KR20220041084A - Kv7 칼륨 채널 오프너로서의 알코올 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 Kv7 칼륨 채널을 활성화하는 신규의 화합물을 제공한다. 본 발명의 별개의 양태는 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 Kv7 칼륨 채널의 활성화에 반응하는 장애를 치료하기 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

KV7 칼륨 채널 오프너로서의 알코올 유도체
본 발명은 Kv7 칼륨 채널을 활성화하는 신규의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 별개의 양태는 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 Kv7 칼륨 채널의 활성화에 반응하는 장애를 치료하기 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
전압 의존적 칼륨(Kv) 채널은 막 전위의 변화에 반응하여 세포막에 걸쳐 칼륨 이온(K+)을 전도하고, 이로써 세포의 전기 활성을 조절(증가 또는 감소)함으로써 세포 흥분성을 조절할 수 있다. 기능적 Kv 채널은 4개의 알파 아단위 및 4개의 베타 아단위의 회합에 의해 형성된 다합체성 구조로서 존재한다. 알파 아단위는 6개의 막관통 도메인, 기공 형성 루프 및 전압-센서를 포함하고, 중앙 기공 주위에 대칭적으로 배열된다. 베타 또는 보조 아단위는 알파 아단위와 상호작용하고, 비제한적인 예로서 채널의 전기생리학적 특성 또는 생물물리학적 특성, 발현 수준 또는 발현 패턴의 변경을 포함하기 위해 채널 복합체의 특성을 변형시킬 수 있다.
9개의 Kv 채널 알파 아단위 패밀리가 확인되었고, Kv1-Kv9라 칭해진다. 그러므로, 하위패밀리의 다중성, 하위패밀리 내의 동형성 아단위 및 이형성 아단위 둘 다의 형성 및 베타 아단위와의 연관의 추가 효과의 결과로서 생기는 Kv 채널 기능의 많은 다양성이 있다(Christie, 25 Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, 1995, 22, 944-951).
Kv7 채널 패밀리는 Kv7.1, Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4, Kv7.5의 포유류 채널 중 하나 이상을 포함하는 적어도 5개의 구성원 및 이의 임의의 포유류 또는 비포유류 균등물 또는 변이체(스플라이스 변이체)로 이루어진다. 대안적으로, 이 패밀리의 구성원은 각각 유전자명 KCNQ1, KCNQ2, KCNQ3, KCNQ4 및 KCNQ5으로 명명된다(Dalby-Brown, et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, 9991023).
상기 언급된 것처럼, 뉴런 Kv7 칼륨 채널은 뉴런 흥분을 제어하는 데 역할을 한다. Kv7 채널, 특히 Kv7.2/Kv7.3 이종이합체는 M-전류의 기저를 이룬다(Wang et al Science. 1998 Dec 4;282(5395):1890-3). M-전류는 다수의 흥분 자극에 반응하여 막 전위를 안정화시키는 특징적인 시간-의존성 및 전압-의존성을 갖는다.
이러한 방식으로, M-전류는 뉴런 흥분성을 제어하는 데 관여된다(Delmas & Brown, Nature, 2005, 6, 850-862). M-전류는 많은 뉴런 세포 유형에서 발견된 비-불활성화 칼륨 전류이다. 각각의 세포 유형에서, 이것은 행동 전위 개시의 범위에서 유일한 지속적인 전류라는 점에서 막 흥분성을 제어하는 데 우세하다(Marrion, Annual Review Physiology 1997, 59, 483-504).
레티가빈(N-(2-아미노-4-(4-플루오로벤질아미노)-페닐)카밤산 에틸 에스테르)은 Kv7 칼륨 채널에 결합하는 화합물이다(Wuttke, et al., Molecular Pharmacology, 2005, 67, 1009-1017). 레티가빈은 뉴런 세포에서 K+ 전류를 활성화하고, 이 유도 전류의 약리학은 Kv7.2/3 K+ 채널 이종다합체와 상관된 M-채널의 공개된 약리학과의 일치를 나타내고, 이는 Kv7.2/3 채널의 활성화가 이 물질의 항경련제 활성의 적어도 일부의 원인이라는 것을 제시한다(Wickenden, et al., Molecular Pharmacology 2000, 58, 591-600). 레티가빈은 간질성 환자에서 발작의 발생률을 감소시키는 데 효과적이다(Bialer, et al., Epilepsy Research 2002, 51, 31-71). 레티가빈은 넓은 스펙트럼 및 강력한 항경련제 특성을 갖는다. 이것은 다양한 항경련제 시험에서 래트 및 마우스에서 경구 및 복강내 투여 후 활성이다(Rostock, et al., Epilepsy Research 1996, 23, 211-223).
이러한 이온 채널의 패밀리의 5개의 구성원은 발현 패턴이 다르다. Kv7.1의 발현은 심장, 말초 상피 및 평활근에 제한되는 반면, Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 및 Kv7.5의 발현은 신경계에 우세한 것으로 보이고, 이는 해마, 피질, 복측 피개 영역 및 등뿌리 신경절 뉴런을 포함한다(검토를 위해 문[Greene & Hoshi, Cellular and Molecular Life Sciences, 2017, 74(3), 495-508]을 참조한다).
KCNQ2 및 KCNQ3 유전자는 양성 가족성 신생아 경련으로 공지된 간질의 유전 형태에서 돌연변이되는 것으로 보인다(문[Rogawski, Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398]). KCNQ2 및 KCNQ3 유전자에 의해 암호화된 단백질은 발작 생성 및 전파와 연관된 뇌의 영역인 인간 피질 및 해마의 추체 뉴런에서 국재화된다(Cooper et al., Proceedings National Academy of Science U S A 2000, 97, 4914-4919).
더욱이, Kv7.2에 대한 것 이외에 Kv7.3 및 5에 대한 mRNA는 성상세포 및 신경교세포에서 발현된다. 이와 같이, Kv7.2, Kv7.3 및 Kv7.5 채널은 CNS에서 시냅스 활성을 조절하는 것을 돕고 KCNQ 채널 오프너의 신경보호 효과에 기여할 수 있고(Noda, et al., Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.9), 이는 신경퇴행성 장애, 예컨대 비제한적인 예로서 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴 무도병의 치료와 관련될 것이다.
Kv7.2 및 Kv7.3 아단위에 대한 mRNA는 우울증 및 양극성 장애와 같은 불안 및 감정 행동과 연관된 뇌 영역, 예를 들어 해마, 복측 피개 영역 및 편도체에서 발견되고(Saganich, et al. Journal of Neuroscience 2001, 21, 4609-4624; Friedman et al., Nat Commun. 2016; 7: 11671.), 레티가빈은 보고에 의하면 불안 유사 행동의 동물 모델에서 활성이다(Korsgaard et al J Pharmacol Exp Ther. 2005 Jul;314(1):282-92. Epub 2005 Apr 6.). 그러므로 Kv7 채널은 감정-관련 장애, 예컨대 비제한적인 예로서 양극성 우울증, 주요 우울 장애, 불안, 자살, 공황 발작, 사회공포증의 치료와 관련된다.
Kv7.2/3 채널은 또한 신경병증성 통증의 모델에서 상향조절되는 것으로 보고되었고(Wickenden, et al., Society for Neuroscience Abstracts 2002, 454.7), 칼륨 채널 조절제는 신경병증성 통증 및 간질 둘 다에서 활성인 것으로 가정되었다(Schroder, et al., Neuropharmacology 2001, 40, 888-898). 삼차근 신경절 및 배근 신경절 및 삼차 신경 미핵에서의 Kv7.2-5에 대한 mRNA의 발현은 신경병성 통증에서의 역할 이외에 이 채널의 오프너가 또한 편두통 통증의 감각 과정에 영향을 미칠 수 있다는 것을 암시한다(Goldstein, et al. Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8). 종합하면, 이 증거는 만성 통증 및 신경병증 관련 장애의 치료를 위한 KCNQ 채널 오프너의 관련성을 암시한다.
WO 07/90409호는 조현병의 치료를 위한 Kv7 채널 오프너의 용도를 개시한다. Kv7 채널 오프너는 도파민성 시스템의 기능을 조절하는데(Friedman et al., Nat Commun. 2016; Scotty et al J Pharmacol Exp Ther. 2009 Mar;328(3):951-62. doi: 10.1124/jpet.108.146944. Epub 2008 Dec 19; Koyama et al., J Neurophysiol. 2006 Aug;96(2):535-43. Epub 2006 Jan 4; Li et al Br J Pharmacol. 2017 Dec;174(23):4277-4294. doi: 10.1111/bph.14026. Epub 2017 Oct 19.; Hansen et al J Pharmacol Exp Ther. 2006 Sep;318(3):1006-19. Epub 2006 Jun 14), 이것은 정신의학적 장애, 예컨대 비제한적인 예로서 정신증, 조병, 스트레스 관련 장애, 급성 스트레스 반응, 주의력 결핍/과활동 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박 장애, 충동성 장애, 성격 장애, 분열형 장애, 공격성, 자폐 스펙트럼 장애의 치료와 관련될 것이다. WO 01/96540호는 불면을 위한 KCNQ2 및 KCNQ3 유전자의 발현에 의해 형성된 M-전류의 조절제의 용도를 개시하는 반면, WO 01/092526호는 Kv7.5의 조절제가 수면 장애 장애의 치료에 사용될 수 있다는 것을 개시한다. WO 09/015667호는 성 기능이상의 치료에서의 Kv7 오프너의 용도를 개시한다.
상기 언급된 장애를 겪는 환자가 이용 가능한 치료 옵션을 가질 수 있지만, 많은 이들 옵션은 원하는 효능이 결여되고, 원치 않는 부작용이 동반된다. 따라서, 상기 장애의 치료를 위한 신규의 치료제에 대한 충족되지 않은 수요가 존재한다.
새로운 치료제를 발견하기 위한 시도에서, 본 발명자들은 화학식 I에 의해 표시된 것처럼 일련의 신규의 화합물을 확인하였다. 따라서, 본 발명은 KCNQ 칼륨 채널에 의해 조절되는 장애의 치료를 위한 약제로서 신규의 화합물을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식 중,
R1은 C1-C6 알킬, CF3, CH2CF3, CF2CHF2, C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬은 1개 또는 2개의 C1-C3 알킬, F, CHF2 또는 CF3으로 치환될 수 있고,
R2는 H, C1-C6 알킬 또는 CF3이거나;
R1 및 R2는 (이들이 부착된 탄소 원자와 함께) 합해져 1개 또는 2개의 F, CHF2 또는 CF3으로 선택적으로 치환된 C3-C5 사이클로알킬을 형성하고;
R3은 C1-C3 알킬 또는 CH2O-C1-3 알킬이고, 상기 C1-C3 알킬 또는 CH2O-C1-3 알킬은 C≡N, 3개의 F 또는 C3-C5 사이클로알킬로 치환되고;
R4는 OCF3 또는 OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 시점에 신규의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 청구항 및 구현예에 기재된 것처럼 환자를 치료하는 방법에 관한 것이고, 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 간질, 양극성 장애, 편두통 및 조현병을 겪는 환자의 치료를 포함한다.
일 구현예에 따르면, 화학식 I의 화합물은 OCF3 또는 OCHF2인 R4 기를 가질 수 있다.
다른 구현예에 따르면, 화학식 I에 따른 화합물은 CH2-O-CF3, CH2-O-사이클로프로필, CH2-C≡N을 포함하는 군으로부터 선택된 R3 기를 가질 수 있다.
추가의 구현예에 따르면, 화학식 I에 따른 화합물은 1개 또는 2개의 C1-C3 알킬, F, CHF2 또는 CF3으로 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬인 R1 기를 가질 수 있다.
또 다른 구현예에서, 임의의 화학식 I에 따른 화합물은 합해져 1개 또는 2개의 F로 선택적으로 치환된 사이클로부틸을 형성하는 R1 기 및 R2 기를 가질 수 있고, R4는 OCF3 또는 OCHF2이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 화합물은
(S)-N-((R)-2-사이클로프로폭시-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드;
(S)-N-((R)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(트리플루오로메톡시)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드;
(S)-N-((R)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-2-(트리플루오로메톡시)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드;
(S)-N-((S)-2-시아노-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드;
(S)-N-((S)-3-시아노-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로필)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드;
(R)-N-(2-사이클로프로폭시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시사이클로부틸)아세타미드;
(R)-N-(2-사이클로프로폭시-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시사이클로부틸)아세타미드;
(R)-2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시사이클로부틸)-N-(1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(트리플루오로메톡시)에틸)아세타미드; 또는
(S)-N-(2-시아노-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시사이클로부틸)아세타미드
또는 임의의 이들 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태는
(R)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드;
(S)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드;
(S)-3-하이드록시-4,4-디메틸-N-((S)-1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)펜탄아미드;
(R)-3-하이드록시-4,4-디메틸-N-((S)-1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)펜탄아미드;
(R)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3-(1-(트리플루오로-메틸)사이클로프로필)프로판아미드;
(S)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3-(1-(트리플루오로-메틸)사이클로프로필)프로판아미드;
(R)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드;
(S)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드;
(R)-3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시프로판아미드;
(S)-3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시프로판아미드;
(R)-3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시프로판아미드;
(S)-3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시프로판아미드;
(S)-3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)부틸)-3-하이드록시프로판아미드;
(R)-3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)부틸)-3-하이드록시프로판아미드;
(S)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(1-에틸사이클로프로필)-3-하이드록시프로판아미드;
(R)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(1-에틸사이클로프로필)-3-하이드록시프로판아미드;
(S)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)부틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드;
(S)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4,4-디플루오로부틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드;
(S)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3,3-디플루오로프로필)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드;
(S)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드;
(R)-2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시사이클로부틸)-N-(2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)아세타미드;
(R)-2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시사이클로부틸)-N-(2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세타미드;
(S)-2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시사이클로부틸)-N-(1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)부틸)아세타미드;
(S)-2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시사이클로부틸)-N-(1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4,4-디플루오로부틸)아세타미드;
(S)-2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시사이클로부틸)-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로필)아세타미드;
(S)-N-(3,3-디플루오로-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로필)-2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시사이클로부틸)아세타미드;
(S)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드;
(R)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시부탄아미드;
(S)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시부탄아미드;
(S)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시부탄아미드;
(R)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시부탄아미드;
(R)-3-사이클로프로필-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시부탄아미드;
(S)-3-사이클로프로필-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시부탄아미드;
(R)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-5,5,5-트리플루오로-3-하이드록시-3-메틸펜탄아미드;
(S)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-5,5,5-트리플루오로-3-하이드록시-3-메틸펜탄아미드;
(R)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3,5-디메틸헥산아미드;
(S)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3,5-디메틸헥산아미드;
(S)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3,4-디메틸펜탄아미드;
(R)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3,4-디메틸펜탄아미드;
(S)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(3,3-디메틸사이클로부틸)-3-하이드록시프로판아미드;
(R)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(3,3-디메틸사이클로부틸)-3-하이드록시프로판아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시프로판아미드;
(R)-3-사이클로펜틸-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시프로판아미드;
(R)-3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시-N-((R)-2-메톡시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)부탄아미드;
및 (S)-3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시-N-((R)-2-메톡시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)부탄아미드
또는 임의의 이들 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 포함된 화합물의 언급은 이것이 관련된 화합물의 라세미 혼합물뿐만 아니라 광학적으로 순수한 이성질체뿐만 아니라 이것이 관련된 화합물의 호변이체 형태를 포함한다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 잠재적으로 다형 형태 및 무정형 형태로, 또는 비용매화된 형태, 및 약제학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 및 기타와의 용매화된 형태로 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 중수소와 같은 본 발명의 화합물의 동위원소로 표지된 형태를 포함한다. 이 화합물은 또한 의료 영상에 대해 양전자 방출 동위원소 및 수용체의 분포를 결정하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET: positron-emitting tomography) 연구를 도입할 수 있다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 적합한 양전자 방출 동위원소는 11C, 13N, 15O 및 18F이다. 본 발명의 동위원소로 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 종래의 기법에 의해 또는 동위원소로 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소로 표지된 시약을 사용하여 동반된 실시예에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 있을 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 치료에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 간질, 양극성 장애, 편두통 또는 조현병을 겪는 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 정신증, 조병, 스트레스 관련 장애, 급성 스트레스 반응, 양극성 우울증, 주요 우울 장애, 불안, 공황 발작, 사회공포증, 수면 장애, ADHD, PTSD, OCD, 충동성 장애, 성격 장애, 분열형 장애, 공격성, 만성 통증, 신경병증, 자폐 스펙트럼 장애, 헌팅턴 무도병, 경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병을 겪는 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 치료에 사용된다.
본 발명에 따른 화합물의 용도는 간질, 양극성 장애, 편두통 또는 조현병의 치료를 위한 것이거나, 다른 구현예에서는 정신증, 조병, 스트레스 관련 장애, 급성 스트레스 반응, 양극성 우울증, 주요 우울 장애, 불안, 공황 발작, 사회공포증, 수면 장애, ADHD, PTSD, OCD, 충동성 장애, 성격 장애, 분열형 장애, 공격성, 만성 통증, 신경병증, 자폐 스펙트럼 장애, 헌팅턴 무도병, 경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병의 치료를 위한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 간질, 취약 X 증후군, 엥겔만 증후군, 양극성 장애, 편두통 또는 조현병을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 것이거나, 다른 구현예에서는 정신증, 조병, 스트레스 관련 장애, 급성 스트레스 반응, 양극성 우울증, 주요 우울 장애, 불안, 공황 발작, 사회공포증, 수면 장애, ADHD, PTSD, OCD, 충동성 장애, 성격 장애, 분열형 장애, 공격성, 만성 통증, 신경병증, 자폐 스펙트럼 장애, 헌팅턴 무도병, 경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 것이다.
