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,16 (quin, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,83-3,74 (m, 1 H), 3,26 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 2,37 (dd, J = 15,2, 3,2 Hz, 1 H), 2,31 (dd, J = 15,2, 8,8 Hz, 1 H), 1,74-1,68 (m, 1 H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).

[366] LC-MS: tR= 2,629 min (Método LCMS 2), m/z = 320,0 [M + H]+.

[367] SFC: tR = 2,404 min (Método de SFC 13), de = 98,6%, [a]D20 = -80,0 (c = 0,475 g/100 mL, MeOH).

[368] Exemplo 20b: Rendimento 470 mg

[369] 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) d 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,28-7,23 (m, 1 H), 7,16 (s,1 H), 7,14-7,11(m, 1H), 6,19 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,15 (quin, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,80-3,74 (m, 1 H), 3,20 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 2,38 (dd, J = 14,8, 2,4 Hz, 1 H),2,30 (dd, J = 14,8, 9,2 Hz, 1 H), 1,73-1,66 (m, 1 H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).

[370] LC-MS: tR= 2,654 min (Método LCMS 2), m/z = 320,0 [M + H]+.

[371] SFC: tR = 1,979 min (Método de SFC 13), de = 100%, [a]D20 = -52,0 (c = 0,53 g/100 mL, MeOH).

[372] Exemplo 21a: N-((R)-2-(difluorometóxi)-1-(3-(trifluoro- metoxi)fenil)etil)-3-hidróxi-4,4-dimetilpentanamida Exemplo 21b: N-((R)-2-(difluorometóxi)-1-(3-(trifluoro-metoxi)fenil)etil)-3- hidróxi-4,4-dimetilpentanamida

[373] Etapa 1: Preparação de N-((R)-2-(difluorometóxi)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)-3-hidróxi-4,4-dimetilpentanamida

[374] Preparada a partir de Vj. Rendimento = 350 mg, (96%)

[375] Etapa 2: Separação de N-((R)-2-(difluorometóxi)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)-3-(R)-hidróxi-4,4-dimetil-pentanamida e N-((R)-2- (difluorometóxi)-1-(3-(trifluoro-metoxi)fenil)etil)-3-(S)-hidróxi-4,4- dimetilpentanamida

[376] N-((R)-2-(Difluorometóxi)-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)-3-hidróxi- 4,4-dimetil pentanamida foi separada por SFC quiral.

[377] Exemplo 21a: Rendimento: 98 mg

[378] 1H RMN (CDCl3 400 MHz): d 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,22 (t, J = 74,0 Hz, 1H), 5,34-5,30 (m, 1H), 4,18-4,09 (m, 2H), 3,69 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,91 (s, 1H), 2,45-2,43 (m, 1H), 2,34-2,27 (m, 1H), 0,93 (s, 9H).

[379] LC-MS: tR = 2,471 min (Método LCMS 5), m/z =400,0 [M + H]+.

[380] SFC: tR = 1,935 min (Método de SFC 14), de = 98,2%, [a]D20 = -2,4 (c = 1,0 g/100 mL, MeCN).

[381] Exemplo 21b: 160 mg

[382] 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz): d 8,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 76,0 Hz, 1H), 5,21-5,18 (m, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,04-3,98 (m, 2H), 3,53 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,31-2,26 (m, 1H), 2,19-2,12 (m, 1H), 0,82 (s, 9H).

[383] LC-MS: tR = 2,496 min (Método LCMS 5), m/z =400,0 [M + H]+.

[384] SFC: tR = 2,461 min (Método de SFC 14), de = 97,1%, [a]D20 = -11,2 (c = 1,0 g/100 mL, MeCN).

[385] Exemplo 22a: 3-hidróxi-N- [(1R)-2-metoxi-1- [3-(trifluoro- metoxi)fenil]etil]-4,4-dimetil-pentanamida Exemplo 22b: 3-hidróxi-N- [(1R)-2-metoxi-1- [3-(trifluoro-metoxi)fenil]etil]- 4,4-dimetil-pentanamida

[386] Etapa 1: Preparação de 3-hidróxi-N- [(1R)-2-metoxi-1- [3- (trifluorometóxi)fenil]etil]-4,4- dimetil-pentanamida

[387] Preparada a partir de Vk. Rendimento: 84 mg, (60%).

