RU2658910C2 - Производные хромена, замещённые посредством алкоксида, в качестве ингибиторов взаимодействия tcr-nck - Google Patents
Производные хромена, замещённые посредством алкоксида, в качестве ингибиторов взаимодействия tcr-nck Download PDFInfo
- Publication number
- RU2658910C2 RU2658910C2 RU2016118037A RU2016118037A RU2658910C2 RU 2658910 C2 RU2658910 C2 RU 2658910C2 RU 2016118037 A RU2016118037 A RU 2016118037A RU 2016118037 A RU2016118037 A RU 2016118037A RU 2658910 C2 RU2658910 C2 RU 2658910C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- substituted
- chromen
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- 230000003993 interaction Effects 0.000 title claims abstract description 20
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical group C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 126
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- -1 bicyclic radical Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 7
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- VMMKGVRPILDZML-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(4-fluorophenyl)-6-methoxy-2h-chromen-3-yl]methyl]pyrrolidine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C=1C2=CC(OC)=CC=C2OCC=1CN1CCCC1 VMMKGVRPILDZML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 31
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- VBPXWDGATYOEKD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-fluorophenyl)-6-(trifluoromethoxy)-2H-chromen-3-yl]-1-N,1-N-dimethylpropane-1,2-diamine Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=C(COC2=CC=C(C=C12)OC(F)(F)F)CC(CN(C)C)N VBPXWDGATYOEKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AUMDNLDYIUNUJC-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(cyclopropylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-2H-chromen-3-yl]-1-N,1-N-dimethylpropane-1,2-diamine Chemical compound C1(CC1)COC=1C=C2C(=C(COC2=CC=1)CC(CN(C)C)N)C1=CC=C(C=C1)F AUMDNLDYIUNUJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MIONZPDCCFWXSU-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(difluoromethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-2H-chromen-3-yl]-1-N,1-N-dimethylpropane-1,2-diamine Chemical compound FC(OC=1C=C2C(=C(COC2=CC=1)CC(CN(C)C)N)C1=CC=C(C=C1)F)F MIONZPDCCFWXSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 28
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 27
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 15
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 14
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XXCNNVLHVCPKOA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-fluorophenyl)-6-methoxy-2H-chromen-3-yl]-1-N,1-N-dimethylpropane-1,2-diamine Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=C(COC2=CC=C(C=C12)OC)CC(CN(C)C)N XXCNNVLHVCPKOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 3
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical group CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 2
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 2
- 108091008091 TCR signalosome Proteins 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000027905 limb weakness Diseases 0.000 description 2
- 231100000861 limb weakness Toxicity 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- DDFYFBUWEBINLX-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)C DDFYFBUWEBINLX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical group [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102100036943 Cytoplasmic protein NCK1 Human genes 0.000 description 1
- 108700037713 Cytoplasmic protein NCK1 Proteins 0.000 description 1
- 102100036952 Cytoplasmic protein NCK2 Human genes 0.000 description 1
- 108700037657 Cytoplasmic protein NCK2 Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 102100023302 Myelin-oligodendrocyte glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 108700002138 Nck Proteins 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 108010092262 T-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000008371 chromenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- GVCAWQUJCHZRCB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)Cl GVCAWQUJCHZRCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007233 immunological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003854 isothiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000025020 negative regulation of T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000003614 tolerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/74—Benzo[b]pyrans, hydrogenated in the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к группе соединений формулы (I), содержащих хроменовое ядро, где R1 выбран из водорода и замещенного или незамещенного C1-С6 алкила; R2 и R3 независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного C1-C6 алкила; или R2 и R3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл, где гетероцикл представляет собой стабильный моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 3 до 15 членов, который является ненасыщенным, насыщенным или частично насыщенным и который состоит из атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из следующей группы: азот, кислород или сера; R4 представляет собой галоген; каждый C1-C6 алкил необязательно и независимо замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, карбоксила, карбонила, циано, нитро, меркапто, С3-С6 циклоалкила и NR'R'', где R' и R'' независимо выбраны из Н и незамещенного C1-C4 алкила; каждый С3-С6 циклоалкил и гетероцикл необязательно и независимо замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, карбоксила, карбонила, циано,амино, нитро, меркапто и незамещенного С1-С4 алкила; или их фармацевтически приемлемым солям, при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой 1-((4-(4-фторфенил)-6-метокси-2Н-хромен-3-ил)метил)пирролидин, и способу их получения. Соединения формулы I обладают способностью ингибировать пролиферацию лимфоцитов, опосредованную взаимодействием Nck с TCR, в связи с чем изобретение также относится к применению указанных соединений для лечения заболеваний или состояний, при которых указанное взаимодействие вызывает осложнения, такие как реакции отторжения трансплантата, иммунные или аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания или пролиферативные заболевания, а также изобретение относится к фармацевтическим композициям на основе соединений формулы I. 7 н. и 35 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл., 5 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к группе соединений, которые содержат хроменовое ядро и которые обладают способностью ингибировать пролиферацию лимфоцитов посредством блокирования взаимодействия TCR с Nck, в связи с чем указанные соединения можно применять для лечения заболеваний или состояний, при которых указанное взаимодействие вызывает осложнения, такие как реакции отторжения трансплантата, иммунные или аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания или пролиферативные заболевания.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Аутоиммунные и воспалительные заболевания, такие как астма, рассеянный склероз, аллергии, ревматоидный артрит, болезнь Крона или псориаз, представляют собой разнородную группу заболеваний, при которых адаптивная иммунная система, в частности, с помощью Т-лимфоцитов, атакует собственные антигены организма. Принято считать, что Т-клетки находятся в центре всех иммунологических механизмов. Т-клетки могут распознавать как чужеродные, так и собственные антигены и активировать иммунный ответ против них. Т-клетки распознают антигены с помощью Т-клеточного рецептора (TCR), ответственного за передачу сигналов в цитоплазму. Действительно, тот факт, что гаплотип главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) является наиболее важным фактором генетического риска для аутоиммунных заболеваний человека, ставит Т-клетки в центр всех иммунопатологических событий.
Т-клетка распознает антигенный пептид, связанный с ГКГС (пГКГС), через Т-клеточный рецептор антигена (TCR) и способна переводить небольшие различия в химическом составе пГКГС в различные количественные и качественные результаты. В то время как существуют различные механизмы контроля предотвращения активации Т-клеток, несущих TCR со значительным сродством к ГКГС, несущему аутопептиды, в том числе подавление потенциально аутореактивных Т-клеток в процессе созревания в тимусе, эти механизмы являются в некоторой степени недостаточным у пациентов, у которых развиваются аутоиммунные заболевания, и аутореактивные Т-клетки активируются и расширяются, преодолевая гомеостатические контроли.