본 맥락에서, "선택적으로 치환된"은 표시된 모이어티가 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있고, 치환될 때 일치환 또는 이치환된다는 것을 의미한다. "선택적으로 치환된 " 모이어티에 대해 치환기가 표시되지 않는 경우, 그 위치가 수소 원자에 의해 보유되는 것으로 이해된다.
주어진 범위는 "-"(대시) 또는 "내지"와 상호교환 가능하게 표시될 수 있고, 예를 들어 용어 "C1-3 알킬"은 "C1 내지 C3 알킬"과 동등하다.
용어 "C1-C3 알킬" 및 "C1-C6 알킬"은 1개 내지 6(1 및 6을 포함)개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소를 지칭한다. 이러한 기의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸 및 t-부틸을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "C1-C3 알콕시"는 화학식 -OR의 모이어티(여기서, R은 상기 정의된 것과 같은 C1-C3 알킬을 나타냄)를 지칭한다.
용어 "C3-C4 사이클로알킬", "C3-C5 사이클로알킬", "C3-C8 사이클로알킬" 또는 "사이클로프로필"은 포화 단확식 고리를 지칭한다. 이러한 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다.
투여 경로:
상기 정의된 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 경구, 직장, 비강, 협측, 설하, 경피 및 비경구(예를 들어, 피하, 근육내 및 정맥내) 경로와 같은 임의의 적합한 경로에 의해 투여에 대해 구체적으로 제형화될 수 있고, 경구 경로가 바람직하다.
그 경로가 치료되는 대상체의 일반 상태 및 연령, 치료되는 질환의 성질 및 활성 성분에 따라 달라질 것이라는 것이 이해될 것이다.
약제학적 제형 및 부형제:
하기에서, 용어 "부형제" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 비제한적인 예로서 충전제, 부착방지제, 결합제, 코팅, 착색제, 붕괴제, 향미료, 활택제, 윤활제, 보존제, 수착제, 감미료, 용매, 비히클 및 아쥬반트를 포함하는 약제학적 부형제를 지칭한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 , 예컨대 본원에서 실험 부문에 개시된 화합물 중 하나를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 공정을 제공한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 종래의 기법, 예컨대 문헌[Remington, "The Science and Practice of Pharmacy", 22th edition (2012), Edited by Allen, Loyd V., Jr.]에 개시된 것에 따라 약제학적으로 허용 가능한 부형제에 의해 제형화될 수 있다.
경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 산제 및 과립; 및 액체 경구 투여 형태, 예컨대 용액, 에멀션, 현탁액 및 시럽뿐만 아니라 적절한 액체에 용해되거나 현탁된 산제 및 과립을 포함한다.
고체 경구 투여 형태는 활성 성분 및 바람직하게는 하나 이상의 적합한 부형제의 미리결정된 양을 각각 함유하는 별개의 단위(예를 들어, 정제 또는 경질 또는 연질 캡슐)로 제시될 수 있다. 적절한 경우 고체 투여 형태는 장용 코팅과 같은 코팅에 의해 제조될 수 있거나, 이들은 당해 분야에 잘 공지된 방법에 따라 지효성 또는 서방성과 같은 활성 성분의 변형된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 적절한 경우 고체 투여 형태는 예를 들어 구강분해 정제와 같은 타액에서 붕괴하는 투여 형태일 수 있다.
고체 경구 제형에 적합한 부형제의 예는 미정질 셀룰로스, 옥수수 전분, 락토스, 만니톨, 포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 수크로스, 사이클로덱스트린, 탈쿰, 젤라틴, 펙틴, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 셀룰로스의 저급 알킬 에테르를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 유사하게, 고체 제형은 당해 분야에 공지된 지효성 또는 서방성 제형을 위한 부형제, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 하이프로멜로스를 포함할 수 있다. 경구 투여에 고체 재료가 사용되면, 그 제형은 예를 들어 활성 성분을 고체 부형제와 혼합하고 후속하여 종래의 타정기에서 혼합물을 압축하여 제조될 수 있거나, 그 제형은 예를 들어 경질 캡슐, 예를 들어 산제, 펠릿 또는 미니 정제 형태로 있을 수 있다. 고체 부형제의 양은 매우 다양하지만, 통상적으로 투여 단위당 약 25 mg 내지 약 1 g의 범위일 것이다.
액체 경구 투여 형태는, 예를 들어 엘릭시르, 시럽, 경구 드롭 또는 액체 충전 캡슐로 제시될 수 있다. 액체 경구 투여 형태는 또한 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액을 위한 분말로서 제시될 수 있다. 액체 경구 제형에 적합한 부형제의 예는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜, 폴록사머, 소르비톨, 폴리-소르베이트, 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 사이클로덱스트린, 코코넛유, 팜유 및 물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 액체 경구 투여 형태는 예를 들어 수성 또는 비수성 액체 중에 활성 성분을 용해시키거나 현탁시켜, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀션으로 활성 성분을 혼입하여 제조될 수 있다.
추가의 부형제, 예컨대 착색제, 향미료 및 보존제 등이 고체 및 액체 경구 제형에 사용될 수 있다.
비경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 주사 또는 주입을 위한 멸균 수성 및 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션, 주사 또는 주입을 위한 농축액뿐만 아니라 사용 전에 주사 또는 주입을 위한 멸균 용액 또는 분산액에서 재구성되는 멸균 분말을 포함한다. 비경구 제형에 적합한 부형제의 예는 물, 코코넛유, 팜유 및 사이클로덱스트린의 용액을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 수성 제형은 필요하면 적합하게 완충되고 충분한 식염수 또는 글루코스와 등장성이 되어야 한다.
다른 유형의 약제학적 조성물은 좌제, 흡입제, 크림, 겔, 진피 패치, 임플란트 및 협측 또는 설하 투여를 위한 제형을 포함한다.
임의의 약제학적 제형에 사용된 부형제가 의도된 투여 경로와 부합하고 활성 성분과 적합하다는 것이 필수요건이다.
용량:
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 매일 약 0.001 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중의 양으로 투여된다. 특히, 매일의 투여량은 매일 0.01 mg/kg 체중 내지 약 50 mg/kg 체중의 범위일 수 있다. 정확한 투여량은 투여 빈도 및 투여 방식, 치료되는 대상체의 성별, 연령, 체중 및 일반 상태, 치료되는 질환의 성질 및 중증도, 치료되는 임의의 동반 질병, 원하는 치료 효과 및 당업자에게 공지된 다른 인자에 따라 달라질 것이다.
성인에 대한 통상적인 경구 투여량은 본 발명의 화합물 0.1 내지 1000 mg/일, 예컨대 1 내지 500 mg/일, 예컨대 1 내지 100 mg/일 또는 1 내지 50 mg/일의 범위일 것이다. 편리하게는, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 약 0.1 내지 500 mg, 예컨대 10 mg, 50 mg 100 mg, 150 mg, 200 mg 또는 250 mg의 양으로 상기 화합물을 함유하는 단위 투여 형태로 투여된다.
이성질체 형태 및 호변이체 형태:
본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 원자를 함유할 때, 화합물의 언급은 달리 기술되지 않는 한 거울상이성질체로 또는 부분입체이성질체로 순수한 화합물뿐만 아니라 임의의 비율의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 다룰 것이다.
MDL 향상된 스테레오 표현은 본 발명의 화합물의 알려지지 않은 입체화학을 기술하도록 사용된다. 그러므로, 키랄 탄소 원자에서의 "or1"의 표지는 이 원자에서 절대 입체형태가 공지되어 있지 않고, 예를 들어 이 탄소 원자에서의 입체형태가 (S) 또는 (R) 중 어느 하나라는 것을 나타내도록 사용된다.
더욱이, 상향 쐐기형 또는 하향 쐐기형을 사용하여 "or1"로 표지된 탄소 원자로부터의 키랄 결합은 동일한 표현이고, 예를 들어 2개의 도면이 동일한 의미를 갖는데, 그 의미는 "or1"로 표지된 탄소 원자에서의 절대 입체형태가 공지되어 있지 않고, (S) 또는 (R)일 수 있다는 것이다.
이와 같이, "or1"로 표지된 원자로부터의 상향 쐐기형 결합 및 하향 쐐기형 결합의 사용은 단순히 도면이 상이한 입체이성질체를 나타낸다는 시각 단서를 제공하도록 의도되고, 여기서 "or1"로 표지된 탄소 원자에서의 입체구조가 공지되어 있지 않다.
더욱이, 본 발명의 화합물 중 일부는 상이한 호변이체 형태로 존재할 수 있고, 이 화합물이 형성할 수 있는 임의의 호변이체 형태가 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것이 의도된다.
치료학적 유효량:
본 맥락에서, 화합물의 "치료학적 유효량"이라는 용어는 상기 화합물의 투여를 포함하는 치료 중재에서의 소정의 질병 및 이의 합병증의 임상 표시를 완화하거나, 정지시키거나, 부분적으로 정지시키거나, 제거하거나, 지연시키기에 충분한 양을 의미한다. 이를 달성하기에 적당한 양은 "치료학적 유효량"으로 정의된다. 각각의 목적을 위한 유효량은 질병 또는 손상의 중증도뿐만 아니라 대상체의 체중 및 일반 상태에 따라 달라질 것이다. 적절한 투여량의 결정은 값의 행렬을 구성하고 행렬에서 상이한 점을 시험하여 일상적 실험을 사용하여 달성될 수 있다는 것이 이해될 것이고, 이는 모두 훈련된 의사의 보통 기술 내에 있다.
치료 및 치료하는:
본 맥락에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질병의 임상 표시의 진행을 완화하거나, 정지시키거나, 부분적으로 정지시키거나, 제거하거나, 지연시킬 목적을 위해 환자의 관리 및 보호를 나타내도록 의도된다. 치료되는 환자는 바람직하게는 포유류, 특히 인간이다.
본원에 인용된 공보, 특허 출원 및 특허를 포함하는 모든 참고문헌은, 각각의 참고문헌이 참고문헌에 의해 포함된 것으로 개별적으로 및 구체적으로 표시되고 (법에 의해 허용되는 최대 정도로) 그 전체가 기재된 것과 동일한 정도로 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
간질, 간질성 증후군, 간질성 증상 또는 발작에서의 용도
다른 구현예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 간질, 간질성 증후군, 간질성 증상, 치료 내성 또는 난치성 간질, 또는 발작을 겪는 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 단순 부분 발작을 동반한 국소 (부분) 간질, 복합 부분 발작을 동반한 국소 (부분) 간질, 전신 특발성 간질, 대발작, 간질 중첩증, 신생아 발작, KCNQ 간질성 뇌병증(KCNQ2EE) 및 양성 가족성 신생아 경련 및 다른 간질성 증후군(예컨대, 유아에서의 중증 근간대 간질, 서파 수면 동안 연속 극파를 갖는 간질, 웨스트 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 드라벳 증후군 및 조기 근간대 뇌병증 오타하라 증후군), 또는 스트레스, 호르몬 변화, 약물(예컨대, 암페타민 또는 코카인), 알코올, 감염 또는 대사 장애(예컨대, 저나트륨혈증)와 관련된 발작을 겪는 치료를 필요로 하는 환자를 치료하기 위한 또는 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 루이소체병, 청소년형 헌팅턴병, 전두측두엽 퇴행의 일부로서의 간질성 증상의 치료에 사용하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 용도는 단순 부분 발작을 동반한 국소 (부분) 간질, 복합 부분 발작을 동반한 국소 (부분) 간질, 전신 특발성 간질, 대발작, 간질 중첩증, 신생아 발작, KCNQ 간질성 뇌병증(KCNQ2EE) 및 양성 가족성 신생아 경련 및 다른 간질성 증후군(예컨대, 유아에서의 중증 근간대 간질, 서파 수면 동안 연속 극파를 갖는 간질, 웨스트 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 드라벳 증후군 및 조기 근간대 뇌병증 오타하라 증후군), 또는 스트레스와 관련된 발작, 호르몬 변화, 약물, 알코올, 감염, 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 뇌암, 자폐 스펙트럼 장애 또는 대사 장애(예컨대, 저나트륨혈증)의 치료에서의 용도를 포함하는 간질의 치료를 위한, 또는 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 루이소체병, 청소년형 헌팅턴병, 전두측두엽 퇴행의 일부로서의 간질성 증후군에 사용하기 위한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 간질, 간질성 증후군, 간질성 증상, 치료 내성 또는 난치성 간질, 또는 단순 부분 발작을 동반한 국소 (부분) 간질, 복합 부분 발작을 동반한 국소 (부분) 간질, 전신 특발성 간질, 대발작, 간질 중첩증, 신생아 발작, KCNQ 간질성 뇌병증(KCNQ2EE) 및 양성 가족성 신생아 경련 및 다른 간질성 증후군(예컨대, 유아에서의 중증 근간대 간질, 서파 수면 동안 연속 극파를 갖는 간질, 웨스트 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 드라벳 증후군 및 조기 근간대 뇌병증 오타하라 증후군), 또는 스트레스와 관련된 발작, 호르몬 변화, 약물, 알코올, 감염, 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 뇌암, 자폐 스펙트럼 장애 또는 대사 장애(예컨대, 저나트륨혈증)을 포함하는 발작을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 또는 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 루이소체병, 청소년형 헌팅턴병, 전두측두엽 퇴행의 일부로서의 간질성 증상의 치료에 사용하기 위한 것이다.
간질의 분류는 ICD-10(2016, WHO에 의해 공개됨)에 기초할 수 있고, G40 및 G41 부문에 기재되어 있고, 본 발명에 따른 간질의 치료에 포함된다.
G40.0 국재화 관련된 (국소) (부분) 특발성 간질 및 국재화 발병의 발작을 갖는 간질성 증후군
G40.1 국재화 관련된 (국소) (부분) 증상성 간질 및 단순 부분 발작을 갖는 간질성 증후군
G40.2 국재화 관련된 (국소) (부분) 증상성 간질 및 복합 부분 발작을 갖는 간질성 증후군
G40.3 전신 특발성 간질 및 간질성 증후군
G40.4 다른 전신성 간질 및 간질성 증후군
G40.5 특수 간질성 증후군
G40.6 대발작, 상세불명(소발작와 함께 또는 이것 없이)
G40.7 소발작, 상세불명, 대발작 없이
G40.8 다른 간질
G40.9 간질, 상세불명
G41 간질 중첩증
발작의 치료
발작은 뇌에서의 갑작스럽고 제어되지 않는 전기 방해이다. 이는 행동, 움직임 또는 감정, 및 지각 수준의 변화를 야기할 수 있다. 사람이 2회 이상의 발작 또는 재발성 발작을 갖는 경향을 가지면, 이는 간질로 진단된다.
중증도가 다양한 많은 유형의 발작이 있다. 발작 유형은 이것이 뇌의 어디에서 어떻게 발생하는지에 따라 다양하다. 대부분의 발작은 30초 내지 2분 동안 지속된다.
국소 발작
하나의 뇌 부위에서 비정상 전기 활성으로부터 국소 발작이 생긴다. 지각 상실과 함께 또는 이것 없이 국소 발작이 생길 수 있다:
· 의식이 손상된 국소 발작. 이 발작은 지각 또는 의식의 변화 또는 상실을 수반한다. 사람은 허공을 볼 수 있고, 보통 환경에 반응하지 않거나 반복적인 움직임, 예컨대 손 문지르기, 씹기, 삼키기 또는 원을 그리며 걷기를 수행할 수 있다.
· 지각 상실이 없는 국소 발작. 이 발작은 감정을 변화시키거나 물체가 보이고 냄새나고 느껴지고 맛이 나고 소리가 들리는 방식을 변경할 수 있지만, 사람은 지각을 상실하지 않는다. 이 발작은 또한 자기도 모르게 하는 신체 부분, 예컨대 팔 또는 다리의 움찔함(jerking), 및 자발적인 감각 증후군, 예컨대 아린감, 현기증 및 섬광등을 생성할 수 있다.
전신성 발작
모든 뇌 부위를 포함하는 발작은 전신성 발작이라 불린다. 상이한 유형의 전신성 발작은 하기를 포함한다:
· 결신 발작. 소발작으로도 이전에 공지된 결신 발작은 대개 어린이에서 발생하고, 허공 보기 또는 감지하기 힘든 신체 움직임, 예컨대 눈 깜빡임 또는 입맛 다시기를 특징으로 한다. 이 발작은 무리로 발생하고 잠깐의 의식 상실을 야기할 수 있다.
· 긴장 발작. 긴장 발작은 근육의 경직을 야기한다. 이 발작은 보통 등, 팔 및 다리에서의 근육에 영향을 미친다.
· 무긴장 발작. 무동성 발작으로도 공지된 무긴장 발작은 갑작스런 쓰러짐 또는 거꾸러짐을 야기할 수 있는 근육 조절 상실을 야기한다.
· 간대 발작. 간대 발작은 반복적 또는 융동적, 움찔하는 근육 움직임과 연관된다. 이 발작은 보통 목, 얼굴 및 팔에 영향을 미친다.
· 근간대 간질. 근간대 간질은 보통 팔 및 다리의 갑작스런 짧은 움찔함 또는 경련으로 생긴다.
· 긴장-간대 발작. 대발작으로 이전에 공지된 긴장-간대 발작은 가장 극적인 유형의 간질성 발작이고, 갑작스런 지각 상실, 신체 강직 및 떨림, 및 때때로 방광 조절 상실 또는 혀 물기를 야기할 수 있다.