[388] Etapa 2: Separação de (S)-3-hidróxi-N-((R)-2-metoxi-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)-4,4-dimetilpentanamida e (R)-3-hidróxi-N-((R)-2- metoxi-1-(3-(trifluorometóxi) fenil)etil)-4,4-dimetilpentanamida

[389] 3-hidróxi-N- [(1R)-2-metoxi-1- [3-(trifluorometóxi)fenil] etil]-4,4- dimetil-pentanamida foi separada por SFC quiral.

[390] Exemplo 22a: Rendimento: 40 mg

[391] 1H RMN (CDCl3 400 MHz): d 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27-7,26 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,18-5,14 (m, 1H), 3,70-3,60 (m, 3H), 3,36(s, 3H), 2,44 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,25-2,33 (m, 1H),0,93 (s, 9H).

[392] LC-MS: tR = 2,410 min (Método LCMS 3), m/z =364,0 [M + H]+.

[393] SFC: tR = 1,889 min (Método de SFC 16), de = 100%, [a]D20 = -0,4 (c = 1,0 g/100 mL, MeCN).

[394] Exemplo 22b: Rendimento: 38 mg

[395] 1H RMN (CDCl3 400 MHz): d 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27-7,25 (m, 1H),7,18 (s, 1H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,20-5,15 (m, 1H), 3,69-3,60 (m, 3H), 3,40 (s, 1 H), 3,36 (s, 3H), 2,44 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,25-2,33 (m, 1H), 0,93 (s, 9H).

[396] LC-MS: tR = 2,523 min (Método LCMS 1), m/z =364,0 [M + H]+.

[397] SFC: tR = 2,106 min (Método de SFC 16), de = 98,2%, [a]D20 = -2,7 (c = 1,0 g/100 mL, MeCN).

[398] Exemplo 5: (S)-2-(3,3-difluoro-1-hidrociclobutil)-N-(1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)acetamida

[399] Etapa 1:

[400] Uma mistura de cloridrato de (1S)-1- [3- (trifluorometóxi)fenil]etanamina (IIa) (291 mg, 1,20 mmol), ácido 2-(3,3- difluoro-1-hidróxi-ciclobutil)acético (IIIb) (0,22 g, 1,32 mmol), HATU (549 mg, 1,44 mmol) e DIPEA (467 mg, 3,6 mmol) em DCM (15 mL) foi agitada a 20°C por 16 horas. A mistura foi lavada com água (40 mL x 2) e extraída com DCM (40 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL x 2), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (gradiente de eluição de 0~35% de Acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o produto (0,2 g, 47% de rendimento).

[401] 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): d 7,41-7,37 (m, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 2H), 5,93 (d l, J = 6,8 Hz, 1H), 5,15 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 5,01 (s l, 1H), 2,84-2,42 (m, 6H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

[402] LC-MS: tR= 2,53 min (Método LCMS 2), m/z = 354,0 [M + H]+.

[403] HPLC: tR= 13,3 min. (Chiral HPLC Método 1), de = 100%. [a]20D = -51,1 (c = 0,23 g/100 mL, MeOH).

[404] Os exemplos a seguir foram preparados por metodologia similar para o Exemplo 5, com o uso dos materiais de partida relevantes:

[405] Exemplo 6: (S)-2-(1-Hidroxiciclobutil)-N-(1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)acetamida

[406] Etapa 1: Preparação de (S)-2-(1-hidrociclobutil)-N-(1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)acetamida

[407] Preparada a partir de IIb (5,0 g, 22,81 mmol), e IIIa (3,3 g, 25,09 mmol).

[408] Rendimento: 5,2 g, (45%).