При стимуляции TCR активируется и претерпевает конформационные изменения, в результате чего получается набор различных белков, образующих "TCR сигналосому", ответственную за трансдукцию сигнала и активацию клеток. Этот комплекс включает цитозольный белок Nck, который связывается с PRS мотивом (богатой пролином последовательностью), присутствующим в CD3ε субъединице рецептора Т-клеток. В результате стабилизируется конформационное изменение TCR, и эффективно передается сигнал активации.
Современные методы лечения иммунных заболеваний представляют собой иммуносупрессивные стратегии, а не толерогенные/иммуномодулирующие подходы. Азатиоприн, метотрексат, микофенолат и кладрибин являются цитостатиками. Другие методы лечения вызывают истощение Т-клеток (алемтузумаб, анти-СD52) или их удержание в лимфатических узлах (финголимод). При другом подходе в качестве мощной стратегии (BG-12) также применяют непрямую модуляцию иммунной системы. Поэтому, несмотря на центральную роль сигнала TCR для активации Т-клеток при аутоиммунных заболеваниях, усилия последнего времени, направленные на модулирование активации Т-клеток, сосредоточены на модулировании дополнительных стимулирующих сигналов, рецепторов цитокинов и т.д. с последующим отсутствием специфичности и большого числа сопутствующих побочных эффектов.
Для того чтобы разработать конкретную иммуномодулирующую терапию, многочисленные усилия множества различных исследовательских групп были сосредоточены на описании роли Nck в активации Т-клеток. Nck приписывают важную роль в функционировании зрелых Т-клеток на основании исследований у нокаут-мышей, лишенных Nck1 во всех тканях и лишенных Nck2 условно только на Т-клетках. В этих моделях число периферических Т-клеток, экспрессирующих TCR с низкой авидностью к собственным антигенам, резко сократилось, и наблюдалось общее снижение активации Т-клеток путем стимуляции слабыми антигенами. Кроме того, важность Nck была также рассмотрена путем создания костномозговых химер, и было показано, что PRS мотив (место связывания Nck в TCR) имеет важное значение для активации зрелых Т-клеток слабыми, а не сильными агонистами. Аналогичным образом мутации в последовательности PRS изменяли способность мышей активировать адаптивный иммунный ответ in vivo. Кроме того, пептидный ингибитор с высоким сродством к домену SH3.1 Nck изменяет набор сигналосом TCR, на основании чего предполагают, что набор Nck является важным первым шагом в передаче сигналов TCR, который представляет собой мишень для модулирования иммунного ответа.
В документе WO 2010/064707 описан ряд соединений, полученных из 2Н-хромена, для профилактики или лечения заболевания, вызванного нежелательной инфильтрацией лимфоцитов, опосредованной сфингозин-1-фосфатным рецептором (S1P1).
В документе WO2012/042078 также описаны производные хромена, обладающие способностью ингибировать взаимодействие TCR-Nck в Т-клетках и их применение для лечения аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний или отторжения трансплантата.
Поэтому было бы желательным разработать новые соединения, которые способны ингибировать взаимодействие TCR-Nck в Т-лимфоцитах и которые являются хорошими потенциальными лекарственными средствами. Такие соединения должны проявлять хорошую активность в фармакологическом испытании in vivo, хорошую пероральную абсорбцию при пероральном введении, а также быть метаболически стабильными и иметь благоприятный фармакокинетический профиль. Кроме того, такие соединения не должны быть токсичными и должны вызывать минимум побочных эффектов.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединения, описанные ниже, имеют высокую способность ингибировать взаимодействие между TCR-Nck, поэтому их можно применять для лечения заболеваний или расстройств, при которых происходит гиперпролиферация Т-лимфоцитов. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению обеспечивают лучшую биодоступность, чем структурно подобные известные соединения, при такой же ингибирующей способности в отношении TCR-Nck, что является явным преимуществом соединений согласно настоящему изобретению при их применении в качестве лекарственных средств.
Первый аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I) или 
или его фармацевтически приемлемой соли, изомеру или сольвату, где:
R1 выбирают из водорода, замещенного или незамещенного C1-C6 алкила, замещенного или незамещенного С3-С6 циклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила, - COR5, - C(O)OR5, - C(O)NR5Re, - CNR5;
R2 и R3 независимо выбирают из водорода, замещенного или незамещенного C1-C6 алкила, замещенного или незамещенного С3-С6 циклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, - COR7, - C(O)OR7, - C(O)NR7R8, - CNR7, - OR7, - NR7R8 и - NR7C(O)R8;
или R2 и R3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл;
R4 представляет собой галоген;
R5, R6, R7 и R8 независимо выбирают из водорода, С1-С4 алкила, С3-C6 циклоалкила, арила, гетероарила и галогена,
при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой 1-((4-(4-фторфенил)-6-метокси-2Н-хромен-3-ил)метил)пирролидин.
В настоящем изобретении термин "алкил" относится к радикалам углеводородных цепей, линейных или разветвленных, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, и предпочтительно от 1 до 4, и связанных с остальной частью молекулы одинарной связью, например, к метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу, н-бутилу, mpem-бутилу, emop-бутилу, н-пентилу, н-гексилу и т.д. Алкильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, такими как галоген, гидроксил, алкоксил, карбоксил, карбонил, циано, ацил, алкоксикарбонил, амино, нитро, меркапто и алкилтио.
В настоящем изобретении термин "циклоалкил" относится к стабильному 3-6-членному моноциклическому радикалу, предпочтительно 3-членному, насыщенному или частично ненасыщенному, и который состоит только из атомов углерода и водорода, такому как циклопропил, циклопентил, циклогексил, и который может быть необязательно замещен одной или более группами, такими как алкил, галоген, гидроксил, алкоксил, карбоксил, циано, карбонил, ацил, алкоксикарбонил, амино, нитро, меркапто и алкилтио.