많은 경우에, 발작은 하기와 연관되거나 이에 의해 야기될 수 있다:
뇌수막염과 같은 감염과 연관될 수 있는 고열
수면 부족
이뇨 치료에 의해 생길 수 있는 낮은 혈중 나트륨(저나트륨혈증)
발작 역치를 낮추는 소정의 진통제, 항우울제 또는 금연 치료제와 같은 약제
뇌에서 출혈 부위를 야기하는 두부 외상
뇌졸중
뇌종양
약물, 예컨대 암페타민 또는 코카인
알코올
표제 및 부제는 오직 편의를 위해 본원에 사용되고, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
본 명세서에서의 임의의 모든 실시예 또는 예시적인 언어("예를 들자면", "예를 들어", "예를 들면" 및 "예컨대"를 포함함)의 사용은 단순히 본 발명을 더 잘 예시하도록 의도되고, 달리 표시되지 않는 한 본 발명의 범위에 제한을 부여하지 않는다.
본원에서 특허 문헌의 인용 및 포함은 오직 편의를 위해 이루어지고, 이러한 특허 문헌의 타당성, 특허성 및/또는 시행성의 임의의 관점을 반영하지 않는다.
본 발명은 준거법에 의해 허용되는 것처럼 본 발명에 첨부된 청구항에 인용된 대상의 모든 변형 및 균등물을 포함한다.
실험 부문
생물학적 평가:
세포 배양
BamHI 및 XhoI 제한 부위를 사용하여 P2A 서열에 의해 분리된 인간 Kv7.3 및 인간 Kv7.2를 암호화하는 합성된 cDNA 단편을 pcDNA5/FRT/TO 벡터로 삽입하였다. 이후, 작제물을 Lipofectamine2000을 사용하여 HEK Flp-In 293 세포로 형질주입하였다. 형질주입된 세포를 10%(v/v) FBS 및 1% PenStrep를 함유하는 DMEM 중에 48시간 동안 성장시키고, 후속하여 5% CO2의 습윤 분위기에서 37℃에서 10%(v/v) FBS, 1% PenStrep 및 200 ug/mL의 하이그로마이신 B를 함유하는 DMEM 중에 선택 하에 유지시켰다. 생성된 안정한 hKv7.2/hKv7.3 세포주(HEK-hKv7.2/hKv7.3)는 자동화 전체 세포 패치-클램프로 기능적으로 시험되고, XE991에 민감하고 레티가빈에 의해 전위화된 통상적인 Kv7-전류를 나타냈다.
탈륨 유입 검정
칼륨 채널 활성화에 대한 탈륨 유입 검정은 FLIPR Potassium Assay 키트(Molecular Devices)를 사용하여 공개된 절차와 유사하게 수행되었다(C.D. Weaver, et al., J Biomol Screen 2004, 9, 671-677). 다음 날 세포를 분석하면 80,000개 세포/웰(100 μl/웰) 또는 시딩 후 2일째에 세포를 분석하면 40,000개 세포/웰(100 μl/웰)의 밀도로 HEK-hKv7.2/hKv7.3 세포를 96웰, 검정 벽, 투명 바닥 배양 플레이트(Corning, 미국 매사추세츠주 액튼)에 플레이팅하였다.
검정 일에, 배지를 제거하고, 이후 50 uL/웰의 시험 화합물을 20 mM HEPES를 함유하는 HBSS에 2x 최종 농도까지 희석하고, 50 uL/웰의 2x 염료 로드 완충액을 첨가하였다. 이후, 세포를 암소에서 실온에서 60분 동안 항온처리하였다. 5x 최종 농도(5x 농도: 두 경우에 5 mM)에서의 Tl+ 및 K+를 함유하는 무클로라이드 자극 완충액 및 1x 최종 농도에서의 시험 화합물을 항온처리 동안 제조하였다. 이후, 세포를 FDSS7000EX Functional Drug Screening System(Hamamatsu)에서 분석하였다. 0.1 Hz에서 판독되는 기준 형광 신호의 60초 후 및 1 Hz에서 10초 후, 25 uL/웰의 자극 완충액을 첨가하고, 형광은 1 Hz에서의 50초, 이어서 0.1 Hz에서의 4분 동안 계속해서 측정되었다. 화합물 효과는 판독으로서 AUC를 사용하여 정량화되고, 각각의 플레이트에 포함된 기준 화합물로 정규화되었다.
화합물 효과
상기에 기재된 검정에서, 본 발명의 화합물은 하기 생물학적 활성을 가졌다:
Figure pct00002
Figure pct00003
본 발명의 화합물의 합성:
일반 방법:
일반식 I의 중간체 및 화합물의 합성을 위한 일반 절차는 반응식 1에 기재되어 있고, 제조 및 실시예에 구체적으로 예시된다. 당업자에게 공지되어 있는 기재된 절차의 변형이 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물은 반응식 1에 기재된 것처럼 제조된다. 일반식 I의 화합물 중 몇몇은 2개의 키랄 탄소 원자를 함유하고, 부분입체이성질체의 혼합물로서 형성된다. 만일 이 경우라면, 부분입체이성질체는 단일 입체이성질체 Ia 및 Ib를 생성하도록 분리될 수 있다.
반응식 1:
Figure pct00004
반응식 I은 2개의 일반 경로에 의해 일반식 I의 화합물의 제조를 도시한다. 제1 경로는 아미드로의 산 및 아민의 전환을 위해 당해 분야에 잘 공지된 방법론을 통한 일반식 II의 거울상이성질체상 순수한 아민 및 일반식 III의 산의 반응에 의한 화학식 I의 화합물의 합성이다. 이 방법론은 비제한적인 예로서 활성화된 에스테르 및 반응성 혼합 무수물을 포함하는 화학식 III의 산의 반응성 유도체의 형성, 이어서 일반식 II의 아민에 의한 축합을 포함한다. 하나의 이러한 방법론은 디클로로메탄(DCM)과 같은 용매 중에 (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU) 및 디이소프로필에틸아민(DIPEA)과 같은 적합한 염기의 존재 하에 축합을 수행하는 것이다.
대안적으로, R2가 H일 때, 일반식 I의 화합물은 일반식 V의 중간체가 메탄올과 같은 적합한 용매 중의 NaBH4와 같은 적합한 환원제로 처리되는 제2 일반 경로를 통해 제조될 수 있다. 화학식 V의 중간체는 일반식 II의 거울상이성질체상 순수한 아민 및 일반식 IV의 카복실산(R = H)으로부터 수득될 수 있다. 이 변환은 I를 형성하기 위해 II 및 III의 축합을 위해 상기에 기재된 것과 같은 유사한 반응 조건을 사용하여 실행될 수 있다.
이 절차의 변형은 일반식 II의 키랄 아민과 일반식 IV의 카복실산 에스테르(R = Me, Et) 사이의 직접적인 커플링 반응이다. 이 반응은 DIPEA와 같은 적합한 염기의 존재 하에 그리고 4-디메틸아미노 피리딘(DMAP)과 같은 적합한 촉매의 촉매량의 존재 하에 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에 반응물질을 환류로 가열하여 수행될 수 있다.
일반식 II의 광학 활성 아민은 반응식 2a에 개략된 것처럼 제조될 수 있다:
반응식 2a:
Figure pct00005
일반식 VI의 알데하이드는 건조제, 예컨대 티탄(IV) 이소프로폭시드 또는 황산구리의 존재 하에 디클로로에탄과 같은 적합한 용매 중의 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 축합될 수 있다. 형성된 설피닐 이민 XV는 THF와 같은 적합한 불활성 용매 중의 R3MgBr로 처리되어 상응하는 치환된 (R)-2-메틸-N-((S)-1-아릴-알킬)프로판-2-설핀아미드 VII를 생성시키고, 이는 MeOH 중의 HCl과 같은 적절한 용매 중의 적절한 산에 의한 처리에 의해 일반식 II의 화합물로 전환된다.
이 절차의 변형에서, 작용기를 보유하는 R3 치환기는 당해 분야에서 숙련된 화학자에게 공지된 표준 작용기 전환 방법론에 의해 추가로 변형될 수 있다. 키랄 아민의 제조를 위한 이러한 조작의 예는 반응식 2b에 예시되어 있다. 일반식 VII(여기서, R3 = 알릴)의 중간체는 XV 및 알릴-MgBr로부터 형성될 수 있고, 에틸 아세테이트와 같은 적합한 용매 중의 Pd/C와 같은 적합한 촉매의 존재 하에 H2(g)를 사용하여 R3 = n-프로필로의 촉매 환원을 겪을 수 있다. 대안적으로, 일반식 VII(여기서, R3 = 알릴임)의 중간체는 디-하이드록실화, 이어서 산화 절단을 겪어 디옥산/H2O와 같은 적합한 용매 중에 2,6-루티딘과 같은 적합한 염기의 존재 하에 K2OsO4 및 NaIO4와 같은 적합한 촉매에 의한 처리에 의해 중간체 VII(여기서, R3 = 아세트알데하이드임)를 생성시킬 수 있다. 수득된 알데하이드는 추가 변환; 예를 들어 DCM과 같은 적합한 용매 중의 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드(DAST)와 같은 적합한 시약에 의한 처리에 의해 2개의 불소 원자에 대한 산소의 교환을 겪을 수 있다. 최종 단계에서, 상기에 기재된 것처럼 가수분해에 의해 키랄 아민이 수득될 수 있다.
다른 예로서, 일반식 XVI(여기서, R3은 아세트산 에스테르임)의 중간체는 THF와 같은 적합한 용매 중의 CuCl 및 활성화된 Zn의 존재 하에 에틸 2-브로모 아세테이트와의 반응에서 XV로부터 형성될 수 있다. 에스테르 기는 숙련된 화학자에게 공지된 변환에 의해 추가로 유도체화될 수 있다. 예를 들어, 에스테르는 THF와 같은 적합한 용매 중의 LiAlH4와 같은 적합한 환원제에 의한 처리에 의해 1차 알코올로 환원될 수 있다. 수득된 알코올은 또한 숙련된 전문가에게 공지된 변환을 통해 추가로 유도체화될 수 있다. 예를 들어, 알코올은 DCM과 같은 적합한 용매 중의 트리에틸아민(TEA)과 같은 적합한 염기의 존재 하에 메실 클로라이드와 같은 시약에 의한 활성화를 통해 이탈기로 변환될 수 있다. 생성된 메실레이트는 DMSO와 같은 적합한 용매 중의 시안화칼륨과 같은 적합한 친핵체와 반응할 수 있다.
반응식 2b:
Figure pct00006
일반식 VI의 알데하이드는 또한 반응식 2c에 예시된 것과 같이 대안적인 전략을 통해 일반식 II의 키랄 아민으로 변환될 수 있다:
반응식 2c:
Figure pct00007
이 절차 후에, 적합하게 치환된 벤즈알데하이드 VI는 숙련된 화학자에게 공지된 위티그(Wittig) 방법론을 사용하여 상응하는 적합하게 치환된 스티렌으로 변환될 수 있다. 이 중간체는 케토-중간체 XVII를 형성하기 위해 알킬화-산화 반응을 겪을 수 있다. 일반식 XVII의 중간체는 티탄(IV) 에톡사이드와 같은 적합한 건조제의 존재 하에 디클로로에탄과 같은 적합한 용매 중에 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드에 의해 축합될 수 있다. 형성된 설피닐 이민은 THF와 같은 적합한 불활성 용매 중에 L-셀렉트라이드와 같은 적합한 환원제에 의해 환원될 수 있어서, 상응하게 적절하게 치환된 (R)-2-메틸-N-((S)-1-아릴-알킬)프로판-2-설핀아미드를 생성시키고, 이것은 MeOH 중의 HCl과 같은 적절한 용매 중의 적절한 산에 의한 처리에 의해 일반식 II의 키랄 아민으로 전환될 수 있다.
당업자는 몇몇 중간체로부터 다른 변환이 가능하다는 것을 인식할 것이고, 본 발명은 이러한 대안적인 변환을 포함하도록 의도된다.
본 발명의 화합물을 제조하도록 사용된 화학식 VI의 알데하이드는 상업적으로 입수 가능하고, 문헌에 기재된 것처럼 제조될 수 있고, 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 45(18), 3891-3904; 2002]을 참조한다.
다른 절차에서, 화학식 II의 키랄 아민을 반응식 3a에 도시된 것처럼 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드와의, L-셀렉트라이드와 같은 시약과의 반응으로부터 수득된 중간체 설피닐 이민의 하이드라이드 환원을 통해 아릴 케톤으로부터 수득할 수 있다.
반응식 3a:
Figure pct00008
이 절차의 변형은 반응식 3b에 예시되어 있다. 이 절차에서, 에테르인 추가의 R3 치환기는 적합하게 치환된 아세토페논의 브롬화에 의해 수득된 공통 알파 브로모아세토페논 중간체 XI로부터 자리 잡을 수 있다. 예는 R3으로의 플루오로알킬 메틸렌 에테르 기의 도입을 포함하지만, 이것으로 제한되지는 않는다. 이와 같이, 이 방법론을 사용하여, 적합하게 치환된 브로모아세토페논은 상기에 기재된 것처럼 키랄 아민으로 추가로 변환될 수 있는 중간체 XII를 생성시키기 위해 디메틸아세타미드(DMA)와 같은 적합한 용매 중에 핀켈슈타인(Finkelstein) 조건 하에 플루오로알콕시 도너, 예컨대 트리플루오로메틸 트리플루오로메탄설포네이트 및 KF와 반응할 수 있다. 다른 예는 R3으로서 알킬 메틸렌 에테르의 도입을 포함하지만, 이것으로 제한되지는 않는다. 이와 같이, 적합하게 치환된 브로모아세토페논은 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 적합한 염기의 존재 하에 THF와 같은 적합한 용매 중에 4-메틸-N'-(p-톨릴설포닐)벤젠설포노하이드라지드와의 반응에 의해 아실 디아조 중간체 XIII로 변환될 수 있다. 중간체 XIII은 톨루엔과 같은 적합한 용매 중의 인듐 트리플레이트와 같은 적합한 촉매의 처리에 의해 카르벤 형성 반응을 겪을 수 있다. 형성된 카르벤을 알콕시 케토 중간체 XIV를 생성시키기 위해 적합한 알코올에 의해 인시츄로 포획할 수 있다. 중간체 XIV로부터, 상기에 기재된 것처럼 표준 조작을 통해 화학식 II의 키랄 아민을 수득할 수 있다.
반응식 3b:
Figure pct00009
본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용된 적합하게 치환된 케톤 또는 아세토페논은 상업적으로 입수 가능하거나, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
당업자는 일반식 XI의 중간체로부터 다른 변환이 가능하다는 것을 인식할 것이고, 본 발명은 이러한 대안적인 변환을 포함하도록 의도된다.
일반식 II(여기서, R3은 에테르임)의 키랄 아민에 접근하기에 적합한 다른 절차는 반응식 4에 개략되어 있다.
반응식 4:
Figure pct00010
이 절차에서, 글리옥실산 에스테르와 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 사이의 축합 반응에서 형성된 글리옥실레이트 설피닐 이민은 JP 2017/095366A에 기재된 것처럼 디옥산과 같은 적합한 용매 중의 비스(아세토니트릴)(1,5-사이클로옥타디엔)로듐(I) 테트라-플루오로보레이트와 같은 적합한 촉매를 사용하여 적절하게 치환된 보론산과 반응할 수 있다. 생성된 중간체 VIII는 일반식 IX의 알코올 중간체를 생성하기 위해 가수분해되고, 표준 조건 하에 Boc와 같은 적합한 보호기로 재보호되고, THF 중의 LiAlH4와 같은 적합한 조건 하에 에스테르 환원으로 처리될 수 있다. 화학식 IX의 중간체는 원하는 R3 치환기에 접근하도록 추가로 유도체화될 수 있다. 예를 들어, 중간체 IX 내의 알코올 기는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중의 CuI 활성화와 같은 조건 하에 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세트산과 같은 적합한 시약을 사용하여 디플루오로메틸화될 수 있거나, IX 내의 알코올 기는 THF와 같은 적합한 용매 중의 NaH와 같은 적합한 염기의 존재 하에 메틸 요오다이드와 같은 단순한 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화될 수 있다. 대안적으로, 중간체 IX의 알코올은 DCM과 같은 적합한 용매 중의 TEA와 같은 적합한 염기의 존재 하에 메실 클로라이드와 같은 시약에 의한 활성화를 통해 이탈기로 변환될 수 있다. 생성된 메실레이트는 DMSO와 같은 적합한 용매 중의 시안화칼륨과 같은 적합한 친핵체와 반응할 수 있다.
당업자는 일반식 IX의 중간체로부터 다른 변환이 가능하다는 것을 인식할 것이고, 본 발명은 이러한 대안적인 변환을 포함하도록 의도된다.
일반식 III의 카복실산은 반응식 5에 개략된 것처럼 제조될 수 있다:
반응식 5:
Figure pct00011
일반식 X의 케톤은 상응하는 알돌 부가물을 생성시키기 위해 예를 들어 Zn 및 요오드로 활성화된 브로모아세트산의 알킬 에스테르와 반응한다. 대안적인 절차에서, 브로모아세트산 에스테르는 Zn 및 TMSCl(트리메틸실릴 클로라이드)을 사용하여 활성화될 수 있다. 최종 단계에서, 화학식 III의 화합물을 생성시키기 위해 물 또는 물 중 알코올과 같은 적절한 용매 중의 NaOH 또는 LiOH와 같은 적절한 염기에 의한 처리, 및 이어서 적절한 산에 의한 산성화에 의해 알킬 에스테르의 가수분해가 달성된다.
일반식 IV(R = Me, Et)의 카복실산 에스테르는 상업적으로 입수되거나, 반응식 6에 개략된 것처럼 제조될 수 있다:
반응식 6:
Figure pct00012
적합하게 치환된 카복실산은 일반식 IV의 중간체를 생성시키기 위해 CDI와 같은 적합한 시약을 사용하여 활성화되고, MgCl2의 존재 하에 칼륨 3-에톡시-3-옥소-프로파노에이트에 의해 축합될 수 있다.