[409] 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): d 7,29 (t, J =8,0 Hz, 1 H), 6,99 (d, J =7,6 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 6,83 (dd, J =8,4 Hz, J =2,4 Hz, 1 H), 6,25 (d, J =6,8 Hz, 1 H), 5,145,07 (m, 1 H), 4,35 (q, J =8,0 Hz, 2 H), 4,14 (s, 2 H), 2,53 (s, 2 H), 2,15-1,99 (m, 4 H), 1,76 (m, 1 H), 1,55 (m, 1 H), 1,48(d, J =6,8 Hz, 3H).

[410] LC-MS: tR= 2,49 min (Método LCMS 2), m/z = 332,0 [M + H]+.

[411] SFC: tR = 2,67 min (Método de SFC 3), de = 96,9%, [a]D20 = -69,0 (c = 0,1, MeOH).

[412] Exemplo 7a: 3-hidróxi-4-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoro- etoxi)fenil)etil)-3-(trifluorometil)pentanamida Exemplo 7b: 3-hidróxi-4-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)fenil)etil)-3- (trifluorometil)pentanamida

[413] Etapa 1: Preparação de 3-hidróxi-4-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)-3-(trifluorometil)pentanamida

[414] Preparada a partir de IIb e IIIc. Rendimento: 0,65 g, (bruto). O produto bruto foi usado diretamente sem purificação.

[415] Etapa 2: Separação de (3R)-3-hidróxi-4-metil-N- [(1S)-1- [3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil]etil]-3-(trifluorometil)pentanamida e (3S)-3-hidróxi-4-metil- N- [(1S)-1- [3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]etil]-3-(trifluorometil)pentanamida

[416] Separadas por cromatografia flash por gel de sílica (gradiente de eluição de 0-15% de Acetato de etila/éter de petróleo).

[417] Exemplo 7a: Rendimento: 0,29 g

[418] 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d7,32 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,85 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 5,99 (d, J = 7,6 Hz, 1 H). 5,15 - 5,07 (m, 1 H), 4,36 (q, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,45 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 2,34 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 2,13-2,06 (m, 1 H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).

[419] LC-MS: tR = 2,883 min (Método LCMS 4), m/z = 402,0 [M + H]+.

[420] SFC: tR= 2,454 min. (Método de SFC 6), de = 100%, [a]D20 = -43,5 (c = 0,0058 g/mL, MeOH).

[421] Exemplo 7b: Rendimento: 0,23 g

[422] 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): d 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,91 - 6,84 (m, 2 H), 6,33 (s, 1 H), 5,90 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,19 - 5,10 (m, 1 H), 4,35 (q, J = 8,4Hz, 2 H), 2,51 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 2,35 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 2,15 - 2,06 (m, 1 H), 1,52 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).

[423] LC-MS: tR = 2,834 min (Método LCMS 6), m/z = 402,0 [M + H]+.

[424] SFC: tR= 2,262 min. (Método de SFC 7) de = 99,8%, [a]D20 = -37,1 (c = 0,0034 g/mL, MeOH).

[425] Exemplo 9: 4,4,4-Trifluoro-3-hidróxi-N- [(1S)-1- [3-(trifluoro- metoxi)fenil]etil]-3-(trifluorometil)butanamida

[426] Etapa 1:

[427] Preparada a partir de IIa e ácido 4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-3- (trifluorometil)butanoico. Rendimento: 650 mg, (63%)

[428] 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz): d 9,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H),7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,01-4,93 (m, 1H), 2,89 (s, 2H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

[429] LC-MS: tR= 2,850 min (Método LCMS 4), m/z = 413,9 [M + H]+.

[430] Chiral HPLC: tR = 15,61 min, (HPLC Método 2), de = 98,4%, [a]D20 = - 41,1 (c = 0,185 g/100 mL, MeOH).

[431] Exemplo 10a: 4,4,5,5-Tetrafluoro-3-hidróxi-3-metil-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida Exemplo 10b: 4,4,5,5-Tetrafluoro-3-hidróxi-3-metil-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida

[432] Etapa 1: Preparação de 4,4,5,5-tetrafluoro-3-hidróxi-3-metil-N-((S)-1- (3-(trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida

[433] Preparada a partir de IIa e IIId. Rendimento: 1 g (53%)

[434] Etapa 2: Separação de (R)-4,4,5,5-tetrafluoro-3-hidróxi-3-metil-N- ((S)-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida e (S)-4,4,5,5-tetrafluoro-3- hidróxi-3-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida

[435] Os diastereômeros foram separados por SFC quiral.