В настоящем изобретении термин "арил" относится к ароматической карбоциклической цепи, содержащей от 6 до 18 атомов углерода, предпочтительно от 6 до 14 атомов углерода и более предпочтительно от 6 до 8, и которая может состоять из одного или нескольких колец, при этом в последнем случае кольца могут быть отдельными и/или конденсированными. Неограничивающие примеры арильных групп представляют собой фенил, нафтил, инденил и т.д. Предпочтительно арильная группа представляет собой фенил или нафтил. Арильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, такими как алкил, галоген, гидроксил, алкоксил, карбоксил, карбонил, циано, ацил, алкоксикарбонил, амино, нитро, меркапто и алкилтио.
Термин "гетероарил" относится к арильной группе, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из следующей группы: азот, кислород или сера.
В настоящем изобретении термин "гетероцикл" относится к стабильному моноциклическому или бициклическому радикалу, содержащему от 3 до 15 членов, который является ненасыщенным, насыщенным или частично насыщенным и который состоит из атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из следующей группы: азот, кислород или сера. Предпочтительно он содержит от 4 до 8 членов с одним или более гетероатомами, более предпочтительно от 5 до 6 членов с одним или более гетероатомами. Примерами гетероарила могут быть, не ограничиваясь ими: азепины, индолы, имидазолы, изотиазолы, тиадиазолы, фуран, тетрагидрофуран, бензимидазол, бензотиазол, пиперидин, пирролидин, пиперазин, пурин, хинолин. Предпочтительно гетероциклическая группа представляет собой пирролидин или пиперазин. Гетероциклические группы необязательно могут быть замещены в любом из своих положений одним или более заместителями, такими как алкил, галоген, гидроксил, алкоксил, карбоксил, карбонил, циано, ацил, алкоксикарбонил, амино, нитро, меркапто и алкилтио.
Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R1 представляет собой замещенный или незамещенный С1-С4 алкил.
В более предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R1 представляет собой СН3.
В другом более предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R1 представляет собой С1-С4 алкил, замещенный посредством С3-С6 циклоалкила. В еще более предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R1 представляет собой - СН2 - циклопропильную группу.
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R1 представляет собой С1-С4 алкил, замещенный посредством по меньшей мере одного фтора.
В более предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R1 выбирают из групп - CHF2 или - CF3.
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R1 представляет собой водород.
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R2 представляет собой Н.
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R3 представляет собой замещенный или незамещенный С1-С4 алкил.
В более предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R3 представляет собой группу - СН2СН3.
В другом более предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R3 представляет собой С1-С4 алкил, замещенный посредством группы - NR'R", где R' и R" независимо выбраны из Η или С1-С4 алкила. В более предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R3 представляет собой группу - СН2-СН2-N(СН3)2.
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R2 и R3 образуют замещенный или незамещенный насыщенный 5-членный гетероцикл.
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R2 и R3 образуют насыщенный необязательно замещенный 6-членный гетероцикл.
В более предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения насыщенный гетероцикл по меньшей мере в одном из его положений замещен посредством С1-С4 алкила.
В другом более предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения насыщенный 6-членный гетероцикл содержит вставку из дополнительного атома азота N или кислорода О. В еще более предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения N замещен посредством С1-С4 алкила.
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R3 представляет собой насыщенный 6-членный гетероцикл, содержащий вставку из дополнительного атома азота N, незамещенного или замещенного посредством С1-С4 алкила.
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R4 представляет собой фтор.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение формулы (I) выбирают из следующего списка:
- 4-(4-фторфенил)-3-(пирролидин-1-илметил)-2Н-хромен-6-ол (АХ-01),
- 1-((6-(дифторметокси)-4-(4-фторфенил)-2Н-хромен-3-ил)метил)пирролидин (АХ-02)
- 1-((4-(4-фторфенил)-6-(трифторметокси)-2Н-хромен-3-ил)метил)пирролидин (АХ-03)
- 1-((6-(циклопропилметокси)-4-(4-фторфенил)-2Н-хромен-3-ил)метил)пирролидин (АХ-04)
- 1-((4-(4-фторфенил)-6-метокси-2Н-хромен-3-ил)метил)-4-метилпиперазин (АХ-9)
- N1-((4-(4-фторфенил)-6-метокси-2Н-хромен-3-ил)метил)-N2,N2-диметилэтан-1,2-диамин (АХ-10)
- 4-((4-(4-фторфенил)-6-метокси-2Н-хромен-3-ил)метил)морфолин (АХ-11)
- N-((4-(4-фторфенил)-6-метокси-2Н-хромен-3-ил)метил)-этанамин (АХ-12)
- 1-((6-(дифторметокси)-4-(4-фторфенил)-2Н-хромен-3-ил)метил)-4-метилпиперазин (АХ-17)
- N1-((6-(дифторметокси)-4-(4-фторфенил)-2Н-хромен-3-ил)метил)-N2, N2-диметилэтан-1,2-диамин (АХ-18)
- N1-((4-(4-фторфенил)-6-(трифторметокси)-2Н-хромен-3-ил)метил)-N2, N2-диметилэтан-1,2-диамин (АХ-26)
- 4-((4-(4-фторфенил)-6-(трифторметокси)-2Н-хромен-3-ил)метил)морфолин (АХ-27)
- N-((4-(4-фторфенил)-6-(трифторметокси)-2Н-хромен-3-ил)метил)этанамин (АХ-28)
- 1-((6-(циклопропилметокси)-4-(4-фторфенил)-2Н-хромен-3-ил)метил)-4-метилпиперазин (АХ-33)
- N1-((6-(циклопропилметокси)-4-(4-фторфенил)-2Н-хромен-3-ил)метил)-N2,N2-диметилэтан-1,2-диамин (АХ-34)
- 4-((6-(циклопропилметокси)-4-(4-фторфенил)-2Н-хромен-3-ил)метил)морфолин (АХ-35)
- N-((6-(циклопропилметокси)-4-(4-фторфенил)-2Н-хромен-3-ил)метил)этанамин (АХ-36)
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения соединение формулы (I) выбирают из следующего списка:
- 1-((4-(4-фторфенил)-6-метокси-2Н-хромен-3-ил)метил)-4-метилпиперазин (АХ-9)
- N1-((4-(4-фторфенил)-6-метокси-2Н-хромен-3-ил)метил)-N2,N2-диметилэтан-1,2-диамин (АХ-10)
- 1-((6-(циклопропилметокси)-4-(4-фторфенил)-2Н-хромен-3-ил)метил)-4-метилпиперазин (АХ-33)
- 4-((4-(4-фторфенил)-6-(трифторметокси)-2Н-хромен-3-ил)метил)морфолин (АХ-27)
- 4-((6-(циклопропилметокси)-4-(4-фторфенил)-2Н-хромен-3-ил)метил)морфолин (АХ-35)
- N-((6-(циклопропилметокси)-4-(4-фторфенил)-2Н-хромен-3-ил)метил)этанамин (АХ-36)
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (I), как описано выше, для получения лекарственного средства.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (I), как описано выше, для получения лекарственного средства для лечения заболеваний или расстройств, опосредованных взаимодействием TCR-Nck в Т-лимфоцитах.