Bruker Avance III 400 장치에서의 400.13 MHz에서 또는 Bruker Avance 300 장치에서의 300.13 MHz에서 1H NMR 스펙트럼을 기록하였다. 용매로서 중수소화된 디메틸 설폭사이드 또는 중수소화된 클로로포름을 사용하였다. 내부 기준 표준품으로서 테트라메틸실란을 사용하였다. 화학 이동 값은 테트라메틸실란에 대해 ppm-값으로 표현된다. NMR 신호의 다중도에 대해 하기 약어를 사용한다: s = 일중항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, qui = 오중항, h = 육중항, dd = 이중 이중항, ddd = 이중 이중 이중항, dt = 이중 삼중항, dq = 이중 사중항, tt = 삼중항의 삼중항, m = 다중항 및 brs = 넓은 일중항.
화학 순도(LCMS 방법) 및 키랄 순도(SFC 및 HPLC 방법)를 평가하기 위한 크로마토그래피 시스템 및 방법은 하기에 기재되어 있다.
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
키랄 분석 방법:
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
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Figure pct00027
Figure pct00028
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Figure pct00030
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Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
중간체의 제조:
IIb: (( R )-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄-1-아민
Figure pct00043
단계 1: 에틸 2-[(R)-tert-부틸설피닐]이미노 아세테이트의 제조
Figure pct00044
DCM(150 mL) 중의 에틸 2-옥소아세테이트(7.5 g, 36.7 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(4.9 g, 40.4 mmol)의 용액에 CuSO4(12.9 g, 80.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척하고, 유기 상을 합하고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 5/1)에 의해 정제하여 원하는 생성물(5.1 g, 67.6% 수율)을 생성시켰다.
단계 2: 에틸 (2R)-2-[[(R)-tert-부틸설피닐]아미노]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세테이트의 제조
Figure pct00045
디옥산(100 mL) 중의 에틸-2-[(R)-tert-부틸설피닐]이미노아세테이트(7 g, 34.1 mmol) 및 [3-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산(8.4 g, 40.9 mmol)의 용액에 [Rh(COD)(MeCN)2]BF4(1.3 g, 3.4 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 9.8 g(78%)을 생성시켰다.
단계 3: 에틸 (2R)-2-아미노-2-[3-(트리플루오로-메톡시)페닐]아세테이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00046
MeOH(100 mL) 중의 에틸 (2R)-2-[[(R)-tert-부틸설피닐]아미노]-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세테이트(9.8 g, 26.7 mmol)의 용액에 HCl/MeOH(4 M, 100 mL)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 농축하여 에틸 (2R)-2-아미노-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세테이트(7.8 g, 미정제)를 얻었다.
단계 4: 에틸 (R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(3-(디플루오로메톡시)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00047
THF(150 mL) 중의 에틸 (2R)-2-아미노-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세테이트 하이드로클로라이드(6 g)와 Boc2O(8.7 g)의 혼합물에 NaHCO3(1.7 g)을 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카에서 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 생성물(7.2 g)을 얻었다.
단계 5: tert-부틸 (R)-(1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-하이드록시에틸)카바메이트의 제조
Figure pct00048
THF(200 mL) 중의 LiAlH4(1.7 g)의 현탁액에 얼음 냉각하면서 THF(25 mL) 중의 에틸 (R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(3-(디플루오로메톡시)페닐)아세테이트(4 g)를 첨가하였다. 반응물을 25℃까지 가온되게 하고, 2시간 동안 교반하였다. 무수 황산마그네슘을 첨가하고, 이후 물 및 에틸 아세테이트 한 방울을 연속하여 첨가하였다. 불용성 물질을 셀라이트의 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 실리카에서 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5:1)(2.1 g)에 의해 정제하였다.
단계 6: tert-부틸 (R)-(2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카바메이트의 제조
Figure pct00049
MeCN(20 mL) 중의 tert-부틸 (R)-(1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-하이드록시에틸)카바메이트(1.5 g)의 용액에 CuI(360 mg)를 첨가하고, N2 분위기 하에 25℃에서 30분 동안 교반하였다. MeCN(5 mL) 중의 2,2-디플루오로-2-플루오로설포닐-아세트산(1.7 g)의 용액을 45℃에서 30분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 이후 에틸 아세테이트(100 mL)에 의해 희석하고, 여과시키고 농축시켜 원하는 생성물(1.5 g, 미정제)을 얻었다.
단계 7: (R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄-1-아민의 제조
Figure pct00050
MeOH(15 mL) 중의 tert-부틸 (R)-(2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카바메이트(1.5 g)의 용액에 25℃에서의 HCl/MeOH(MeOH 중의 4 M, 30 mL)를 첨가하고, 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 수산화암모늄(30%)을 pH = 9까지 첨가하고, 용액을 농축시키고, 실리카에서 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해 정제하여 (R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄-1-아민(700 mg)을 얻었다.
IIa: ( R )-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00051
적절한 시약을 사용하여 IIb에 대해 기재된 것처럼 제조하였다.
IIc: ( R )-2-사이클로프로폭시-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00052
단계 1: 4-메틸-N'-(p-톨릴설포닐)벤젠 설포노하이드라지드의 제조
Figure pct00053
4-메틸벤젠설포노하이드라지드(70 g)와 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(93 g)의 혼합물에 DCM(400 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 피리딘(38.65 g)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 20℃에서 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(200 mL) 및 메틸-tert-부틸 에테르(METB)(200 mL)에 첨가하고 여과시켰다. 필터 케이크를 METB(200 mL)로 세척하고 건조시켜 4-메틸-N'-(p-톨릴설포닐)벤젠설포노하이드라지드(125 g)를 생성시켰다.
1H NMR (DMSO-d6 400MHz): δ 9.55 (s, 2H), 7.61 (d, 4H), 7.35 (d, 4H), 2.36 (s, 6H).
단계 2: 2-브로모-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1-온의 제조
Figure pct00054
디옥산(100 mL) 중의 1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]에타논(10 g)의 용액에 디옥산(100 mL) 중의 Br2(8.58 g)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액(50 mL) 및 H2O(100 mL)를 첨가하고, 수성 상을 EtOAc(200 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 2-브로모-1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]에타논(17 g)을 생성시켰다.
1H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.81 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.56 (t, 1H), 4.41 (s, 2H).
단계 3: 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-이미노에탄-1-온의 제조
Figure pct00055
THF(100 mL) 중의 2-브로모-1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]에타논(5.6 g) 및 4-메틸-N'-(p-톨릴설포닐)벤젠설포노하이드라지드(11.51 g)의 용액에 DBU(12.87 g)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(200 mL)에 의해 켄칭하고, 물(200 mL)로 희석하고, 이후 EtOAc(200 mL×2)로 추출하였다. 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제물을 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 20% EtOAc)에 의해 정제하여 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-이미노에탄-1-온(6.4 g)을 생성시켰다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.57 (dt, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.56 (t, 1H), 5.90 (s, 1H).
단계 4: 2-사이클로프로폭시-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1-온의 제조
Figure pct00056
톨루엔(50 mL) 중의 사이클로프로판올(1.75 g) 및 2-디아조-1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]에타논(3.2 g)의 용액에 N2 하에 인듐(III) 트리플레이트(1.7 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(100 mL)에 의해 켄칭하고, H2O(50 mL)로 희석하고, 이후 EtOAc(100 mL×2)로 추출하였다. 유기 층을 염수(200 mL×2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제물을 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 5% EtOAc)에 의해 정제하여 2-사이클로프로폭시-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1-온(6.1 g)을 생성시켰다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.76 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.55 (t, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 0.70-0.66 (m, 2H), 0.53-0.49 (m, 2H).
단계 5: (R,Z)-N-(2-사이클로프로폭시-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00057
THF(100 mL) 중의 2-(사이클로프로폭시)-1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]에타논(6.1 g) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(4.6 g)의 용액에 Ti(OEt)4(11.5 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반하고, 이후 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 6: (R)-N-((R)-2-사이클로프로폭시-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00058
이전의 단계로부터의 THF(150 mL) 중의 (R,Z)-N-(2-사이클로프로폭시-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 용액에 -45℃에서 L-셀렉트라이드의 용액(THF 중의 1 M, 50.36 mL)을 적가하였다. 혼합물을 -45℃에서 1시간 동안 교반하고, MeOH(100 mL) 및 H2O(100 mL)에 의해 켄칭하고, 셀라이트에서 여과시켰다. 여과액을 EtOAc(200 mL×2)로 추출하고, 유기 층을 염수(200 mL×2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제물을 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 30% 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 (R)-N-((R)-2-사이클로프로폭시-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.4 g)를 생성시켰다.
단계 7: (R)-2-사이클로프로폭시-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00059
MeOH(10 mL) 중의 (R)-N-((R)-2-사이클로프로폭시-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.46 g)의 용액에 HCl/MeOH(10 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고 농축시켜 (1R)-2-(사이클로프로폭시)-1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]에탄아민 하이드로클로라이드(0.46 g, 미정제)를 생성시켰다.
IId: ( R )-2-사이클로프로폭시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00060
출발 물질로서 1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에타논을 사용하여 IIc에 대해 기재된 것처럼 제조하였다.
IIe: ( R )-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(트리플루오로메톡시)에탄-1-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00061
단계 1: 2-브로모-1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]에타논의 제조
Figure pct00062
디옥산(50 mL) 중의 1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]에타논(5 g)의 용액에 20℃에서의 디옥산(50 mL) 중의 Br2(4.29 g)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 EtOAc(200 mL)에 의해 희석하고, 물(100 mL×3)에 의해 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서 크로마토그래피의 칼럼(석유 에테르 : EtOAc = 10:1)에 의해 정제하여 2-브로모-1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]에타논(5 g)을 얻었다.
단계 2: 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(트리플루오로메톡시)에탄-1-온의 제조
Figure pct00063
DMA(20 mL) 중의 KF(712 mg)의 용액에 0℃에서의 트리플루오로메틸 트리플루오로메탄설포네이트(4.11 g)를 첨가하였다. 밀봉 관에서 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이후 2-브로모-1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]에타논(2.5 g, 9.43 mmol) 및 KI(157 mg)를 0℃에서의 이 용액에 첨가하고, 20℃까지 되게 하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 물(50 mL×3)로 세척하였다. 유기 상을 농축시켜 생성물을 생성시키고, 이것을 산성 분취용 HPLC에 의해 정제하였다(1.4 g).
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.72 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.56 (t1H), 5.13 (s, 2H).
19F NMR (CDCl3 400 MHz): δ -61.11, -81.52, -81.71.
단계 3: (R)-N-(1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(트리플루오로메톡시)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00064
THF(50 mL) 중의 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(트리플루오로메톡시)에탄-1-온(900 mg), (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(606 mg)와 Ti(OEt)4(2.28 g)의 혼합물을 N2 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. THF(70 mL) 중의 생성물(1.2 g, 미정제)을 얻고, 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 4: (R)-N-((R)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(트리플루오로메톡시)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00065
THF(70 mL) 중의 (R)-N-(1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(트리플루오로메톡시)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.2 g)의 용액에 -60℃에서의 L-셀렉트라이드(THF 중의 1 M, 3.86 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이후 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 물(50 mL×3)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔에서 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 (R)-N-((R)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(트리플루오로메톡시)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(600 mg)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.37 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.50 (t, 1H), 4.75-4.72 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 1.21 (s, 9H).
단계 5: (R)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(트리플루오로메톡시)에탄-1-아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00066
MeOH(10 mL) 중의 (R)-N-((R)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(트리플루오로메톡시)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(600 mg)의 용액에 HCl/MeOH(MeOH 중의 4 M, 8.0 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 농축시켜 ((R)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(트리플루오로메톡시)에탄-1-아민 하이드로클로라이드(500 mg, 미정제)를 얻었다.
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 9.17 (s, 3H), 7.40-7.31 (m, 4H), 6.55 (t, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H).
IIf: ( R )-2-(트리플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00067
출발 물질로서 1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에타논을 사용하여 IIe에 대해 기재된 것처럼 제조하였다.
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 9.18 (s, 3H), 7.19-7.47 (m, 1H), 7.19-7.38 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 4.32-4.30 (m, 1H).
IIg: ( S )-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)부탄-1-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00068
단계 1: (R)-N-(3-(디플루오로메톡시)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00069
DCE(120 mL) 중의 3-(디플루오로메톡시)벤즈알데하이드(3 g) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.54 g)의 용액에 CuSO4(13.91 g)를 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1 내지 10:1)에 의해 정제하여 생성물(3 g)을 얻었다.
단계 2: (R)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)부트-3-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00070
DCM(40 mL) 중의 (R)-N-(3-(디플루오로메톡시)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1 g)의 용액에 0℃에서의 THF 중의 알릴(브로모)마그네슘(THF 중의 1 M 용액, 10.9 mL)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서의 포화 NH4Cl(10 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 이후 H2O(50 mL)로 희석하고, DCM(40 mL×3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1 내지 1:2)에 의해 정제하여 (R)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)부트-3-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(580 mg)를 얻었다.
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.31 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.48 (t, 1H), 5.73-5.66 (m, 1H), 5.19-5.15 (m, 2H), 4.46 (t, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H), 1.19 (s, 9H).
단계 3: (R)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)부틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00071
EtOAc(20 mL) 중의 (R)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)부트-3-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(580 mg)의 용액에 N2 하에 Pd/C(0.4 g, 10% 순도)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(18psi) 하에 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 농축시켜 (R)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)부틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(560 mg)를 얻었다.
단계 4: (S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)부탄-1-아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00072
MeOH(8 mL) 중의 (R)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)부틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(580 mg)의 용액에 HCl/MeOH(4 M, 3.1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 이후 농축시켜 (1S)-1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]부탄-1-아민 하이드로클로라이드(250 mg)를 얻었다.
IIh: ( S )-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4,4-디플루오로부탄-1-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00073
단계 1: 1-(디플루오로메톡시)-3-비닐-벤젠의 제조
Figure pct00074
DME(50 mL) 중의 메틸 트리페닐포스포늄 요오다이드(7.05 g)의 용액에 K2CO3(2.41 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 3-(디플루오로메톡시)벤즈알데하이드(1.5 g)를 첨가하고, 80℃에서 15시간 동안 계속해서 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 석유 에테르(100 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 10/1)에 의해 정제하여 1-(디플루오로메톡시)-3-비닐-벤젠(1.4 g)을 얻었다.
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.32 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.70 (t, 1H), 6.52 (t, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.32 (d, 1H).
단계 2: 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4,4-디플루오로부탄-1-온의 제조
Figure pct00075
ACN(20 mL) 중의 1,1-디플루오로-2-요오도-에탄(1 g), 1-(디플루오로메톡시)-3-비닐-벤젠(1.33 g), 비스[(Z)-1-메틸-3-옥소-부트-1-엔옥시]구리(273 mg) 및 Ag2SO4(325 mg)의 용액에 Et3N(527 mg) 및 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드(TBHP)(2.01 g, 물 중의 70%)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na2S2O3으로 켄칭하고, DCM(10 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수(5 mL×2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 5/1)에 의해 정제하여 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4,4-디플루오로부탄-1-온(300 mg)을 얻었다.
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.82 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.02 (tt, 1H), 3.18 (t, 2H), 2.35-2.27 (m, 2H).
단계 3: (S,E)-N-(1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4,4-디플루오로부틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00076
THF(10 mL) 중의 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4,4-디플루오로부탄-1-온(300 mg) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(218 mg)의 용액에 Ti(OEt)4(547 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 4: N-[(1S)-1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-4,4-디플루오로-부틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00077
L-셀렉트라이드(THF 중의 1 M, 3.59 mL)를 -48℃에서의 THF 중의 (S)-N-(1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4,4-디플루오로부틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(423 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 이후 이것을 0℃까지 되게 하고, H2O(약 10 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(35 mL×2)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 1/1)에 의해 정제하여 N-[(1S)-1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-4,4-디플루오로-부틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(140 mg)를 얻었다.
단계 5: (S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4,4-디플루오로부탄-1-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00078
MeOH(10 mL) 및 HCl/MeOH(5 mL, 4M) 중의 N-[(1S)-1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-4,4-디플루오로-부틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(140 mg)를 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 (S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4,4-디플루오로부탄-1-아민 하이드로클로라이드(110 mg)를 얻었다.
IIi: (S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3,3-디플루오로프로판-1-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00079
단계 1: (S,E)-N-(3-(디플루오로메톡시)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00080
DCE(150 mL) 중의 3-(디플루오로메톡시)벤즈알데하이드(5 g) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(4.22 g)의 용액에 CuSO4(23 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 20시간 동안 교반하고, 이후 여과시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카에서 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 5/1)에 의해 정제하여 (S,E)-N-(3-(디플루오로메톡시)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(6.9 g)를 얻었다.
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.55 (t, 1H), 1.25 (s, 9H).
단계 2: (S)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)부트-3-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00081
DCM(60 mL) 중의 (S,E)-N-(3-(디플루오로메톡시)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2 g)의 용액에 0℃에서의 알릴(브로모)마그네슘(THF 중의 1 M 용액, 21.79 mL)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서의 포화 수성 NH4Cl(10 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 이후 H2O(50 mL)로 희석하고, DCM(40 mL×3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1 내지 1/2)에 의해 정제하여 (S)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)부트-3-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.3 g)를 얻었다.
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.31 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.49 (t, 1H), 5.71-5.65 (m, 1H), 5.19-5.15 (m, 2H), 4.48-4.44 (m, 1H), 3.66 (s, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 1.18 (s, 9H).