[436] Exemplo 10a: Rendimento = 0,268 g

[437] 1H RMN (CDCl3 400 MHz): d 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 - 7,12 (m, 2H), 6,28 - 5,97 (m, 2H), 5,93 (d l, J = 6,0 Hz, 1H), 5,16 (quin, J = 6,8 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,37 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,40 (s, 3H).

[438] LC-MS: tR= 2,759 min (Método LCMS 2), m/z = 392,0 [M + H]+.

[439] SFC: tR= 1,550 min. (Método de SFC 15), de = 100%, [a]D20 = -50,5 (c = 0,19 g/100 mL, MeOH).

[440] Exemplo 10b: Rendimento = 0,148 g

[441] 1H RMN (CDCl3 400 MHz): d 7,44 - 7,36 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 - 7,12 (m, 2H), 6,33 - 6,01 (m, 2H), 5,91 (d l, J = 6,8 Hz, 1H), 5,16 (quin, J = 6,8 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,35 (s, 3H).

[442] LC-MS: tR= 2,782 min (Método LCMS 2), m/z = 392,0 [M + H]+.

[443] SFC: tR= 1,329 min. (Método de SFC 15), de = 100%, [a]D20 = -48,6 (c = 0,21 g/100 mL, MeOH).

[444] Exemplo 13a: 5,5,5-Trifluoro-3-hidróxi-3-metil-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxifenil)etil)pentanamida

[445] Exemplo 13b: 5,5,5-Trifluoro-3-hidróxi-3-metil-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida

[446] Etapa 1: Preparação de 5,5,5-trifluoro-3-hidróxi-3-metil-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida

[447] Preparada a partir de IIa e IIIe. Rendimento: 1g, (43%)

[448] Etapa 2: Separação de (R)-5,5,5-trifluoro-3-hidróxi-3-metil-N-((S)-1- (3-(trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida e (S)-5,5,5-trifluoro-3-hidróxi-3-metil- N-((S)-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida

[449] Separadas por cromatografia flash em gel de sílica (gradiente de eluição de 0 - 31% de Acetato de etila/éter de petróleo).

[450] Exemplo 13a: Rendimento = 0,421 g

[451] 1H RMN (CDCl3 400 MHz): d 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 - 7,12 (m, 2H), 5,98 (d l, J = 6,8 Hz, 1H), 5,15 (quin, J = 6,8 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 2,54 - 2,44 (m, 2H), 2,44 - 2,31 (m, 2H), 1,51 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,38 (s, 3H).

[452] LC-MS: tR= 2,666 min (Método LCMS 2), m/z = 374,0 [M + H]+.

[453] SFC: tR= 1,277 min. (Método de SFC 8), de = 100%, [a]D20 = -51,3 (c = 0,23 g/100mL, MeOH).

[454] Exemplo 13b: 0,261 g

[455] 1H RMN (CDCl3 400 MHz): d 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 - 7,12 (m, 2H), 5,96 (d l, J = 7,2 Hz, 1H), 5,16 (quin, J = 6,8 Hz, 1H), 4,98 (s, 1H), 2,57 - 2,36 (m, 4H), 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,36 (s, 3H).

[456] LC-MS: tR= 2,674 min (Método LCMS 2), m/z = 374,0 [M + H]+.

[457] SFC: tR= 1,197min. (Método de SFC 8), de = 93,4%, [a]D20 = -43,2 (c = 0,19 g/100mL, MeOH).

[458] Exemplo 15a: 3-(1-Fluorociclopropil)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)butanamida Exemplo 15b: 3-(1-Fluorociclopropil)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)butanamida

[459] Etapa 1: Preparação de 3-(1-fluorociclopropil)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)butanamida

[460] Preparada a partir de IIa e IIIf. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa

[461] Etapa 2: Separação de (R)-3-(1-fluorociclopropil)-3-hidróxi-N-((S)-1- (3-(trifluorometóxi)fenil)etil)butanamida e (S)-3-(1-fluorociclopropil)-3-hidróxi- N-((S)-1-(3-(trifluoro-metoxi)fenil)etil)butanamide

[462] Separadas por cromatografia flash em gel de sílica (gradiente de eluição de 0-30% de Acetato de etila/éter de petróleo).