На протяжении всего данного описания термины "лечение" заболевания, "лечить" заболевание или другие грамматически связанные выражения относятся к лечебной терапии, а также паллиативному лечению или профилактическому лечению такого заболевания.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения заболевание или расстройство, опосредованное взаимодействием TCR-Nck в Т-лимфоцитах, выбирают из отторжения трансплантата, иммунных, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, гематологических заболеваний и пролиферативных заболеваний.
В более предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения заболевание или расстройство, опосредованные взаимодействием TCR-Nck в Т-лимфоцитах, выбирают из отторжения трансплантата, ревматоидного артрита, псориатического артрита, псориаза, диабета I типа, осложнений, связанных с диабетом, рассеянного склероза, системной красной волчанки, атопического дерматита, опосредованных тучными клетками аллергических реакций, лейкозов, лимфом и тромбоэмболических и аллергических осложнений, связанных с лейкозами и лимфомами.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I) для его применения для лечения заболеваний или расстройств, опосредованных взаимодействием TCR-Nck в Т-лимфоцитах.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), как описано выше, и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, их фармацевтически приемлемые соли и/или их сольваты, а также фармацевтические композиции, которые их содержат, можно применять вместе с другими дополнительными лекарственными средствами, чтобы обеспечить комбинированную терапию. Указанные дополнительные лекарственные средства могут быть частью той же самой фармацевтической композиции или, в качестве альтернативы, могут быть предоставлены в виде отдельной композиции для ее одновременного или неодновременного введения в фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его изомер, сольват или фармацевтически приемлемую соль.
Если не указано иное, соединения согласно настоящему изобретению также включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие указанную структуру, за исключением замены водорода дейтерием или тритием или замены углерода 13С или 14С-обогащенным углеродом или 15N-обогащенным азотом, находятся в пределах объема настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) для терапевтического применения получают в твердой форме или в форме водной суспензии, в фармацевтически приемлемом разбавителе. Такие препараты можно вводить любым подходящим способом введения, для которого указанное лекарственное средство будет приготовлено фармацевтически пригодным для выбранного способа введения способом. В конкретном варианте реализации настоящего изобретения введение соединения формулы (I), полученного согласно настоящему изобретению, осуществляют пероральным, местным, ректальным или парентеральным (включая подкожный, внутрибрюшинный, внутрикожный, внутримышечный, внутривенный и т.д.) путем. Обзор различных фармацевтических форм введения лекарственных средств и вспомогательных веществ, необходимых для их получения, можно найти, например, в "Treaty of Galenic Pharmacy" С.Fauli i Trillo, 1993 
5, SA Ediciones, Madrid, или в других распространенных или аналогичных испанской, европейской или американской Фармакопеям.
Для применения в терапии соединения формулы (I), их изомеры, соли или сольваты предпочтительно будут находиться в приемлемой или по существу чистой фармацевтической форме, т.е. иметь фармацевтически приемлемый уровень чистоты, исключая фармацевтические добавки, которые являются обычными, такие как разбавители и носители, и не включая материалы, которые считаются токсичными при уровнях обычной дозировки. Уровни чистоты для активного вещества составляют предпочтительно выше 50%, более предпочтительно выше 70%, более предпочтительно выше 90%. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения они составляют выше 95% соединения формулы (I), или его изомеров, солей или сольватов.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть в кристаллической форме в виде свободных соединений или в виде сольватов, и подразумевается, что обе эти формы находятся в пределах объема настоящего изобретения. В настоящем документе термин "сольват" в контексте настоящего описания включает как фармацевтически приемлемые сольваты, т.е. сольваты соединения формулы (I), которые можно применять при производстве лекарственного средства, так и фармацевтически неприемлемые сольваты, которые могут быть полезны при получении солей или сольватов, которые являются фармацевтически приемлемыми. Природа фармацевтически приемлемого сольвата не имеет решающего значения при условии, что он является фармацевтически приемлемым. В конкретном варианте реализации настоящего изобретения сольват представляет собой гидрат. Сольваты могут быть получены обычными способами сольватации, хорошо известными специалистам в данной области техники.
Соединения согласно настоящему изобретению, представленные формулой (I), и, в частности, конкретные соединения, относящиеся к этой общей формуле, описанной выше, могут включать изомеры, в зависимости от наличия кратных связей (например, Ζ, Е), включая оптические изомеры или энантиомеры, в зависимости от наличия хиральных центров. Эти изомеры, энантиомеры или отдельные диастереоизомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения. Индивидуальные энантиомеры или диастереоизомеры, как и их смеси, могут быть разделены обычными способами.
Другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения заболеваний или расстройств, опосредованных взаимодействием TCR-Nck в Т-клетках, причем указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) нуждающемуся в этом пациенту.
В контексте настоящего описания термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству активного вещества, достаточному для получения желаемого действия, при котором симптомы заболевания ослабляются. Доза не должна быть применена в количествах, которые вызывают нежелательные побочные эффекты, при которых клиническая оценка делает их неблагоприятными и терапевтически непригодными для лечения. Как правило, доза будет варьироваться в зависимости от возраста, состояния, пола и степени заболевания пациента, а также от способа и частоты введения, и будет определяться в каждом конкретном случае.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединения формулы (I), как описано выше, включающему следующие этапы:
а) обеспечение взаимодействия соединения формулы (II) с соединением формулы (III) и соединением формулы (IV)
где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные в п. 1, и
b) обеспечение превращения соединения формулы (III) в соединение формулы (I) за один или более этапов.
В описании и формуле изобретения слово "включать" и его варианты не предназначены для исключения других технических характеристик, добавок, компонентов или этапов. Для специалистов в данной области другие задачи, преимущества и признаки настоящего изобретения станут очевидны частично из описания и практического применения настоящего изобретения. Следующие примеры и фигуры приведены в качестве иллюстрации и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг. 1. Показывает возможность ингибирования пролиферации Т-лимфоцитов для каждого из исследуемых соединений согласно настоящему изобретению.