단계 3: (S)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-옥소프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00082
칼륨 디옥시도(디옥소)오스뮴 수화물(276 mg)을 디옥산(10 mL)과 H2O(3 mL)의 혼합물 중의 (S)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)부트-3-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.5 g), 2,6-루티딘(1.69 g) 및 과요오드산나트륨(5.05 g)의 교반된 용액에 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 DCM(100 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. 수성 층을 DCM(25 mL×2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 미정제 반응 혼합물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 4: (S)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3,3-디플루오로프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00083
DCM(200 mL) 중의 (S)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-옥소프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2 g)의 용액에 -78℃에서의 디에틸아미노황 트리플루오라이드(DAST)(3.03 g)를 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃까지 되게 하고, 2시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 수성 NaHCO3(50 mL)에 붓고, 유기 상을 분리시켰다. 이 용액을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 1/1)에 의해 정제하여 (S)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3,3-디플루오로프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(500 mg)를 얻었다.
단계 5: (1S)-1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-3,3-디플루오로-프로판-1-아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00084
MeOH(15 mL) 중의 (S)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3,3-디플루오로프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(380 mg)의 용액에 0℃에서의 HCl/MeOH(25 mL, 4 M)를 첨가하고, 반응물을 0.5시간 동안 교반하고, 25℃까지 되게 하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 (1S)-1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-3,3-디플루오로-프로판-1-아민 하이드로클로라이드(300 mg, 미정제, HCl 염)를 얻었다. 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
IIj: ( S )-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00085
단계 1: ((S,E)-N-(3-(디플루오로-메톡시)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00086
DCE(60 mL) 중의 3-(디플루오로메톡시)벤즈알데하이드(2 g)와 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.7 g)의 혼합물에 N2 하에 55℃에서의 CuSO4(9.3 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 12시간 동안 교반하고 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20:1-10:1)에 의해 정제하여 ((S,E)-N-(3-(디플루오로-메톡시)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(4.5 g)를 생성시켰다.
단계 2: (S)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00087
DCM(30 mL) 중의 ((S,E)-N-(3-(디플루오로-메톡시)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2 g)의 용액에 0℃에서 브로모(메틸)마그네슘(Et2O 중의 3 M, 4.8 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NH4Cl(10 mL)에 의해 켄칭하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(40 mL×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시키고, 실리카 겔에서 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 (S)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(960 mg)를 얻었다.
단계 3: (S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00088
MeOH(4 mL) 중의 (S)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.8 g)의 용액에 HCl/MeOH(4 M, 2 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고 농축시켜 (S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드(1.6 g, 미정제)를 얻었다.
IIk: ( R )-2-에톡시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00089
단계 1: 에틸 (R,E)-2-((tert-부틸설피닐)이미노)아세테이트의 제조
Figure pct00090
N2 하에 DCM(150 mL) 중의 에틸 2-옥소아세테이트(7.5 g) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(4.90 g)의 용액에 CuSO4(12.9 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척하고, 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트, 5/1)에 의해 정제하여 에틸 (R,E)-2-((tert-부틸설피닐)이미노)아세테이트(5g)를 생성시켰다.
단계 2: 에틸 (R)-2-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00091
디옥산(80 mL) 중의 에틸 (R,E)-2-((tert-부틸설피닐)이미노)아세테이트(5 g) 및 [3-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산(6.02 g)의 용액에 비스(아세토니트릴)(1,5-사이클로옥타디엔)로듐(I)테트라플루오로보레이트(CAS: 32679-02-0) (1.85 g)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 여과시키고, 유기 상을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 : EtOAc = 6:1)에 의해 정제하여 에틸 (R)-2-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세테이트(5.1 g)를 얻었다.
단계 3: 에틸 (R)-2-아미노-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00092
MeOH(30 mL) 중의 에틸 (R)-2-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세테이트(4.6 g)의 용액에 0℃에서의 HCl/MeOH(4 M, 25.04 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고 농축시켜 하이드로클로라이드 염(3.3 g)으로서 에틸 (R)-2-아미노-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세테이트를 얻었다.
단계 4: 에틸 (R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00093
THF(80 mL) 중의 에틸 (R)-2-아미노-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세테이트 하이드로클로라이드(3.3 g)의 혼합물에 Boc2O(4.81 g) 및 NaHCO3(925 mg)을 첨가하고, 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(20 mL)로 세척하고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2; 석유 에테르 : EtOAc = 10:1)에 의해 정제하여 에틸 (R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세테이트(3.8 g)를 얻었다.
단계 5: tert-부틸 (R)-(2-하이드록시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카바메이트의 제조
Figure pct00094
THF(200 mL) 중의 LiAlH4(2.1 g)의 현탁액에 얼음 냉각 하에 THF(20 mL) 중의 에틸 (R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세테이트(5 g)를 첨가하고, 혼합물을 0℃ 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 무수 황산마그네슘을 첨가하고, 이후 물(5 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)를 연속하여 첨가하고, 불용성 물질을 셀라이트를 사용하여 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 : EtOAc = 5:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-(2-하이드록시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카바메이트(3.37 g)를 얻었다.
단계 6: tert-부틸 (R)-(2-에톡시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카바메이트의 제조
Figure pct00095
헥산(15 mL) 중의 tert-부틸 (R)-(2-하이드록시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카바메이트(1 g)의 용액에 디에틸 설페이트(960 mg), 테트라부틸 암모늄 클로라이드(TBAC)(87 mg) 및 H2O(1.5 mL) 중의 NaOH(324 mg)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석하고, 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중의 10% 에틸아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-(2-에톡시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카바메이트(5.9 g)를 생성시켰다.
단계 7: (R)-2-에톡시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00096
MeOH(100 mL) 중의 tert-부틸 (R)-(2-에톡시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카바메이트(5.9 g)의 용액에 25℃에서의 HCl/MeOH(4 M, 63.33 mL)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 (R)-2-에톡시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드(4.5 g)를 얻었다.
IIl: ( S )-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판-1-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00097
단계 1: (S,E)-2-메틸-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질리덴)프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00098
DCE(200 mL) 중의 3-(트리플루오로메톡시)벤즈알데하이드(10.0 g), (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(7.7 g)와 CuSO4(12.6 g)의 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 DCM(200 mL)으로 세척하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 0% 내지 10% 에틸아세테이트/석유 에테르 구배)에 의해 정제하여 (S,E)-2-메틸-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질리덴)프로판-2-설핀아미드(12.6 g)를 생성시켰다.
단계 2: (S)-2-메틸-N-((S)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로필)프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00099
0℃에서의 DCM(40 mL) 중의 (S,E)-2-메틸-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질리덴)프로판-2-설핀아미드(2.0 g)의 용액에 EtMgBr(Et2O 중의 3 M, 9.1 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl(100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(100 mL×2)으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기 층을 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 0% 내지 50% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배)에 의해 정제하여 생성물(1.4 g)을 생성시켰다.
단계 3: (S)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판-1-아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00100
MeOH(40 mL) 중의 (S)-2-메틸-N-((S)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로필)프로판-2-설핀아미드(1.4 g)의 용액에 HCl/MeOH(4 M, 20 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하고, 이후 농축시켜 미정제 (S)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판-1-아민 하이드로클로라이드(1 g)를 생성시키고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
IIm: ( S )-3-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판니트릴 하이드로클로라이드
Figure pct00101
단계 1: tert-부틸 (R)-(2-하이드록시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카바메이트의 제조
이 중간체를 중간체 IIk, 단계 1 내지 단계 5에 기재된 것처럼 제조하였다.
단계 2: (R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸 메탄설포네이트의 제조
Figure pct00102
DCM(20 mL) 중의 tert-부틸 (R)-(2-하이드록시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카바메이트(2 g)의 용액에 Et3N(756 mg)을 첨가하고, 이후 메탄설포닐 클로라이드(1.75 g)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 (R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸 메탄설포네이트(2.50 g, 미정제)를 얻고, 이것을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: (S)-3-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판니트릴 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00103
DMSO(5 mL)　중의 (R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸 메탄설포네이트(420 mg)의 용액에 20℃에서의 KCN(225 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% Na2CO3 용액(40 mL)으로 희석하고, EtOAc(30 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 이후 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 4/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-(2-시아노-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카바메이트(665 mg)를 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.46 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 5.31-5.38 (m, 1H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.84-2.92 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.28-2.37 (m, 1H), 0.93 (s, 9H).
MeOH(8 mL) 중의 tert-부틸 (S)-(2-시아노-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카바메이트(400 mg)의 용액에 0℃에서의 HCl/MeOH(4 M, 4.00 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 농축시켜 (S)-3-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판니트릴 하이드로클로라이드(280 mg, 미정제)를 얻었다.
IIn: ( S )-4-아미노-4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐) 부탄니트릴 하이드로클로라이드
Figure pct00104
단계 1: (R,E)-2-메틸-N-(3-(트리플루오로-메톡시)벤질리덴)프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00105
DCE(600 mL) 중의 3-(트리플루오로메톡시)벤즈알데하이드(30 g) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(23.0 g)의 용액에 CuSO4(37.8 g)를 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 24시간 동안 교반하고 여과시켰다. 필터 케이크를 DCM(300 mL)으로 세척하였다. 여과액을 합하고 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1 내지 5:1)에 의해 정제하여 (R,E)-2-메틸-N-(3-(트리플루오로-메톡시)벤질리덴)프로판-2-설핀아미드(41.8 g)를 얻었다.
단계 2: 에틸 (S)-3-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로파노에이트의 제조
Figure pct00106
THF(60 mL) 중의 (R,E)-2-메틸-N-(3-(트리플루오로-메톡시)벤질리덴)프로판-2-설핀아미드(5 g)의 용액을 0℃에서의 THF(60 mL) 중의 활성화된 Zn(11.15 g), CuCl(2.5 g) 및 에틸 2-브로모아세테이트(7.1 g)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고 여과시켰다. 필터 케이크를 DCM(400 mL)으로 세척하고, 합한 유기 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 5/1)에 의해 정제하여 에틸 (S)-3-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로파노에이트(7 g, 미정제)를 얻었다.
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.36 (t, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.14-5.10 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.05-2.89 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.18 (t, 3H).
단계 3: (R)-N-((S)-3-하이드록시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00107
THF(70 mL) 중의 에틸 (S)-3-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로파노에이트(7 g)의 용액에 0℃에서의 LiAlH4(696 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 0℃에서의 H2O(0.7 mL), 10% NaOH(0.7 mL) 용액 및 H2O(2.1 mL)를 순차적으로 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 여과시켰다. 잔류물을 농축시켜 미정제 (R)-N-((S)-3-하이드록시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(4.2 g)를 얻었다.
단계 4: (S)-3-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판-1-올 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00108
이전의 반응 단계로부터의 미정제 (R)-N-((S)-3-하이드록시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(4 g)를 MeOH(40 mL)에 용해시키고, HCl/MeOH(4 M, 23.6 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고 농축시켜 (S)-3-아미노-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판-1-올 하이드로클로라이드(3.2 g, 미정제)를 얻었다.
단계 5: tert-부틸 (S)-(3-하이드록시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로필)카바메이트의 제조
Figure pct00109
이전의 반응 단계로부터의 미정제 에틸 (S)-3-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로파노에이트(3.2 g)를 THF(35 mL)에 용해시키고, Boc2O(10.28 g) 및 NaHCO3(2g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물(70 mL)로 희석하고, DCM(100 mL×3)에 의해 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 2/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-(3-하이드록시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로필)카바메이트(3.2 g)를 얻었다.
단계 6: (S)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로필 메탄설포네이트의 제조
Figure pct00110
DCM(30 mL) 중의 tert-부틸 (S)-(3-하이드록시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로필)카바메이트(1 g)의 용액에 0℃에서의 Et3N(905 mg) 및 메탄설포닐 클로라이드(683 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 이후 빙수(15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 ((S)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로필 메탄설포네이트(1.2 g)를 얻었다.
단계 7: tert-부틸 (S)-(3-시아노-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로필)카바메이트의 제조
Figure pct00111
이전의 단계에서 얻은 ((S)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로필 메탄설포네이트를 DMSO(35 mL)에 용해시키고, 20℃에서 KCN(661 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 이후 10% Na2CO3 용액(40 mL)으로 희석하고, EtOAc(70 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 이후 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 3/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-(3-시아노-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로필)카바메이트(990 mg)를 얻었다.
단계 8: (S)-4-아미노-4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)부탄니트릴 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00112
MeOH(14 mL) 중의 tert-부틸 (S)-(3-시아노-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로필)카바메이트(900 mg)의 용액에 HCl/MeOH(4 M, 6.53 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고 농축시켜 (S)-4-아미노-4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)부탄니트릴 하이드로클로라이드(850 mg)를 얻었다.
IIo: ( S )-3,3-디플루오로-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판-1-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00113
출발 물질로서 3-(트리플루오로메톡시)벤즈알데하이드를 사용하여 IIi에 대해 기재된 것처럼 제조하였다.
IIp: ( R )-2-메톡시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00114
단계 1: 에틸 (R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00115
이 중간체를 IIk, 단계 1 내지 단계 4에 기재된 것처럼 제조하였다.
단계 2: tert-부틸 (R)-(2-하이드록시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카바메이트의 제조
Figure pct00116
EtOH (90 mL) 중의 에틸 (R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세테이트(10g)의 용액에 0℃에서의 NaBH4(4.17 g)를 첨가하였다. 혼합물을 차가운 욕으로부터 제거하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 켄칭하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 3/1)에 의해 정제하여 생성물(13.6 g)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.39 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.17-7.15 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.93-3.84 (m, 2H), 2.06 (s, 1H), 1.45 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 (R)-(2-메톡시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카바메이트의 제조
Figure pct00117
THF(70 mL) 중의 tert-부틸 (R)-(2-하이드록시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카바메이트(1 g) 및 MeI (4 g)의 용액에 0℃에서의 NaH(149 mg, 광유 중의 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(1 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. THF를 제거하고, EtOAc(200 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 용액을 물(50 mL×3)에 의해 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1 내지 5/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-(2-메톡시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카바메이트(3.2 g)를 얻었다.
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.36 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
단계 4: (R)-2-메톡시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00118
MeOH(40 mL) 중의 tert-부틸 (R)-(2-메톡시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카바메이트(2.7 g)의 용액에 25℃에서의 HCl/MeOH(4 M, 40 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 원하는 생성물(1.9 g, 미정제)을 얻었다.
IIIa: ( S )-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄산
Figure pct00119
문헌[Wang Z. et al: Tetrahedron: Asymmetry 10 (1999) 225-228]에 기재된 것에 따라 제조하였다.
IIIb: 2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시사이클로부틸)아세트산
Figure pct00120
단계 1: 에틸 2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시-사이클로부틸)아세테이트의 제조
Figure pct00121
N2 하에 THF(13 mL) 중의 3,3-디플루오로사이클로부타논(0.2 g), Zn(198 mg) 및 I2(10 mg)의 용액에 에틸 2-브로모아세테이트(378 mg)를 적가하였다. 혼합물을 55℃에서 6시간 동안 교반하였다. H2SO4(10%, 10 mL)를 0℃에서의 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 NaHCO3(포화 수성, 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물(0.26 g)을 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
단계 2: 2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시-사이클로부틸)아세트산의 제조
Figure pct00122
MeOH(10 mL) 및 H2O(2 mL) 중의 에틸 2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시-사이클로부틸)아세테이트(0.26 g)의 용액에 NaOH(107 mg)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0℃까지 냉각시키고, pH가 1 내지 2에 도달할 때까지 1 N HCl을 용액에 첨가하였다. 잔류물을 염수(10 mL)로 희석하고, 메틸-tert-부틸 에테르(30 mL×5)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 미정제 생성물(0.24 g)을 추가의 정제 없이 사용하였다.
IIIc: 3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시부탄산
Figure pct00123
단계 1: 에틸 3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시-부타노에이트의 제조
Figure pct00124
THF(30 mL) 중의 1-(1-플루오로사이클로프로필)에타논(0.5 g), Zn(512 mg) 및 I2(62 mg)의 용액을 무색으로 변할 때까지 20℃에서 교반하고, 에틸 2-브로모아세테이트(981 mg)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 및 65℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% 수성 H2SO4(20 mL)로 세척하고, EtOAc(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 에틸 3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시-부타노에이트(0.83 g, 미정제)를 얻었다.
단계 2: 3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시-부탄산의 제조
Figure pct00125
EtOH(10 mL) 중의 에틸 3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시-부타노에이트(0.83 g)의 용액에 H2O(3 mL) 중의 NaOH(350 mg)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 EtOAC(50 mL×2)로 추출하였다. 수성 층을 10% HCl에 의해 pH = 3까지 산성화시키고, EtOAC(50 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시-부탄산(0.57 g, 미정제)을 얻었다.
IIId : 3- 사이클로프로필 -3- 하이드록시부탄산
Figure pct00126
단계 1: 메틸 3-사이클로프로필-3-하이드록시부타노에이트의 제조
Figure pct00127
THF(150 mL) 중의 Zn(12.4 g)에 TMSCl(1.3 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반하고, 이후 70℃까지 가열하였다. 가열을 중단하고, 메틸 2-브로모아세테이트(21.8 g)를 용매가 약하게 비등하는 속도로 적가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 및 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 THF(50 mL) 중의 1-사이클로프로필에타논(10 g)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에서 NH3 .H2O(100 mL, 28%)에 붓고, 에틸 아세테이트(150 mL x2)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(150 mL) 및 염수(150 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 원하는 생성물(8.9 g, 미정제)을 생성시켰다.