[463] Exemplo 15a: Rendimento = 1,05 g

[464] 1H RMN (CDCl3 400 MHz): d 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,17-7,12 (m, 2 H), 6,11 (s l, 1 H), 5,18-5,10 (m, 1 H), 5,02 (s, 1 H), 2,61 (dd, J = 14,4, 2,4 Hz, 1 H), 2,46 (dd, J = 14,4, 1,6 Hz, 1 H), 1,51 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,33 (s, 3 H), 0,78-0,68 (m, 3 H), 0,52-0,50 (m, 1 H).

[465] LC-MS: tR= 2,359 min (Método LCMS 3), m/z = 350,0 [M + H]+.

[466] SFC: tR= 2,027 min. (Método de SFC 9), de = 93,9%, [a]D20 = -48,3 (c = 0,24 g/100mL, MeOH).

[467] Exemplo 15b: Rendimento: 0,80 g

[468] 1H RMN (CDCl3 400 MHz): d 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,27-7,23 (m, 1 H), 7,15-7,12 (m, 2 H), 6,06 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,19-5,11 (m, 1 H), 4,99 (s, 1 H), 2,62 (dd, J = 14,4, 2,0 Hz, 1 H), 2,47 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 2,43 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 1,51 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,33 (s, 3 H), 0,97-0,87 (m, 1 H), 0,85-0,81 (m, 3 H).

[469] LC-MS: tR= 2,655 min (Método LCMS 2), m/z = 350,0 [M + H]+.

[470] SFC: tR= 1,937 min. (Método de SFC 9), de = 98,7%, [a]D20 = -64,4 (c = 0,27 g/100mL, MeOH).

[471] Exemplo 17: (R)-2-(1-Hidroxiciclopentil)-N-(2-metoxi-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)acetamida

[472] Preparada a partir de IIa e ácido 2-(1-hidroxiciclopentil)acético. Rendimento: 30 mg, (12,8%).

[473] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26-7,25 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,16-7,11 (m, 1H), 6,66 (d l, J = 7,2 Hz, 1H), 5,21-5,15 (m, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,59-2,49 (m, 2H), 1,86-1,81 (m, 4H), 1,591,56 (m, 4H).

[474] LC-MS: tR = 2,481 min (Método LCMS 2), m/z = 362,0 [M + H]+,

[475] SFC: tR = 2,33 min. (Método de SFC 10), de = 100%, [a]D20 = -44,0, (c = 1 mg/mL, MeOH).

[476] Exemplo 18a: 3-Ciclopropil-3-hidróxi-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)butanamida Exemplo 18b: 3-Ciclopropil-3-hidróxi-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)butanamida

[477] Etapa 1: Preparação de 3-ciclopropil-3-hidróxi-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)butanamide

[478] Preparada a partir de IIb e IIIg. Rendimento: 3,7 g, (30,9%)

[479] Etapa 2: Separação de (R)-3-ciclopropil-3-hidróxi-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)butanamida e (S)-3-ciclopropil-3-hidróxi-N-((S)-1-(3- (2,2,2-trifluoroetóxi) fenil)etil)butanamide

[480] Separadas por SFC quiral.

[481] Exemplo 18a: Rendimento: 1,59 g

[482] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04-6,98 (m, 2H), 6,93-6,90 (m, 1H), 4,97-4,91 (m, 1H), 4,73 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,61 (s, 1H), 2,37-2,25 (m, 2H), 1,34 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10 (s, 3H), 0,870,84 (m, 1H), 0,30-0,09 (m, 4H).

[483] LC-MS: tR = 2,629 min (Método LCMS 2), m/z = 328,0 [M + H-18]+.