Фиг. 2. Представляет собой оценку уровня повреждения нейронов в ходе исследования среди субъектов, получавших плацебо, и субъектов, получавших соединение АХ-104.
Фиг. 3. Представляет собой изменение массы в ходе исследования среди субъектов, получавших плацебо, и субъектов, получавших соединение АХ-104.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение будет проиллюстрировано с помощью испытаний, проведенных авторами настоящего изобретения, которые показывают эффективность соединений согласно настоящему изобретению.
Пример 1: Синтез соединений согласно настоящему изобретению.
Синтез АХ-101 (свободное основание): К раствору AX-24. HCl (1 г, 1 экв.) в сухом дихлорметане (10 мл), добавляли по каплям ВВr3 (0,79 г, 1,2 экв.) при -78°С и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь выливали в холодный раствор насыщенного бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью дихлорметана (2×20 мл). Объединенный органический слой промывали водой (20 мл), солевым раствором (10 мл) и высушивали над Na2SO4. Очистка неочищенного продукта с помощью колоночной хроматографии (100% этилацетат) давала 0,5 г целевого продукта (светло-коричневый твердый продукт) с чистотой 97,8%, определенной посредством ВЭЖХ. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,80 (s, 1 H), 7,31-7,27 (m, 2 H), 7,20-7,17 (m, 2 H), 6,68-6,66 (d, 2 H), 6,51-6,28, (dd, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 4,73 (s, 1 H), 2,96 (s, 2 H), 2,29 (b, 4 H), 1,61 (b, 4 H). Теоретические данные MC для C20H20FNO2: 325,4; М++1 экспериментальные: 326,1.
Синтез АХ-104: К смеси АХ-101 (0,7 г, 1 экв.), К2СO3 (1 г, 3 экв.), циклопропилметилбромида (1,16 г, 4 экв.) в ДМФ (10 мл) и ацетоне (20 мл) добавляли тетраметиламмонийбромид (0,1 г, каталитическое количество). Полученную реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь выливали в холодную воду (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2×15 мл), солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Очистка неочищенного продукта с помощью колоночной хроматографии (20% этилацетата в гексане) давала 0,1 г целевого продукта с чистотой 96%, определенной посредством ВЭЖХ.
1Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,31-7,27 (m, 2H), 7,21-7,19 (m, 2H), 6,78-6,76 (d, 2H), 6,70-6,67 (dd, 1H), 5,97-5,96 (d, 1H), 3,58-3,56 (d, 2H), 2,97 (s, 2H), 2,3 (b, 4H), 1,61 (b, 4H), 1,8-1,2 (m, 4H), 0,49-0,44 (m, 2H), 0,21-0,18 (m, 2H). Теоретические данные MC для C24H26FNO2: 379,5, М++1 экспериментальные: 380,1.
Синтез соединения В: К раствору соединения А (10 г, 1 экв.) в сухом дихлорметане (150 мл) добавляли по каплям ВВr3 (11,4 г, 1,3 экв.) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь выливали в холодную воду и экстрагировали дихлорметаном (2×150 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2×70 мл), солевым раствором (20 мл) и высушивали над Na2SO4. Очистка неочищенного продукта с помощью колоночной хроматографии (40% этилацетата в гексане) давала 4,7 г целевого продукта.
Теоретические данные МС для C16H11FO3: 324,12, М++1 экспериментальные: 325,2
Синтез соединения С: К смеси соединения В (5,5 г, 1 экв), К2СО3 (11,2 г, 4 экв.), циклопропилметилбромида (5,5 г, 2 экв.) в ДМФ (50 мл) добавляли тетраметиламмонийбромид (0,1 г, каталитическое количество). Полученную реакционную смесь нагревали при 75°С в течение ночи. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. После завершения смесь выливали в холодную воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×70 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2×40 мл), солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Очистка неочищенного продукта с помощью колоночной хроматографии (10% этилацетата в гексане) давала 1,7 г целевого продукта.
Теоретические данные МС для C20H17FO3: 324,12, М++1 экспериментальные: 325,2
Синтез соединения D: К смеси соединения С (3 г, 1 экв) добавляли по каплям борогидрид натрия (0,17 г, 0,5 экв.) в толуоле (20 мл), метаноле (2 мл) до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. После завершения смесь выливали в холодную воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенный органический слой промывали водой (20 мл), солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Упаривание органического слоя при пониженном давлении давало 2,7 г целевого продукта. Этот материал непосредственно применяли на следующем этапе без очистки и анализа.
Синтез соединения Е: К смеси соединения D (3,5 г, 1 экв) добавляли по каплям борогидрид натрия в толуоле (30 мл), тионилхлорид (1,78 г, 1,4 экв) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. После завершения смесь выливали в ледяную воду (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенный органический слой промывали водой (30 мл), солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Упаривание органического слоя при пониженном давлении (упаривание в вакууме) давало 3,4 г неочищенного продукта. Этот материал непосредственно применяли на следующем этапе без очистки и анализа.
Синтез АХ-133: Смесь соединения Ε (0,3 г, 1 экв.), К2СO3 (0,36 г, 3 экв.), Ν-метилпиперазина (0,13 г, 1,5 экв.) в диизопропиловом эфире (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. После завершения смесь выливали в холодную воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенный органический слой промывали водой (20 мл), солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Очистка неочищенного продукта с помощью колоночной хроматографии (10% метанола в дихлорметан) давала 40 мг целевого продукта с чистотой 92,9%, определенной посредством ВЭЖХ.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,11-7,2 (m, 4 H), 6,78-6,75 (d, 1 H), 6,65-6,63 (dd, 1H), 6,15-6,14 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,57-3,55 (d, 2H), 2,97 (s, 2H), 2,52 (b, 8H), 1,23 (s, 3H), 1,14-1,8 (m, 1H), 0,56-0,52 (m, 2H), 0,24-0,020 (m, 2H). Теоретические данные MC для C25H29FN2O2: 408,51, М++1 экспериментальные: 409,2
Синтез АХ-134: Смесь соединения Ε (0,3 г, 1 экв.), К2СО3 (0,55 г, 5 экв.), Ν,Ν-диметилэтилендиамина (0,28 г, 4 экв.) в диизопропиловом эфире (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. После завершения смесь выливали в холодную воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенный органический слой промывали водой (20 мл), солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Очистка неочищенного продукта с помощью колоночной хроматографии (12% метанола в дихлорметане) давала 80 мг целевого продукта с чистотой 93,2%, определенной посредством ВЭЖХ.