단계 2: 3-사이클로프로필-3-하이드록시부탄산의 제조
Figure pct00128
THF(100 mL) 및 H2O(50 mL) 중의 미정제 메틸 3-사이클로프로필-3-하이드록시부타노에이트(8.9 g)와 LiOH.H2O(11.8 g)의 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. H2O(50 ml)를 첨가하고, 에틸 아세테이트(100 mL x2)로 추출하였다. 유기 추출물을 버렸다. 수성 층의 pH를 2 N HCl로 약 5까지 조정하고, 에틸 아세테이트(100 mL x3)로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수(100 mLx10)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 30% 전체 수율로 원하는 생성물(5.1 g)을 생성시켰다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.67-2.51 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 0.90-1.00 (m, 1H), 0.33-0.50 (m, 4H).
IIIe: 5,5,5-트리플루오로-3-하이드록시-3-메틸펜탄산
Figure pct00129
단계 1: 에틸 5,5,5-트리플루오로-3-하이드록시-3-메틸펜타노에이트의 제조
Figure pct00130
THF(80 mL) 중의 Zn(6.9 g)과 I2(89 mg)의 혼합물에 15℃에서의 4,4,4-트리플루오로부탄-2-온(4.4 g) 및 에틸 2-브로모아세테이트(6.4 g)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, H2SO4(100 mL, 10% 수성)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 생성물을 얻고(11.00 g, 미정제), 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
단계 2: 5,5,5-트리플루오로-3-하이드록시-3-메틸펜탄산의 제조
Figure pct00131
H2O(150 mL) 중의 에틸 5,5,5-트리플루오로-3-하이드록시-3-메틸-펜타노에이트(11 g, 미정제)와 NaOH(4.1 g)의 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. pH를 0℃에서의 포화 KHSO4로 약 2까지 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(300 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 생성물(10 g, 미정제)을 얻었다.
관련 출발 물질을 사용하여 IIIe에 대해 기재된 것과 동일한 방법론에 의해 하기를 제조하였다:
IIIf: 3-하이드록시-3,4-디메틸펜탄산
Figure pct00132
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 2.65-2.46 (m, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.93 (dd, 6H).
IIIg: 3-하이드록시-3,5-디메틸-헥산산
Figure pct00133
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 2.64-2.50 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 1H), 1.49 (d, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.03-0.97 (m, 6H).
IIIh: 3-(3,3-디메틸사이클로부틸)-3-하이드록시-프로판산
Figure pct00134
단계 1: 에틸 3-(3,3-디메틸사이클로부틸)-3-하이드록시-프로파노에이트의 제조
Figure pct00135
MeOH(8 mL) 중의 에틸 3-(3,3-디메틸사이클로부틸)-3-옥소-프로파노에이트(IVd)(1 g)의 용액에 NaBH4(95 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, H2O(1 mL)를 첨가하여 켄칭하고, 농축시키고, 이후 EtOAc(30 mL)로 희석하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 4/1)에 의해 정제하여 에틸 3-(3,3-디메틸사이클로부틸)-3-하이드록시-프로파노에이트(907 mg)를 얻었다.
1 H NMR (DMSO-d6 400MHz): δ 4.70 (d, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.71-3.68 (m, 1H), 2.26-2.23 (m, 1H), 2.15-2.12 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 3H), 1.52-1.49 (m, 1H), 1.17 (t, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.99 (s, 3H).
단계 2: 3-(3,3-디메틸사이클로부틸)-3-하이드록시-프로판산의 제조
Figure pct00136
MeOH(10 mL) 중의 에틸 3-(3,3-디메틸사이클로부틸)-3-하이드록시-프로파노에이트(900 mg)의 용액에 H2O(5 mL) 중의 NaOH(377 mg)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% HCl 용액에 첨가하여 pH = 3 내지 4로 조정하고, 이후 H2O(30 mL)로 희석하고, EtOAc(30 mL×2)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 3-(3,3-디메틸사이클로부틸)-3-하이드록시-프로판산(760 mg)을 얻었다.
1 H NMR (DMSO-d6 400MHz): δ 11.96-11.95 (m, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 3H), 1.63-1.51 (m, 4H), 1.09 (s, 3H), 1.00 (s, 3H).
관련 출발 물질을 사용하여 IIIh에 대해 기재된 것과 동일한 방법론에 의해 하기를 제조하였다:
IIIi: 3-사이클로펜틸-3-하이드록시-프로판산
Figure pct00137
1 H NMR (DMSO-d6 400MHz): δ 11.96 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 2.36-2.32 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.62-1.35 (m, 8H).
IVa: 에틸 3-[1-(디플루오로메틸)사이클로프로필]-3-옥소-프로파노에이트
Figure pct00138
단계 1: 에틸 3-[1-(디플루오로메틸)사이클로프로필]-3-옥소-프로파노에이트의 제조
Figure pct00139
Et3N(2.34 g) 및 MgCl2(1.8 g)를 MeCN(30 mL) 중의 (3-에톡시-3-옥소-프로파노일)옥시 칼륨염(2.6 g)의 현탁액에 첨가하고, 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. MeCN(20 mL) 중의 카보닐-디이미다졸(CDI)(1.4 g) 및 1-(디플루오로메틸)사이클로프로판 카복실산(1 g)의 예비교반된 혼합물을 0℃에서 첨가하고, 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(80 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 0% 내지 10% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리제)에 의해 정제하여 생성물(0.98 g)을 생성시켰다.
관련 출발 물질을 사용하여 IVa에 대해 기재된 것과 동일한 방법론에 의해 하기를 제조하였다:
IVb: 에틸 3-옥소-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로파노에이트
Figure pct00140
IVc: 3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00141
IVd: 에틸 3-(3,3-디메틸사이클로부틸)-3-옥소-프로파노에이트
Figure pct00142
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 4.22-4.16 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.34-3.25 (m, 1H), 2.08-1.90 (m, 4H), 1.29 (t, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.06 (s, 3H).
IVe: 에틸 3-사이클로펜틸-3-옥소-프로파노에이트
Figure pct00143
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 4.24-4.18 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.03-2.95 (m, 1H), 1.84-1.60 (m, 8H), 1.28 (t, 3H).
IVf: 에틸 3-(1-에틸사이클로프로필)-3-옥소-프로파노에이트
Figure pct00144
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 4.22-4.16 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.26-1.20 (m, 6H), 0.94 (t, 3H).
Va: ( R )- N -(2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-4,4-디메틸-3-옥소펜탄아미드
Figure pct00145
단계 1: (R)-N-(2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-4,4-디메틸-3-옥소펜탄아미드의 제조
Figure pct00146
톨루엔(10 mL) 중의 (R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드(IIa)(0.6 g), 메틸 4,4-디메틸-3-옥소-펜타노에이트(750 mg), TEA(2.40 g) 및 DMAP(58 mg)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(30 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제물을 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중의 30% EA)에 의해 정제하여 (R)-N-(2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-4,4-디메틸-3-옥소펜탄아미드(0.28 g)를 생성시켰다.
관련 중간체를 사용하여 Va와 유사한 방법론에 의해 하기 중간체를 제조하였다:
Vb: ( R )- N -(2-에톡시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-4,4-디메틸-3-옥소펜탄아미드
Figure pct00147
IIk 및 4,4-디메틸-3-옥소-펜탄산으로부터 제조하였다.
Vc: ( R )- N -(2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-옥소-3-(1-(트리플루오로-메틸)사이클로프로필)프로판아미드
Figure pct00148
IIa 및 IVb로부터 제조하였다.
Vd: ( R )- N -(2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-옥소-3-(1-트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드
Figure pct00149
IVb 및 IIb로부터 제조하였다.
Ve: ( R )-3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)- N -(2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-옥소프로판아미드
Figure pct00150
IVc 및 IIa로부터 제조하였다.
Vf: ( R )-3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)- N -(2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-옥소프로판아미드
Figure pct00151
IVc 및 IIb로부터 제조하였다.
Vg: ( S )-3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)- N -(1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)부틸)-3-옥소프로판아미드
Figure pct00152
IVc 및 IIg로부터 제조하였다.
Vh: ( R )- N -(2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(1-에틸사이클로프로필)-3-옥소프로판아미드
Figure pct00153
IVf 및 IIa로부터 제조하였다.
실시예:
실시예 1a: N -(( R )-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드
Figure pct00154
및 실시예 1b: N -(( R )-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드
Figure pct00155
단계 1: N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드의 제조
Figure pct00156
MeOH(10 mL) 중의 (R)-N-(2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-4,4-디메틸-3-옥소펜탄아미드(Va)(0.28 g)의 용액에 0℃에서의 NaBH4(56 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(50 mL)에 재용해하고, 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다.
단계 2: (R)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드 및 (S)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드의 분리
Figure pct00157
N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드를 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
실시예 1a:
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.34 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.50 (t, 1H), 6.20 (t, 1H), 5.30-5.26 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.69-3.66 (m, 1H), 2.90 (d, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.28 (dd, 1H), 0.91 (s, 9H).
LC-MS: tR = 2.49분(LC-MS 방법 1), m/z =382.2 [M + H]+.
SFC: tR = 1.94분(SFC 방법 1), ee% = 95.26%.
실시예 1b:
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.35 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.06-7.04 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.50 (t, 1H), 6.20 (t, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.04 (d, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.28 (dd, 1H), 0.91 (s, 9H).
LC-MS: tR = 2.50분(LC-MS 방법 1), m/z = 382.2 [M + H]+.
SFC: tR = 2.03분(SFC 방법 1), ee% = 95.26%.
관련 중간체를 사용하여 1a 및 1b에 대해 기재된 것과 유사한 방법론에 의해 하기 실시예를 제조하였다:
실시예 2a: N -(( R )-2-에톡시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드
Figure pct00158
및 실시예 2b: N -(( R )-2-에톡시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드
Figure pct00159
단계 1: N-((R)-2-에톡시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드의 제조
Figure pct00160
Vb로부터 제조하였다.
단계 2: (S)-3-하이드록시-4,4-디메틸-N-((S)-1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)펜탄아미드 및 (R)-3-하이드록시-4,4-디메틸-N-((S)-1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)펜탄아미드의 분리
Figure pct00161
N-((R)-2-에톡시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드를 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
실시예 2a:
1 H NMR (DMSO-d6 300MHz): δ 8.34 (d, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.23 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.34-3.54 (m, 5H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.08 (t, 2H), 0.83 (s, 9H).
LC-MS: tR = 1.87분(LC-MS 방법 4), m/z =378.2 [M + H]+.
SFC: tR = 1.71분(SFC 방법 18), ee% = 96.0%.
실시예 2b:
1 H NMR (DMSO-d6 300MHz): δ 8.39 (d, 1H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 5H), 7.35 (t, 2H), 7.23 (d, 3H), 5.06 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.56-3.52 (m, 3H), 3.49-3.43 (m, 2H), 2.29-2.25 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.07 (t, , 2H), 0.82 (s, 9H).
LC-MS: tR = 1.87분(LC-MS 방법 4), m/z =378.2 [M + H]+.
SFC: tR = 1.82분(SFC 방법 18), ee% = 99.1%.
실시예 3a: N -(( R )-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드
Figure pct00162
및
실시예 3b: N -(( R )-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드
Figure pct00163
단계 1: N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3-(1-(트리플루오로-메틸)사이클로프로필)프로판아미드의 제조
Figure pct00164
Vc로부터 제조하였다.
단계 2: (R)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3-(1-(트리플루오로-메틸)사이클로프로필)프로판아미드 및 (S)- N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3-(1-(트리플루오로-메틸)사이클로프로필)프로판아미드의 분리
Figure pct00165
N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드를 키랄 SFC에 의해 분리하였다.
실시예 3a:
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.35 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.45 (t, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.22 (t, 1H), 5.28-5.24 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 3H), 3.68 (s, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 0.92-0.88 (m, 3H), 0.85-0.82 (m, 1H).
LC-MS: tR = 2.51분(LCMS 방법 1), m/z = 434.1 [M + H]+.
SFC: tR = 1.95분(SFC 방법 3), ee% = 100%.
실시예 3b:
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.36 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.50 (t, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.21 (t, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 3H), 3.76 (d, 1H), 2.67-2.56 (m, 2H), 0.98-0.87 (m, 4H).
LC-MS: tR = 2.51분(LCMS 방법 1), m/z = 434.1 [M + H]+.
SFC: tR = 1.58분(SFC 방법 3), ee% = 90,0%.
실시예 4a: N -(( R )-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드
Figure pct00166
및
실시예 4b: N -(( R )-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드
Figure pct00167
단계 1: N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3-(1-(트리플루오로-메틸)사이클로프로필)프로판아미드의 제조
Figure pct00168
Vd로부터 제조하였다.
단계 2: (R)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드 및 (S)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드의 분리
Figure pct00169
N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드를 키랄 SFC에 의해 분리하였다.
실시예 4a:
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.41 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.23 (t, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.16-4.06 (m, 3H), 3.74 (s, 1H), 2.69-2.56 (m, 2H), 1.00-0.90 (m, 4H).
LC-MS: tR = 2.53분(LCMS 방법 2), m/z = 452.1 [M + H]+.
SFC: tR = 1.21분(SFC 방법 7), ee% = 100%.
실시예 4b:
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.40 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.24 (t, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.19-4.05 (m, 3H), 3.69 (s, 1H), 2.71-2.55 (m, 2H), 0.93-0.83 (m, 4H).
LC-MS: tR = 2.63분(LCMS 방법 1), m/z = 452.1 [M + H]+.
SFC: tR = 1.57분(SFC 방법 7), ee% = 99.8%.
실시예 5a: 3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)- N -(( R )-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시프로판아미드
Figure pct00170
및
실시예 5b: 3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)- N -(( R )-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시프로판아미드
Figure pct00171
단계 1: (R)-3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N-(2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-옥소프로판아미드의 제조
Figure pct00172
Ve로부터 제조하였다.
단계 2: (R)-3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시프로판아미드 및 (S)-3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시프로판아미드의 분리
Figure pct00173
(R)-3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N-(2-(트리플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-옥소프로판아미드를 키랄 SFC에 의해 분리하였다
실시예 5a:
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.37 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.51 (t, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.13 (t, 1H), 5.30-5.25 (m, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.64 (d, 1H), 2.59-2.55 (m, 3H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.21-2.08 (m, 1H).
LC-MS: tR = 2.74분(LCMS 방법 1), m/z = 416.1 [M + H]+.
SFC: tR = 2.49분(SFC 방법 4), ee% = 97.7%.
실시예 5b:
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.37 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08-7.07 (m, 2H), 6.51 (t, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.23 (t, 1H), 5.30-5.26 (m, 1H), 4.18-4.15 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 2.64-2.51 (m, 3H), 2.45-2.36 (m, 2H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H).
LC-MS: tR = 2.73분(LCMS 방법 1), m/z = 416.1 [M + H]+.
SFC: tR = 2.59분(SFC 방법 4), ee% = 96.1%.
실시예 6a: 3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)- N -(( R )-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시프로판아미드
Figure pct00174
및
실시예 6b: 3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)- N -(( R )-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시프로판아미드
Figure pct00175
단계 1: (R)-3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N-(2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-옥소프로판아미드의 제조
Figure pct00176
Vf로부터 제조하였다.
단계 2: (R)-3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시프로판아미드 및 (S)-3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시프로판아미드의 분리
Figure pct00177
(R)-3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N-(2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-옥소프로판아미드를 키랄 SFC에 의해 분리하였다.
실시예 6a:
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.41 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 6.24 (t, 1H), 5.33-5.28 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 4.01-4.00 (s, 1H), 3.56 (d, 2H), 2.61-2.54 (m, 3H), 2.44-2.39 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.18 (m, 1H).
LC-MS: tR = 2.53분(LCMS 방법 1), m/z = 434.0 [M + H]+.
SFC: tR = 1.62분(SFC 방법 5), ee% = 92.9%.
실시예 6b:
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.42 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.20-7.18 (m, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.24 (t, 1H), 5.33-5.28 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H), 4.13-4.00 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.61 (s, 1H), 2.61-2.57 (m, 3H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.20 (m, 1H).
LC-MS: tR = 2.54분(LCMS 방법 1), m/z = 434.0 [M + H]+.
SFC: tR = 1.71분(SFC 방법 5), ee% = 97.9%.
실시예 7a: 3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)- N -(( S )-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)부틸)-3-하이드록시프로판아미드
Figure pct00178
및
실시예 7b: 3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)- N -(( S )-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)부틸)-3-하이드록시프로판아미드
Figure pct00179
단계 1: 3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)부틸)-3-하이드록시프로판아미드의 제조
Figure pct00180
Vg로부터 제조하였다.
단계 2: (S)-3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)부틸)-3-하이드록시프로판아미드 및 (R)-3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)부틸)-3-하이드록시프로판아미드의 분리
Figure pct00181
3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)부틸)-3-하이드록시프로판아미드를 키랄 SFC에 의해 분리하였다.
실시예 7a:
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.32 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.01-7.00 (m, 2H), 6.49 (t, 1H), 5.85 (d, 1H), 4.93 (q, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.81 (d, 1H), 2.56-2.21 (m, 7H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
LC-MS: tR = 2.41분(LC-MS 방법 1), m/z =378.0 [M + H]+.
SFC: tR = 2.37분(SFC 방법 6), ee% = 92.4%
실시예 7b:
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.31 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.01-7.00 (m, 2H), 6.49 (t, 1H), 5.86 (d, 1H), 4.93 (q, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 2.54-2.14 (m, 7H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 2H), 0.91(t, 3H).
LC-MS: tR = 2.45분(LC-MS 방법 1), m/z =378.0 [M + H]+.