[484] SFC: tR = 3,154 min (Método de SFC 11), de = 99,7%, [a]D20 = -62,0 (c = 2 mg/mL, MeOH)

[485] Exemplo 18b: Rendimento: 1,44 g

[486] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,19 (d l, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87-6,79 (m, 2H), 6,77-6,74 (m, 1H), 4,81-4,73 (m, 1H), 4,57 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,42 (s, 1H), 2,19-2,08 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,730,64 (m, 1H), 0,19-0,00 (m, 4H).

[487] LC-MS: tR = 2,643 min (Método LCMS 2), m/z = 328,0 [M + H-18]+.

[488] SFC: tR = 2,570 min. (Método de SFC 11), de = 97,0%, [a]D20 = -58,0 (c = 2 mg/mL, MeOH)

[489] Exemplo 19a: 4,4,4-Trifluoro-3-hidróxi-3-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)butanamida Exemplo 19b: 4,4,4-Trifluoro-3-hidróxi-3-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)butanamida

[490] Etapa 1: Preparação de 4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-3-metil-N-((S)-1-(3- (2,2,2-trifluoroetóxi)fenil)etil)butanamida

[491] Preparada a partir de IIb e ácido 4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-3-metil- butanoico.

[492] Rendimento: 6,67 g, (73%)

[493] Etapa 2: Separação de (R)-4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-3-metil-N-((S)-1- (3-(2,2,2-trifluoroetóxi))etil)butanamida e (S)-4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-3-metil- N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoro etoxi)fenil)etil)butanamide

[494] Exemplo 19a: 2,3 g

[495] 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) d 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,92 - 6,88 (m, 1H), 6,88 - 6,83 (m, 1H), 5,99 (d l, J = 6,8 Hz, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,12 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 2,51 (dd, J = 53,2, 15,2 Hz, 2H), 1,51 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,41 (s, 3H); LC-MS: tR= 2,732 min (Método LCMS 2), m/z = 374,0 [M + H]+.

[496] SFC: tR = 1,721 min (Método de SFC 12), de = 99,6%, [a]D20 = -51,0 (c = 0,20, MeOH).

[497] Exemplo 19b: 0,86 g

[498] 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) d7,33 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,93 - 6,90 (m, 1H), 6,88 - 6,83 (m, 1H), 5,98 - 5,91 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,12 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 2,50 (dd, J = 57,6, 14,8 Hz, 2H), 1,51 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,39 (s, 3H);

[499] LC-MS: tR= 2,737 min (Método LCMS 2), m/z = 374,0 [M + H]+.

[500] SFC: tR = 1,904 min (Método de SFC 12), de = 100%, [a]D20 = -57,1 (c = 0,21, MeOH).