1H ЯМР (CDCl3): δ 7,16-7,8 (m, 4H), 6,80-6,77 (d, 1H), 6,68-6,63 (dd, 1H), 6,18-6,17 (d, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,60-3,58 (d, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,55-2,52 (t, 2H), 2,34-2,31 (t, 2H), 2,18 (b, 5H), 1,14-1,12 (m, 1H), 0,57-0,55 (m, 2H), 0,25-0,24 (m, 2H). Теоретические данные MC для C24H29FN2O2: 396,5, M++1 экспериментальные: 397,2
Синтез АХ-135: Смесь соединения Ε (0,2 г, 1 экв.), К2СО3 (0,24 г, 3 экв.), морфолина (0,1g, 2 экв) в диизопропиловом эфире (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. После завершения смесь выливали в холодную воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенный органический слой промывали водой (20 мл), солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Очистка неочищенного продукта с помощью колоночной хроматографии (30% этилацетата в гексане) давала 45 мг целевого продукта с чистотой 95,8%, определенной посредством ВЭЖХ.
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,37-7,26 (t, 2H), 7,21-7,16 (m, 2H), 6,78-6,76 (d, 1H), 6,71-6,68 (dd, 1H), 5,97-5,96 (d, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,58-3,56 (d, 2H), 3,52-3,50 (m, 2H), 2,87 (s, 2H), 2,21 (b, 4H), 1,8-1,3 (m, 1H), от 0,49 до 0,44 (m, 2H), от 0,21 до 0,17 (m, 2H). Теоретические данные MC для C24H26FNO3: 395,47, М++1 экспериментальные: 396,1
Синтез АХ-136: Смесь соединения Ε (0,3 г, 1 экв.), К2СO3 (0,36 г, 3 экв.), этиламин гидрохлорида (0,22 г, 3 экв.) в ДМФ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. После завершения смесь выливали в холодную воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2×15 мл), солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Очистка неочищенного продукта с помощью колоночной хроматографии (5% метанола в дихлорметане) давала 50 мг целевого продукта с чистотой 92,2%, определенной посредством ВЭЖХ. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,16-7,9 (m, 4H), 6,80-6,78 (d, 1 H), 6,68-6,63 (dd, 1H), 6,19-6,17 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,60-3,58 (d, 2H), 3,2 (s, 2H), 2,54-2,49 (q, 2H), 1,16-1,12 (m, 1H), 1,02-0,98 (t, 3H), 0,59 до 0,54 (m, 2H), 0,27-0,23 (m, 2H). Теоретические данные MC для C24H26FNO3: 353,43; M-44,3 экспериментальные: 309,1 (Этиламинная группа расщепляет массу).
Синтез соединения В: Смесь соединения А (3 г, 1 экв.), К2СО3 (3,06 г, 2 экв.), этилхлордифторацетата (2,2 г, 1,3 экв.) в ДМФ (20 мл), нагревали при 75°С в течение ночи. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. После завершения смесь выливали в холодную воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2×30 мл), солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Очистка неочищенного продукта с помощью колоночной хроматографии (10% этилацетата в гексане) давала 1 г целевого продукта.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) Теоретические данные МС для C17H11F3NO3: 320,26; М++1 экспериментальные: 321,1
Синтез соединения С: К смеси соединения В (1 г, 1 экв.) добавляли по каплям борогидрид натрия (0,05 г, 0,5 экв.) в толуоле (10 мл) и метаноле (2 мл) при комнатной температуре и перемешивали при этой температура в течение 2 часов. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. После завершения смесь выливали в холодную воду (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенный органический слой промывали водой (15 мл), солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Упаривание органического слоя при пониженном давлении (упаривание в вакууме) давало 0,9 г целевого продукта. Этот материал непосредственно применяли на следующем этапе без очистки и анализа.
Синтез соединения D: К смеси соединение С (0,9 г, 1 экв.) в толуоле (20 мл) добавляли по каплям тионилхлорид (0,43 г, 1,3 экв.) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. После завершения смесь выливали в холодную воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенный органический слой промывали водой (20 мл), солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Упаривание органического слоя при пониженном давлении (упаривание в вакууме) давало 0,9 г неочищенного продукта. Этот материал непосредственно применяли на следующем этапе без очистки и анализа.
Синтез АХ-102: Смесь соединения D (0,25 г, 1 экв.), К2СО3 (0,5 г, 5 экв.) и пирролидина (0,15 г, 3 экв) в диизопропиловом эфире (15 мл) нагревали при 60°С в течение 2 часов. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. После завершения смесь выливали в холодную воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенный органический слой промывали водой (20 мл), солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Очистка неочищенного продукта с помощью колоночной хроматографии (40% этилацетата в гексане) давала 50 мг целевого продукта с чистотой 94,4%, определенной посредством ВЭЖХ. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,12-7,11 (d, 4H), 6,88-6,81 (m, 2H), 6,47-6,10 (q, 1Η), 4,9 (s, 2H), 3,0 (s, 2H), 2,38 (b, 2H), 1,70 (b, 4H). Теоретические данные MC для C21H20F3NO2: 375,4; M++1 экспериментальные: 376,1
Синтез АХ-117: Смесь соединения D (0,25 г, 1 экв.), К2СO3 (0,3 г, 3 экв.) и N-метилпиперазина (0,11 г, 1,5 экв.) в диизопропиловом эфире (15 мл) нагревали при 60°С в течение 2 часов. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. После завершения смесь выливали в холодную воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенный органический слой промывали водой (20 мл), солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Очистка неочищенного продукта с помощью колоночной хроматографии (8% метанола в дихлорметане) давала 40 мг целевого продукта с чистотой 96,3%, определенной посредством ВЭЖХ. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 7,32-7,30 (b, 2H), 7,22 (b, 2H), 7,13-6,76 (1Н), 6,98-9,89 (2Н), 6,2 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,67 (b, 4Н), 2,41 (b, 8H). Теоретические данные MC для C22H23F3N2O2: 404,43; М++1 экспериментальные: 405,1.