SFC: tR = 2.49분(SFC 방법 6), ee% = 99.5%
실시예 8a: N -(( R )-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(1-에틸사이클로프로필)-3-하이드록시프로판아미드
Figure pct00182
및
실시예 8b: N -(( R )-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(1-에틸사이클로프로필)-3-하이드록시프로판아미드
Figure pct00183
단계 1: N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(1-에틸사이클로프로필)-3-하이드록시프로판아미드의 제조
Figure pct00184
Vh로부터 제조하였다.
단계 2: (S)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(1-에틸사이클로프로필)-3-하이드록시프로판아미드 및 (R)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(1-에틸사이클로프로필)-3-하이드록시프로판아미드의 분리
Figure pct00185
N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(1-에틸사이클로프로필)-3-하이드록시프로판아미드를 키랄 SFC에 의해 분리하였다.
실시예 8a:
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.28 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.44 (t, 1H), 6.14 (t, 1H), 5.24-5.19 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.47-3.44 (m, 1H), 2.57 (d, 1H), 2.50-2.41 (m, 2H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.34-1.31 (m, 1H), 0.83-0.80 (m, 3H), 0.38-0.29 (m, 4H).
LC-MS: tR = 2.38분(LCMS 방법 1), m/z = 394.0 [M + H]+.
SFC: tR = 2.38분(SFC 방법 1), ee% = 99.4%
실시예 8b:
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.29 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.44 (t, 1H), 6.15 (t, 1H), 5.24-5.19 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.49-3.47 (d, 1H), 2.64 (d, 1H), 2.49-2.41 (m, 2H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.34-1.31 (m, 1H), 0.83-0.80 (m, 3H), 0.39-0.29 (m, 4H).
LC-MS: tR = 2.38분(LCMS 방법 1), m/z = 394.0 [M + H]+.
SFC: t = 2.60분(SFC 방법 1), ee% = 98.7%
실시예 9a: N -(( R )-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시부탄아미드
Figure pct00186
및
실시예 9b: N -(( R )-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시부탄아미드
Figure pct00187
단계 1: N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시부탄아미드의 제조
Figure pct00188
DCM(20 mL) 중의 (R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드(IIa)(400 mg) 및 3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시-부탄산(IIIc)(307 mg)의 용액에 N-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)(213 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDCI)(363 mg) 및 Et3N(320 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 이후 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(20 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 기초 분취용 HPLC에 의해 정제하여 N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시부탄아미드(250 mg)를 얻었다.
단계 2: (R)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시부탄아미드 및 (S)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시부탄아미드의 분리
Figure pct00189
N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시부탄아미드를 키랄 SFC에 의해 분리하였다.
실시예 9a:
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.38 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.52 (t, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.25 (t, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 2.71 (dd, 1H), 2.54 (dd, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.85-0.55 (m, 4H).
LC-MS: tR = 2.48분(LCMS 방법 1), m/z = 398.2 [M + H]+.
SFC: tR = 2.46분(SFC 방법 12), ee% = 100%.
실시예 9b:
1H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.39 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.52 (t, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.24 (t, 1H), 5.33-5.28 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.19-4.10 (m, 2H), 2.72 (d, 1H), 2.52 (d, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.99-0.85 (m, 4H).
LC-MS: tR = 2.47분(LCMS 방법 1), m/z = 398.1 [M + H]+.
SFC: tR = 2.65분(SFC 방법 12), ee% = 98.8%.
관련 중간체를 사용하여 실시예 9a 및 실시예 9b에 대해 기재된 것과 유사한 방법론에 의해 하기 실시예를 제조하였다:
실시예 10a: N -(( R )-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시부탄아미드
Figure pct00190
및
실시예 10b: N -(( R )-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시부탄아미드
Figure pct00191
단계 1: N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시부탄아미드의 제조
Figure pct00192
IIb 및 IIIc로부터 제조하였다.
단계 2: (S)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시부탄아미드 및 (R)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시부탄아미드의 분리
Figure pct00193
N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시부탄아미드를 키랄 SFC를 사용하여 분리하였다.
실시예 10a:
1H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.48 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.31 (t, 1H), 5.40-5.38 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.26-4.18 (m, 2H), 2.78 (d, 1H), 2.60 (d, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.86-0.57 (m, 4H).
LC-MS: tR = 2.64분(LCMS 방법 1), m/z = 416.2 [M + H]+.
SFC: tR = 2.38분(SFC 방법 2), ee% = 100%.
실시예 10b:
1H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.42 (t, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.20-7.19 (m, 2H), 6.44-6.06 (m, 2H), 5.35-5.31 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.20-4.12 (m, 2H), 2.73 (dd, 1H), 2.53 (dd, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.99-0.86 (m, 4H).
LC-MS: tR = 2.659분(LCMS 방법 1), m/z = 416.2 [M + H]+.
SFC: tR = 2.561분(SFC 방법 6), ee% = 95.9%.
실시예 11a: 3-사이클로프로필- N- ((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시부탄아미드
Figure pct00194
및
실시예 11b: 3-사이클로프로필- N -(( R )-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시부탄아미드
Figure pct00195
단계 1: 3-사이클로프로필-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시부탄아미드의 제조
Figure pct00196
IIb 및 IIId로부터 제조하였다.
단계 2: (R)-3-사이클로프로필-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시부탄아미드 및 (S)-3-사이클로프로필-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시부탄아미드의 분리
Figure pct00197
3-사이클로프로필-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시부탄아미드를 키랄 SFC에 의해 분리하였다.
실시예 11a:
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.38 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.17-7.15 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.21 (t, 1H), 5.35-5.31 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 2.52-2.42 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.90-0.88 (m, 1H), 0.43-0.34 (m, 4H).
LC-MS: tR = 2.42분(LCMS 방법 1), m/z =420.1 [M + Na]+.
SFC: tR = 2.17분(SFC 방법 13), ee% = 100%.
실시예 11b:
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.39 (t, 1H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.23 (t, 1H), 5.36-5.32 (m, 1H), 4.19-4.10 (m, 2H), 3.40 (s, 1H), 2.49 (s, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.90-0.87 (m, 1H), 0.41-0.27 (m, 4H).
LC-MS: tR = 2.95분(LCMS 방법 1), m/z =420.1 [M + Na]+.
SFC: tR = 2.48분(SFC 방법 13), ee% = 100%.
실시예 12a: N -(( R )-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-5,5,5-트리플루오로-3-하이드록시-3-메틸펜탄아미드
Figure pct00198
및
실시예 12b: N -(( R )-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-5,5,5-트리플루오로-3-하이드록시-3-메틸펜탄아미드
Figure pct00199
단계 1: N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-5,5,5-트리플루오로-3-하이드록시-3-메틸펜탄아미드의 제조
Figure pct00200
IIa 및 IIIe로부터 제조하였다.
단계 2: (R)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-5,5,5-트리플루오로-3-하이드록시-3-메틸펜탄아미드 및 (S)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-5,5,5-트리플루오로-3-하이드록시-3-메틸펜탄아미드의 분리
Figure pct00201
N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-5,5,5-트리플루오로-3-하이드록시-3-메틸펜탄아미드를 키랄 SFC에 의해 분리하였다.
실시예 12a:
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.38 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.51 (t, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.25 (t, 1H), 5.32-5.27 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.18 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.61-2.52 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 2H), 1.40 (s, 3H).
LC-MS: tR = 2.52분(LCMS 방법 1), m/z = 422.1 [M + H]+.
SFC: tR = 1.10분(SFC 방법 14), ee% = 100%.
실시예 12b:
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.39 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.52 (t, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.24 (t, 1H), 5.33-5.29 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.18 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.61-2.42 (m, 4H), 1.39 (s, 3H).
LC-MS: tR = 2.52분(LCMS 방법 1), m/z = 422.1 [M + H]+.
SFC: tR = 1.24분(SFC 방법 14), ee% = 95.8%.
실시예 13a: N -(( R )-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3,5-디메틸헥산아미드
Figure pct00202
및
실시예 13b: N -(( R )-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3,5-디메틸헥산아미드
Figure pct00203
단계 1: N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3,5-디메틸헥산아미드의 제조
Figure pct00204
IIa 및 IIIg로부터 제조하였다.
단계 2: (R)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3,5-디메틸헥산아미드 및 (S)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3,5-디메틸헥산아미드의 분리
Figure pct00205
N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3,5-디메틸헥산아미드를 키랄 SFC에 의해 분리하였다.
실시예 13a:
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.37 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.23 (t, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H), 3.39 (s, 1H), 2.51-2.34 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.43 (d, 2H), 1.27 (s, 3H), 0.98-0.95 (m, 6H).
LC-MS: tR = 2.54분(LCMS 방법 1), m/z = 396.1 [M + H]+.
SFC: tR = 2.40분(SFC 방법 15), ee% = 99.3%.
실시예 13b:
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.37 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.23 (t, 1H), 5.35-5.31 (m, 1H), 4.19-4.09 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 2.50-2.34 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.45 (d, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.00-0.94 (m, 6H).
LC-MS: tR = 2.54분(LC-MS 방법 1), m/z = 396.1 [M + H]+.
SFC: tR = 2.66분(SFC 방법 15), ee% = 98.8%.
실시예 14a: N -(( R )-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3,4-디메틸펜탄아미드
Figure pct00206
및
실시예 14b: N -(( R )-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3,4-디메틸펜탄아미드
Figure pct00207
단계 1: N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3,4-디메틸펜탄아미드의 제조
Figure pct00208
IIa 및 IIIf로부터 제조하였다.
단계 2: (S)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3,4-디메틸펜탄아미드 및 (R)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3,4-디메틸펜탄아미드의 분리
Figure pct00209
N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3,4-디메틸펜탄아미드를 키랄 SFC를 사용하여 분리하였다.
실시예 14a:
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.34 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.20 (t, 1H), 5.32-5.27 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 1H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.39 (s, 1H), 2.49-2.28 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.93-0.89 (m, 6H).
LC-MS: tR = 2.41분(LCMS 방법 1), m/z =382.0 [M + H]+.
SFC: tR = 2.44분(SFC 방법 15), ee% = 100%.
실시예 14b:
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.35 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.19 (t, 1H), 5.31-5.26 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.43 (s, 1H), 2.48-2.28 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.92-0.88 (m, 6H).
LC-MS: tR = 2.41분(LCMS 방법 1), m/z = 382.0 [M + H]+.
SFC: tR = 2.68분(SFC 방법 15), ee% = 97.4%.
실시예 15a: N -(( R )-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(3,3-디메틸사이클로부틸)-3-하이드록시프로판아미드
Figure pct00210
및
실시예 15b: N -(( R )-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(3,3-디메틸사이클로부틸)-3-하이드록시프로판아미드
Figure pct00211
단계 1: N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(3,3-디메틸사이클로부틸)-3-하이드록시프로판아미드의 제조
Figure pct00212
IIa 및 IIIh로부터 제조하였다.
단계 2: (S)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(3,3-디메틸사이클로부틸)-3-하이드록시프로판아미드 및 (R)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(3,3-디메틸사이클로부틸)-3-하이드록시프로판아미드의 분리
Figure pct00213
N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(3,3-디메틸사이클로부틸)-3-하이드록시프로판아미드를 키랄 SFC에 의해 분리하였다.
실시예 15a:
1 H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 8.41 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 5.17-5.12 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.98-3.97 (m, 2H), 3.70-3.67 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 3H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.09 (s, 3H), 0.99 (s, 3H).
LC-MS: tR = 2.35분(LC-MS 방법 3), m/z = 408.1[M + H]+.
SFC: tR = 2.32분(SFC 방법 16), ee% = 99.7
실시예 15b:
1 H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 8.43 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 5.14-5.10 (m, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.99-3.96 (m, 2H), 3.70-3.67 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 3H), 1.64-1.49 (m, 4H), 1.06 (s, 3H), 0.97 (s, 3H).
LC-MS: tR = 2.34분(LCMS 방법 3), m/z = 408.1[M + H]+.
SFC: tR = 2.64분(SFC 방법 16), ee% = 98.7%.
실시예 16a: 3-사이클로펜틸- N -(( R )-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시프로판아미드
Figure pct00214
및
실시예 16b: 3-사이클로펜틸- N -(( R )-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시프로판아미드
Figure pct00215
단계 1: 3-사이클로펜틸-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시프로판아미드의 제조
Figure pct00216
IIa 및 IIIi로부터 제조하였다.
단계 2: (S)-3-사이클로펜틸-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시프로판아미드 및 (R)-3-사이클로펜틸-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시프로판아미드의 분리
Figure pct00217
3-사이클로펜틸-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시프로판아미드를 키랄 SFC에 의해 분리하였다.
실시예 16a:
1 H NMR (DMSO-d6 400 MHz) δ 8.43 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 5.16-5.14 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.99-3.97 (m, 2H), 3.69-3.65 (m, 1H), 2.26-2.25 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 1H), 1.64-1.22 (m, 8H).
LC-MS: tR = 2.48분(LC-MS 방법 1), m/z = 394.1[M + H]+.
SFC: tR = 2.64분(SFC 방법 17), ee% = 98.8%.
실시예 16b:
1 H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 8.41 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.63 (t, 1H), 5.13-5.07 (m, 1H), 4.59 (d, 1H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 1H), 2.23-2.19 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.60-1.33 (m, 8H).
LC-MS: tR = 2.27분(LC-MS 방법 2), m/z = 394.2[M + H]+.
SFC: tR = 3.08분(SFC 방법 17), ee% = 100%
실시예 36a: 3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시-N-((R)-2-메톡시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸) 부탄아미드
Figure pct00218
및
실시예 36b: 3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시-N-((R)-2-메톡시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸) 부탄아미드
Figure pct00219
단계 1: 3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시-N-((R)-2-메톡시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)부탄아미드의 제조
Figure pct00220
IIp 및 IIIc로부터 제조하였다.
단계 2: (R)-3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시-N-((R)-2-메톡시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)부탄아미드 및 (S)-3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시-N-((R)-2-메톡시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)부탄아미드의 분리
Figure pct00221
3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시-N-((R)-2-메톡시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)부탄아미드를 키랄 SFC에 의해 분리하였다.
실시예 36a:
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.38 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.18-5.13 (m, 1H), 5.04(s, 1H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.54-2.50 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.81-0.53 (m, 4H).
LC-MS: tR = 2.43분(LCMS 방법 1), m/z = 380.0 [M + H]+.
SFC: tR = 1.29분(SFC 방법 21), ee% = 99.6%.
실시예 36b:
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.38 (t, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.18-5.14 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.71 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.00-0.86 (m, 4H).
LC-MS: tR = 2.53분(LCMS 방법 1), m/z = 380.0 [M + H]+.
SFC: tR = 1.76분(SFC 방법 22), ee% = 81.4%.
실시예 17: ( S )- N -(( R )-2-사이클로프로폭시-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드
Figure pct00222
단계 1: (S)-N-((R)-2-사이클로프로폭시-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드의 제조
Figure pct00223
DCM(10 mL) 중의 (R)-2-사이클로프로폭시-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드(IIc)(0.2 g), (3S)-3-하이드록시-4,4-디메틸-펜탄산(IIIa)(144 mg) 및 HATU(375 mg)의 용액에 DIEA(319 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고 농축시켰다. 미정제물을 정제하여 (S)-N-((R)-2-사이클로프로폭시-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드를 생성시켰다.
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.33 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.51 (t, 1H), 5.18-5.14 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.42 (d, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.44-2.26 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.57-0.45 (m, 4H).
LC-MS: tR = 2.40분(LCMS 방법 1), m/z = 372.1 [M + H]+.
SFC: tR = 1.988분(SFC 방법 7), ee% = 97.5%.
관련 중간체를 사용하여 실시예 17에 대해 기재된 것과 유사한 방법론에 의해 하기 실시예를 제조하였다:
실시예 18: ( S )- N -(( R )-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(트리플루오로메톡시)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드
Figure pct00224
IIe 및 IIIa로부터 제조하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.41-7.36 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.52 (t, 1H), 5.37-5.32 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.69 (d, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 0.93 (s, 9H).
LC-MS: tR = 2.38분(LCMS 방법 3), m/z = 400.0 [M+H]+.
SFC: tR = 2.11분(SFC 방법 4), ee% = 96.4%.
실시예 19: ( S )- N -(( R )-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-2-(트리플루오로메톡시)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드
Figure pct00225
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.35 (t, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 5.32-5.27 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 1H), 0.86 (s, 9H).
LC-MS: tR = 2.56분(LCMS 방법 3), m/z = 418.0 [M+H]+.
HPLC: tR = 13.54분(HPLC 방법 2), ee% = 65.9%
실시예 20: ( S )- N -(( S )-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)부틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드
Figure pct00226
IIg 및 IIIa로부터 제조하였다.
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.33 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.52 (t, 1H), 6.22-6.20 (m, 1H), 4.97 (q, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.31 (d, 1H), 2.39-2.24 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.36-1.29 (m, 2H), 0.95-0.91 (m, 12H).
LC-MS: tR = 2.30분(LCMS 방법 3), m/z =344.1 [M + H]+.
SFC: tR = 2.13분(SFC 방법 1), ee% = 98.7%.
실시예 21: ( S )- N -(( S )-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4,4-디플루오로부틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드
Figure pct00227
IIh 및 IIIa로부터 제조하였다.
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.36 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.52 (t, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.84 (tt, 1H), 5.03 (q, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.97 (d, 1H), 2.40-2.21 (2H), 1.98-1.77 (4H), 0.91 (s, 9H).
LC-MS: tR = 2.43분(LCMS 방법 1), m/z = 380.0 [M + H]+.
HPLC: tR = 14.01분(HPLC 방법 3), ee% = 95.7%.
실시예 22: ( S )- N -(( S )-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3,3-디플루오로프로필)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드
Figure pct00228
IIi 및 IIIa로부터 제조하였다.