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de Fórmula I: Fórmula I; em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, CF3, CH2CF3, CF2CHF2 e C3-C8 cicloalquila, em que a referida C3-C8 cicloalquila pode ser substituída com 1 ou 2 F, CHF2 ou CF3, e R2 é H, C1-C6 alquila ou CF3; ou R1 e R2 se combinam para formar C3-C5 cicloalquila opcionalmente substituída com 1 ou 2 F, CHF2 ou CF3; R3 é C1-C3 alquila ou CH2O-C1-3 alquila, a referida C1-C3 alquila ou CH2O-C1-3 alquila pode ser opcionalmente substituída com 1 ou 2 F; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi, CF3, OCF3, OCH2CF3ou OCHF2.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é OCF3ou OCHF2.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 é H ou CH3.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R3 é CH2O-C1-3 alquila.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R1 é C3-C4 cicloalquila opcionalmente substituída com 1 ou 2 F, CHF2 ou CF3.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 5, caracterizado pelo fato de que R1 é t-butila e R2 é H e R4 é OCF3, OCH2CF3, OCHF2 ou CF3.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 se combinam para formar ciclobutila opcionalmente substituída com 1 ou 2 F e R4 é OCF3, OCH2CF3, OCHF2 ou CF3.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo que consiste em: (S)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N- [(1S)-1- [3-(trifluorometóxi)fenil]etil]pentanamida, (R)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N- [(1S)-1- [3-trifluorometóxi)fenil]etil]pentanamida, (S)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)pentanamida, (R)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)pentanamida, (S)-N-((S)-1-(3-(difluorometóxi)fenil)etil)-3-hidróxi-4,4-dimetilpentanamida, (R)-N-((S)-1-(3-(difluorometóxi)fenil)etil)-3-hidróxi-4,4-dimetilpentanamida, (S)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)pentanamida, (R)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)pentanamida, (S)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)propil)pentanamida, (R)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)propil)pentanamida, (S)-3-(3,3-difluorociclobutil)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)propanamida, (R)-3-(3,3-difluorociclobutil)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)propanamida, (S)-3-hidróxi-4-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil)etil)pentanamida, (R)-3-hidróxi-4-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil)etil)pentanamida, (S)-3-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)propanamida, (R)-3-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)propanamida, (R)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)-3-(1- (trifluorometil)ciclopropil)propanamida, (S)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)-3-(1- (trifluorometil)ciclopropil)propanamida, (S)-3-hidróxi-4-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida, (R)-3-hidróxi-4-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida, N-((R)-2-(difluorometóxi)-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)-3-(R)-hidróxi-4,4- dimetilpentanamida, N-((R)-2-(difluorometóxi)-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)-3-(S)-hidróxi-4,4- dimetilpentanamida, (S)-3-hidróxi-N-((R)-2-metóxi-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)-4,4- dimetilpentanamida, (R)-3-hidróxi-N-((R)-2-metóxi-1-(3-(trifluorometóxi)fenil)etil)-4,4- dimetilpentanamida, (S)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxiciclobutil)-N-(1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)acetamida, (S)-2-(1-hidroxiciclobutil)-N-(1-(3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil)etil)acetamida, (3R)-3-hidróxi-4-metil-N- [(1S)-1- [3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]etil]-3- (trifluorometil)pentanamida, (3S)-3-hidróxi-4-metil-N- [(1S)-1- [3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]etil]-3- (trifluorometil)pentanamida, 4,4,4-Trifluoro-3-hidróxi-N- [(1S)-1- [3-(trifluorometóxi)fenil]etil]-3- (trifluorometil)butanamida, (R)-4,4,5,5-tetrafluoro-3-hidróxi-3-metil-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida, (S)-4,4,5,5-tetrafluoro-3-hidróxi-3-metil-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida, (R)-5,5,5-trifluoro-3-hidróxi-3-metil-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida, (S)-5,5,5-trifluoro-3-hidróxi-3-metil-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)pentanamida, (R)-3-(1-fluorociclopropil)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)butanamida, (S)-3-(1-fluorociclopropil)-3-hidróxi-N-((S)-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)butanamida, (R)-2-(1-hidroxiciclopentilo)-N-(2-metóxi-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)etil)acetamida, (R)-3-ciclopropil-3-hidróxi-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)butanamida, (S)-3-ciclopropil-3-hidróxi-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)butanamida, (R)-4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-3-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)butanamida, e (S)-4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-3-metil-N-((S)-1-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)etil)butanamida.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento da epilepsia, transtorno bipolar, enxaqueca ou esquizofrenia.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de psicose, mania, transtornos relacionados ao estresse, reações ao estresse agudo, depressão bipolar, depressão profunda, ansiedade, ataques de pânico, fobia social, distúrbios do sono, ADHD, PTSD, OCD, transtornos de impulsividade, transtornos de personalidade, transtorno esquizotípico, agressividade, dor crônica, neuropatia, transtornos do espectro autista, coreia de Huntington, esclerose, esclerose múltipla ou doença de Alzheimer.

11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

12. Uso de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de epilepsia, transtorno bipolar, enxaqueca, esquizofrenia, psicose, mania, transtornos relacionados ao estresse, reações ao estresse agudo, depressão bipolar, depressão profunda, ansiedade, ataques de pânico, fobia social, distúrbios do sono, ADHD, PTSD, OCD, transtorno de impulsividade, transtornos de personalidade, transtorno esquizotípico, agressividade, dor crônica, neuropatia, transtornos do espectro autista, coreia de Huntington, esclerose, esclerose múltipla ou doença de Alzheimer.