Синтез AX-118. HCl: Смесь соединения D (0,2 г, 1 экв.), К2СO3 (0,32 г, 4 экв.) и Ν,Ν-диметилэтилендиамина (0,15 г, 3 экв.) в диизопропиловом эфире (10 мл) нагревали при 60°С в течение 2 часов. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. После завершения смесь выливали в холодную воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенный органический слой промывали водой (20 мл), солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Очистка неочищенного продукта с помощью колоночной хроматографии (7% метанола в дихлорметане) давала 50 мг целевого продукта с чистотой 92%, определенной посредством ВЭЖХ. Предыдущий продукт растворяли в диоксане (4 мл) и добавляли 0,5 мл 4 Μ HCl и перемешивали при комнатной температуре. По истечении 2 часов фильтрация полученного твердого вещества, которое промывали 10 мл н-пентана и высушивали под вакуумом, давала 40 мг чистого продукта с чистотой 93%, определенной посредством ВЭЖХ.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,7 (b, 1H), 9,76 (b, 2H), 7,42-7,34 (m, 4H), 7,17-6,98 (m, 3H), 6,26 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,6 (b, 2H), 3,3 (b, 2H), 2,79 (b, 6H). Теоретические данные MC для C21H24ClF3N2O2: 428,88; M++1 экспериментальные: 393,1 (-HCl).
Синтез соединения В: К смеси соединения А (3 г, 1 экв.) борогидрида натрия (0,17 г, 0,5 экв) в толуоле (20 мл) добавляли по каплям метанол (2 мл) при комнатной температуре и перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. После завершения смесь выливали в холодную воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенный органический слой промывали водой (20 мл), солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Упаривание органического слоя при пониженном давлении давало 2,7 г целевого продукта. Этот материал непосредственно применяли на следующем этапе без очистки и анализа.
Синтез соединения С: К смеси соединения В (3,5 г, 1 экв.) в толуоле (30 мл) добавляли по каплям тионилхлорид (1,78 г, 1,4 экв.) при 0°С и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. После завершения смесь выливали в ледяную воду (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенный органический слой промывали водой (30 мл), солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Упаривание органического слоя при пониженном давлении (вакуумное упаривание) давало 3,4 г неочищенного продукта. Этот материал непосредственно применяли на следующем этапе без очистки и анализа.
Синтез АХ-109: Смесь соединения С (0,4 г, 1 экв.), К2СО3 (0,5 г, 3 экв.) и N-метилпиперазина (0,15 г, 1,2 экв.) в диизопропиловом эфире (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. Затем выливали в холодную воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенный органический слой промывали водой (20 мл), солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Очистка неочищенного продукта с помощью колоночной хроматографии (5% метанола в дихлорметане) давала 170 мг целевого продукта с чистотой 94,5%, определенной посредством ВЭЖХ. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,10-7,09 (d, 4H), 6,82-6,79 (d, 1H), 6,68-6,65 (dd, 1H), 6,13 (d, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,95 (s, 2H), 2,51-2,44 (b, 8H), 2,08 (s, 2H). Теоретические данные MC для C22H25FN2O2: 368,4; M++1 экспериментальные: 369,2
Синтез АХ-110: Смесь соединения С (0,4 г, 1 экв.), К2СO3 (0,5 г, 3 экв.) и Ν,Ν-диметилэтилендиамина (0,13 г, 1,2 экв.) в диизопропиловом эфире (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. После завершения смесь выливали в холодную воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенный органический слой промывали водой (20 мл), солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Очистка неочищенного продукта, полученного путем образования соли HCl с последующей нейтрализацией с применением насыщенного раствора бикарбоната натрия, давала 130 мг целевого продукта с чистотой 94%, определенной посредством ВЭЖХ.
1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,17-7,08 (m, 4H), 6,82-6,80 (d, 1H), 6,67-6,65 (dd, 1H), 6,15-6,14 (d, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,21 (s, 2H), 2,55-2,53 (t, 2H), 2,35-2,32 (t, 2H), 2,19 (s, 6H). Теоретические данные MC для C21H25FN2O2: 356,4; M++1 экспериментальные: 357,1
Синтез АХ-111: Смесь соединения С (0,4 г, 1 экв.), К2СО3 (0,5 г, 3 экв.) и морфолина (0,13 г, 1,2 экв.) в диизопропиловом эфире (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. После завершения смесь выливали в холодную воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенный органический слой промывали водой (20 мл), солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Очистка неочищенного продукта, полученного путем кристаллизации с применением диэтилового эфира, давала 160 мг целевого продукта с чистотой 96,5%, определенной посредством ВЭЖХ.
1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,12-7,10 (d, 4H), 6,82-6,80 (d, 1H), 6,68-6,65 (dd, 1H), 6,13 (d, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,65-3,63 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 2,91 (s, 2H), 2,31 (b, 4H). Теоретические данные MC для C21H22FNO3: 355,4; M++1 экспериментальные: 356,1.
Синтез АХ-112: Смесь соединения С (0,4 г, 1 экв), К2СО3 (0,5 г, 3 экв), и этиламин НСl (0,12 г, 1,2 экв.) в диизопропиловом эфире (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. После завершения смесь выливали в холодную воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенный органический слой промывали водой (20 мл), солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Очистка неочищенного продукта с помощью колоночной хроматографии (6% метанола в дихлорметане) получали 120 мг целевого продукта с чистотой 95,0%, определенной посредством ВЭЖХ.
1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,26-7,09 (m, 4H), 6,82-6,80 (d, 1H), 6,68-6,65 (dd, 1H), 6,14 (d, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 2,58-2,53 (m, 2H), 1,05-1,01 (t, 3H). Теоретические данные MC для C19H20FNO2: 313,4; M++1 экспериментальные: 269,2 (-NHEt)
Синтез соединения В: К смеси соединения А (3,5 г, 1 экв.) в толуоле (30 мл) добавляли по каплям тионилхлорид (1,78 г, 1,4 экв) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. После завершения смесь выливали в ледяную воду (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенный органический слой промывали водой (30 мл), солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Упаривание органического слоя при пониженном давлении давало 2,4 г неочищенного продукта. Этот материал непосредственно применяли на следующем этапе без очистки и анализа.
Синтез AX-103.HCl: Смесь соединения В (0,2 г, 1 экв), К2СO3 (0,2 г, 3 экв.) и пирролидина (0,05 г, 1,2 экв.) в диизопропиловом эфире (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. После завершения смесь выливали в холодную воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенный органический слой промывали водой (20 мл), солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Неочищенный продукт превращали в его соль HCl в масштабе 45 мг с чистотой 98,2%, определенной посредством ВЭЖХ.