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.35 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.05-7.03 (m, 2H), 6.50 (t, 1H), 6.53-6.50 (m, 1H), 5.80 (tt, 1H), 5.30-5.24 (m, 1H), 3.66 (dd, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.40-2.22 (m, 4H), 0.89 (s, 9H).
LC-MS: tR = 2.63분(LCMS 방법 1), m/z = 366.2 [M + H]+.
HPLC: tR = 13.43분(HPLC 방법 1), ee% = 96.7%.
실시예 23: ( S )- N -(( S )-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드
Figure pct00229
IIj 및 IIIa로부터 제조하였다.
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.34-7.30 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.04-6.97(m, 2 H), 6.31 (t, 1 H), 6.14 (brs, 1 H), 5.12-5.06 (m, 1 H), 3.67-3.62 (m, 1 H), 3.29 (s, 1 H), 2.37-2.31 (m, 1 H), 2.26-2.19 (m, 1 H), 1.47-1.43 (m, 3 H), 0.98 (s, 9 H).
LC-MS: tR = 2.155분(LCMS 방법 2), m/z = 316.1 [M + H]+.
SFC: tR = 2.416분(SFC 방법 8), ee% = 100%.
실시예 24: ( S )- N -(( S )-2-시아노-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드
Figure pct00230
IIm 및 IIIa로부터 제조하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 5.25-5.23 (m, 1H), 4.62 (d, 1H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.00 (dd, 2H), 2.31-2.11 (m, 2H), 0.81 (s, 9H).
LC-MS: tR = 2.42분(LSMS 방법 1), m/z = 359.2 [M + H]+.
HPLC: tR = 12.56분(HPLC 방법 4), ee% = 100%.
실시예 25: ( S )- N -(( S )-3-시아노-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로필)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드
Figure pct00231
IIn 및 IIIa로부터 제조하였다.
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.42 (t, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.19-5.13 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.45-2.40 (m, 3H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 2H), 0.92 (s, 9H).
LC-MS: tR = 2.44분(LCMS 방법 1), m/z = 373.2 [M + H]+.
SFC: tR = 1.47분(SFC 방법 9), ee% = 95.8%.
실시예 26: ( R )-2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시사이클로부틸)- N -(2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)아세타미드
Figure pct00232
IIa 및 IIIb로부터 제조하였다.
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.37 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.50 (t, 1H), 6.32 (t, 1H), 6.23 (m, 1H), 5.29-5.24 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.17 (dd, 1H), 4.08 (dd, 1H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.62-2.56 (m, 2H).
LC-MS: tR = 2.39분(LCMS 방법 1), m/z = 402.1 [M + H]+.
SFC: tR = 1.87분(SFC 방법 1), ee% = 100%
실시예 27: ( R )-2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시사이클로부틸)- N -(2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세타미드
Figure pct00233
IIb 및 IIIb로부터 제조하였다.
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.35 (t, 1H), 7.14-7.09 (m, 3H), 6.18 (t, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.04(dd, 1H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.56-2.50 (m, 2H).
LC-MS: tR = 2.53분(LC-MS 방법 1), m/z = 420.2 [M+H]+.
HPLC: tR = 12.77분(HPLC 방법 2), ee% = 86.7%.
실시예 28: ( R )- N -(2-사이클로프로폭시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시사이클로부틸)아세타미드
Figure pct00234
IId 및 IIIb로부터 제조하였다.
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.37 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.40 (d, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.78-2.52 (6H), 0.57-0.44 (4H).
LC-MS: tR = 2.53분(LC-MS 방법 1), m/z = 410.0 [M + H]+.
SFC: tR = 1.50분(SFC 방법 7), ee% = 99.7%
실시예 29: ( R )- N -(2-사이클로프로폭시-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시사이클로부틸)아세타미드
Figure pct00235
IIe 및 IIIb로부터 제조하였다.
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.35 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.15-5.10 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.83-3.67 (m, 2H), 3.31-3.30 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.68 (d, 2H), 2.64-2.52 (m, 2H), 0.60-0.46 (m, 4H).
LC-MS: tR = 2.40분(LC-MS 방법 1), m/z = 392.1[M + H]+.
SFC: tR = 2.32분(SFC 방법 6), ee% = 100.00%
실시예 30: ( R )-2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시사이클로부틸)- N -(1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(트리플루오로메톡시)에틸)아세타미드
Figure pct00236
IIe 및 IIIb로부터 제조하였다.
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.39 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.51 (t, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.23 (m, 2H), 2.76-2.57 (6H).
LC-MS: tR = 2.48분(LC-MS 방법 1), m/z = 420.0 [M + H]+.
SFC: tR = 12.96분(HPLC 방법 2), ee% = 75.5%
실시예 31: ( S )-2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시사이클로부틸)- N -(1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)부틸)아세타미드
Figure pct00237
IIg 및 IIIb로부터 제조하였다.
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.35 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.52 (t, 1H), 5.91 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.96 (q, 1H), 2.78-2.56 (6H), 1.76 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.95 (t, 3H).
LC-MS: tR = 2.44분(LC-MS 방법 1), m/z =364.0 [M + H]+.
SFC: tR = 1.71분(SFC 방법 10), ee% = 94.8%.
실시예 32: ( S )-2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시사이클로부틸)- N -(1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4,4-디플루오로부틸)아세타미드
Figure pct00238
IIh 및 IIIb로부터 제조하였다.
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.38 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.52 (t, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.85 (tt, 1H), 5.00 (q, 1H), 4.82 (s, 1H), 2.78-2.54 (6H), 2.00 (m, 2H), 1.86 (m, 2H).
LC-MS: tR = 2.50분(LCMS 방법 1), m/z = 400.1 [M + H]+.
HPLC: tR = 12.48분(HPLC 방법 2), ee% = 98.3%.
실시예 33: ( S )-2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시사이클로부틸)- N -(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로필)아세타미드
Figure pct00239
IIl 및 IIIb로부터 제조하였다.
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.38 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.89 (d, 1H), 4.99 (brs, 1H), 4.89 (q, 1H), 2.77-2.70 (m, 2H), 2.63 (d, 2H), 2.60-2.50 (m ,2H), 1.87-1.80 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
LC-MS: tR = 2.57분(LCMS 방법 1), m/z = 368.1 [M + H]+.
SFC: tR = 13.09분(SFC 방법 1), ee% = 100%
실시예 34: ( S )- N -(2-시아노-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시사이클로부틸)아세타미드
Figure pct00240
IIm 및 IIIb로부터 제조하였다.
1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.46 (t, 1H), 7.30 (d, 1H),7.24 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.34-5.29 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.91-2.89 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.70-2.53 (m, 4H).
LC-MS: tR = 2.257분(LC-MS 방법 1), m/z = 379.0 [M+H]+.
SFC: tR = 2.60분(SFC 방법 11), ee% = 100%.
실시예 35: ( S )- N -(3,3-디플루오로-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로필)-2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시사이클로부틸)아세타미드
Figure pct00241
IIo 및 IIIb로부터 제조하였다.
1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.44 (t, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.15 (br d, 1H), 5.83 (tt, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.62-2.34 (4H).
LC-MS: tR = 2.53분(LC-MS 방법 1), m/z = 404.1 [M + H]+.
SFC: tR = 1.66분(SFC 방법 19), ee% = 98.5%

Claims (24)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 임의의 이들 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00242

    (상기 식 중,
    R1은 C1-C6 알킬, CF3, CH2CF3, CF2CHF2, C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬은 C1-C3 알킬, F, CHF2 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고,
    R2는 H, C1-C6 알킬 또는 CF3이거나;
    R1 및 R2는 합해져 1개 또는 2개의 F, CHF2 또는 CF3으로 선택적으로 치환된 C3-C5 사이클로알킬을 형성하고;
    R3은 C1-C3 알킬 또는 CH2O-C1-3 알킬이고, 상기 C1-C3 알킬 또는 CH2O-C1-C3은 C≡N, 3개의 F 또는 C3-C5 사이클로알킬로 치환된 알킬이고;
    R4는 OCF3 또는 OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택됨).
  2. 제1항에 있어서, R4는 OCF3 또는 OCHF2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3은 CH2-O-CF3, CH2-O-사이클로프로필, CH2-C≡N으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1개 또는 2개의 C1-C3 알킬, F, CHF2 또는 CF3으로 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 합해져 1개 또는 2개의 F로 선택적으로 치환된 사이클로부틸을 형성하고, R4는 OCF3 또는 OCHF2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    (S)-N-((R)-2-사이클로프로폭시-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (S)-N-((R)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(트리플루오로메톡시)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (S)-N-((R)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-2-(트리플루오로메톡시)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (S)-N-((S)-2-시아노-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (S)-N-((S)-3-시아노-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로필)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (R)-N-(2-사이클로프로폭시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시사이클로부틸)아세타미드;
    (R)-N-(2-사이클로프로폭시-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시사이클로부틸)아세타미드;
    (R)-2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시사이클로부틸)-N-(1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(트리플루오로메톡시)에틸)아세타미드; 또는
    (S)-N-(2-시아노-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시사이클로부틸)아세타미드 또는 임의의 이들 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. (R)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (S)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (S)-3-하이드록시-4,4-디메틸-N-((S)-1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)펜탄아미드;
    (R)-3-하이드록시-4,4-디메틸-N-((S)-1-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)펜탄아미드;
    (R)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3-(1-(트리플루오로-메틸)사이클로프로필)프로판아미드;
    (S)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3-(1-(트리플루오로-메틸)사이클로프로필)프로판아미드;
    (R)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드;
    (S)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드;
    (R)-3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시프로판아미드;
    (S)-3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시프로판아미드;
    (R)-3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시프로판아미드;
    (S)-3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시프로판아미드;
    (S)-3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)부틸)-3-하이드록시프로판아미드;
    (R)-3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)부틸)-3-하이드록시프로판아미드;
    (S)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(1-에틸사이클로프로필)-3-하이드록시프로판아미드;
    (R)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(1-에틸사이클로프로필)-3-하이드록시프로판아미드;
    (S)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)부틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (S)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4,4-디플루오로부틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (S)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3,3-디플루오로프로필)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (S)-N-((S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (R)-2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시사이클로부틸)-N-(2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)아세타미드;
    (R)-2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시사이클로부틸)-N-(2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세타미드;
    (S)-2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시사이클로부틸)-N-(1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)부틸)아세타미드;
    (S)-2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시사이클로부틸)-N-(1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4,4-디플루오로부틸)아세타미드;
    (S)-2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시사이클로부틸)-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로필)아세타미드;
    (S)-N-(3,3-디플루오로-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로필)-2-(3,3-디플루오로-1-하이드록시사이클로부틸)아세타미드;
    (S)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (R)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시부탄아미드;
    (S)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시부탄아미드;
    (S)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시부탄아미드;
    (R)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시부탄아미드;
    (R)-3-사이클로프로필-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시부탄아미드;
    (S)-3-사이클로프로필-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시부탄아미드;
    (R)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-5,5,5-트리플루오로-3-하이드록시-3-메틸펜탄아미드;
    (S)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-5,5,5-트리플루오로-3-하이드록시-3-메틸펜탄아미드;
    (R)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3,5-디메틸헥산아미드;
    (S)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3,5-디메틸헥산아미드;
    (S)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3,4-디메틸펜탄아미드;
    (R)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시-3,4-디메틸펜탄아미드;
    (S)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(3,3-디메틸사이클로부틸)-3-하이드록시프로판아미드;
    (R)-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-(3,3-디메틸사이클로부틸)-3-하이드록시프로판아미드;
    (S)-3-사이클로펜틸-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시프로판아미드;
    (R)-3-사이클로펜틸-N-((R)-2-(디플루오로메톡시)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-하이드록시프로판아미드;
    (R)-3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시-N-((R)-2-메톡시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)부탄아미드;
    및 (S)-3-(1-플루오로사이클로프로필)-3-하이드록시-N-((R)-2-메톡시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)부탄아미드
    또는 임의의 이들 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  9. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 간질, 양극성 장애, 편두통 또는 조현병을 겪는 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법.
  10. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 정신증, 조병, 스트레스 관련 장애, 급성 스트레스 반응, 양극성 우울증, 주요 우울 장애, 불안, 공황 발작, 사회공포증, 수면 장애, ADHD, PTSD, OCD, 충동성 장애, 성격 장애, 분열형 장애, 공격성, 만성 통증, 신경병증, 자폐 스펙트럼 장애, 헌팅턴 무도병, 경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병을 겪는 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법.
  11. 치료에서의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  12. 간질, 양극성 장애, 편두통 또는 조현병의 치료를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  13. 정신증, 조병, 스트레스 관련 장애, 급성 스트레스 반응, 양극성 우울증, 주요 우울 장애, 불안, 공황 발작, 사회공포증, 수면 장애, ADHD, PTSD, OCD, 충동성 장애, 성격 장애, 분열형 장애, 공격성, 만성 통증, 신경병증, 자폐 스펙트럼 장애, 헌팅턴 무도병, 경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병의 치료를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 간질, 양극성 장애, 편두통 또는 조현병을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 정신증, 조병, 스트레스 관련 장애, 급성 스트레스 반응, 양극성 우울증, 주요 우울 장애, 불안, 공황 발작, 사회공포증, 수면 장애, ADHD, PTSD, OCD, 충동성 장애, 성격 장애, 분열형 장애, 공격성, 만성 통증, 신경병증, 자폐 스펙트럼 장애, 헌팅턴 무도병, 경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  16. 간질, 간질성 증후군, 간질성 증상, 치료 내성 또는 난치성 간질, 또는 발작의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적 염 또는 제16항에 따른 약제학적 조성물.
  17. 단순 부분 발작을 동반한 국소 (부분) 간질, 복합 부분 발작을 동반한 국소 (부분) 간질, 전신 특발성 간질, 대발작, 간질 중첩증, 신생아 발작, KCNQ 간질성 뇌병증(KCNQ2EE) 및 양성 가족성 신생아 경련 및 다른 간질성 증후군(예컨대, 유아에서의 중증 근간대 간질, 서파 수면 동안 연속 극파를 갖는 간질, 웨스트 증후군(West syndrome), 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut syndrome), 드라벳 증후군(Dravet syndrome) 및 조기 근간대 뇌병증 오타하라 증후군(Ohtahara syndrome)), 또는 스트레스와 관련된 발작, 호르몬 변화, 약물, 알코올, 감염, 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 뇌암, 자폐 스펙트럼 장애 또는 대사 장애(예컨대, 저나트륨혈증)의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적 염 또는 제16항에 따른 약제학적 조성물.
  18. 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 루이소체병, 청소년형 헌팅턴병, 전두측두엽 퇴행의 일부로서의 간질성 증상의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적 염 또는 제16항에 따른 약제학적 조성물.
  19. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 간질, 간질성 증후군, 간질성 증상, 치료 내성 또는 난치성 간질 또는 발작을 겪는 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법.
  20. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 단순 부분 발작을 동반한 국소 (부분) 간질, 복합 부분 발작을 동반한 국소 (부분) 간질, 전신 특발성 간질, 대발작, 간질 중첩증, 신생아 발작, KCNQ 간질성 뇌병증(KCNQ2EE) 및 양성 가족성 신생아 경련 및 다른 간질성 증후군(예컨대, 유아에서의 중증 근간대 간질, 서파 수면 동안 연속 극파를 갖는 간질, 웨스트 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 드라벳 증후군 및 조기 근간대 뇌병증 오타하라 증후군), 또는 스트레스와 관련된 발작, 호르몬 변화, 약물, 알코올, 감염, 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 뇌암, 자폐 스펙트럼 장애 또는 대사 장애(예컨대, 저나트륨혈증)를 겪는 치료를 필요로 하는 환자를 치료하기 위한 또는 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 루이소체병, 청소년형 헌팅턴병, 전두측두엽 퇴행의 일부로서의 간질성 증상의 치료에 사용하기 위한 방법.
  21. 간질, 간질성 증후군, 간질성 증상, 치료 내성 또는 난치성 간질, 또는 발작의 치료를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  22. 단순 부분 발작을 동반한 국소 (부분) 간질, 복합 부분 발작을 동반한 국소 (부분) 간질, 전신 특발성 간질, 대발작, 간질 중첩증, 신생아 발작, KCNQ 간질성 뇌병증(KCNQ2EE) 및 양성 가족성 신생아 경련 및 다른 간질성 증후군(예컨대, 유아에서의 중증 근간대 간질, 서파 수면 동안 연속 극파를 갖는 간질, 웨스트 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 드라벳 증후군 및 조기 근간대 뇌병증 오타하라 증후군), 또는 스트레스와 관련된 발작, 호르몬 변화, 약물, 알코올, 감염 또는 대사 장애(예컨대, 저나트륨혈증)의 치료에 사용하기 위한 또는 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 루이소체병, 청소년형 헌팅턴병, 전두측두엽 퇴행의 일부로서의 간질성 증상의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  23. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 간질, 간질성 증후군, 간질성 증상, 치료 내성 또는 난치성 간질, 또는 발작을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 단순 부분 발작을 동반한 국소 (부분) 간질, 복합 부분 발작을 동반한 국소 (부분) 간질, 전신 특발성 간질, 대발작, 간질 중첩증, 신생아 발작, KCNQ 간질성 뇌병증(KCNQ2EE) 및 양성 가족성 신생아 경련 및 다른 간질성 증후군(예컨대, 유아에서의 중증 근간대 간질, 서파 수면 동안 연속 극파를 갖는 간질, 웨스트 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 드라벳 증후군 및 조기 근간대 뇌병증 오타하라 증후군)을 위한 약제의 제조를 위한 또는 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 루이소체병, 청소년형 헌팅턴병, 전두측두엽 퇴행의 일부로서의 간질성 증상의 치료에 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
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