1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,26-7,20 (m, 2H), 7,17-7,14 (m, 2H), 7,14-7,06 (d, 1H), 6,95-6,93 (d, 1H), 6,41-6,40 (d, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,72-3,66 (m, 4H). Теоретические данные MC для C21H23ClF4N2O2: 429,84; M++1 экспериментальные: 394,1 (-HCl).
Синтез AX-126.HCl: Смесь соединения В (0,4 г, 1 экв.), К2СO3 (0,5 г, 3 экв.) и Ν,Ν-диметилэтилендиамина (0,13 г, 1,2 экв.) в диизопропиловом эфире (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. После завершения смесь выливали в холодную воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенный органический слой промывали водой (20 мл), солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Очистка неочищенного продукта, полученного путем образования соли HCl, давала 60 мг целевого продукта с чистотой 93,7%, определенной посредством ВЭЖХ.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,8 (b, 1Н), 9,70 (b, 1Н), 7,93-7,92 (b, 2Н), 7,30-7,24 (m, 2Н), 7,19-7,11 (m, 2Н), 7,01-6,96 (m, 2Н), 6,87-6,85 (d, 1H), 6,3 (s, 1H), 5,0 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,40 (b, 2H), 2,78 (b, 6H). Теоретические данные MC для C21H23ClF4N2O2: 446,87; M++1 экспериментальные: 411,1 (-HCl).
Синтез АХ-127: Смесь соединения В (0,4 г, 1 экв.), К2СO3 (0,5 г, 3 экв.) и морфолина (0,13 г, 1,2 экв.) в диизопропиловом эфире (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. После завершения смесь выливали в холодную воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенный органический слой промывали водой (20 мл), солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Смесь упаривали при пониженном давлении (вакуумное упаривание) с получением 110 мг целевого продукта с чистотой 96%, определенной посредством ВЭЖХ.
1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,16-7,08 (m, 4H), 6,97-6,95 (d, 1H), 6,85-6,83 (d, 1H), 6,40-6,39 (b, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,66-3,64 (t, 4H), 2,92 (s, 2H), 2,31 (b, 4H). Теоретические данные MC для C21H19F4NO3: 409,3; M++1 экспериментальные: 410,1.
Синтез AX-128.HCl: Смесь соединения В (0,4 г, 1 экв.), К2СО3 (0,5 г, 3 экв.) и этиламина. НСl (0,12 г, 1,2 экв.) в диизопропиловом эфире (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. После завершения смесь выливали в холодную воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенный органический слой промывали водой (20 мл), солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Очистка неочищенного продукта, полученного путем образования соли HCl, давала 65 мг целевого продукта с чистотой 98,2%, определенной посредством ВЭЖХ. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,27-7,24 (m, 2H), 7,21-7,16 (m, 2H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,86-6,84 (d, 1H), 6,44-6,43 (b, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,58-3,55 (t, 2H), 2,91-2,87 (m, 2H). Теоретические данные MC для C19H18ClF4NO2: 405,8; M++1 экспериментальные: 368,1 (HCl).
Пример 2: Ингибирование пролиферации Т-клеток, индуцированной стимуляцией TCR.
Влияние соединений АХ-101, АХ-103HCl; АХ-104, АХ-109, АХ-110, АХ-111, АХ-127, АХ-133, АХ-135 и АХ-136 на способность TCR индуцировать пролиферацию Т-лимфоцитов оценивали для первичных Т-лимфоцитов, полученных из крови здоровых доноров-людей (МКПК, мононуклеарные клетки периферической крови). МКПК добровольцев выделяли центрифугированием венозной крови в градиенте плотности фиколл-пак плюс. Очищенные клетки (НВТ, Т-клетки, очищенные через нейлоновую вату) культивировали в трех повторах в 96-луночных планшетах (0,5×105/лунка) в 200 мкл полной среды и стимулировали с помощью ОКТЗ (10 мкг/мл) или ОКТЗ (10 мкг/мл) плюс CD28 в присутствии или в отсутствие различных соединений в концентрациях от 1 до 10 мкМ. Культуры инкубировали в течение трех дней и анализировали после добавления 0,5 мкКи [3Н] тимидина (TdR)/лунка в течение последних 12 часов культивирования. Включенную в ДНК радиоактивность определяли с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. При делении клеток радиоактивные метки вводились в дочерние клетки, что позволяло иметь представление о степени пролиферации клеток. Ингибирующая способность исследуемых соединений показана на фигуре 1.
Пример 3: Повышение биологической доступности соединения АХ-104 после перорального введения у грызунов
Фармакокинетические свойства соединения АХ-104 анализировали по отношению к свойствам, которые наблюдали для соединения ECRA-24 (описанного в WO 2012/042078). Для этого внутривенное введение соединения (болюсное) и пероральное введение через зонд раствора соединений проводили отдельно у крыс (среднее±стандартное отклонение; N=3). Как видно из данных, приведенных в таблицах 1 и 2, общая биодоступность соединения АХ-104 после перорального введения составляла 24% по сравнению с 2% у ECRA-24.
Пример 4: Испытание in vivo на модели ЭАЭ (экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит).
Модель хронического ЭАЭ индуцировали у 10 C57BL/6 самок мышей в группе лечения (6-8 недель, масса тела 20 г) путем подкожной инъекции в общей сложности 150 мкг пептида MOG (миелин-олигодендроглиоцитарный гликопротеин; MOG35-55, Espikem, Германия), эмульгированного в полном адъюванте Фрейнда (CFA, Sigma-Aldrich) и с добавлением 5 мг/мл микобактерий туберкулеза (штамм H37Ra, Difco) в области обоих бедер. Мышам сперва внутрибрюшинно вводили 150 нг коклюшного токсина (Sigma-Aldrich), а затем еще раз, через 48 часов после иммунизации. Указанное соединение (АХ-104) готовили в солевом буфере и вводили перорально в течение первых 10 дней, начиная в день иммунизации. Субъекты в группе плацебо получали эквивалентную пероральную дозу, содержащую только солевой буфер. Животных взвешивали и анализировали клинические признаки заболевания с помощью внешнего наблюдателя, находящегося вне процесса, посредством визуального анализа симптомов, основанного на следующей шкале: 0=нормальное состояние; 1=слабая вялость хвоста или легкое прихрамывание задних конечностей; 2=умеренная слабость задних конечностей или легкая атаксия; 3=умеренно сильная слабость задних конечностей; 4=сильная слабость задних конечностей или мягкая слабость передних конечностей, или умеренная атаксия; 5=параплегия с не более чем умеренной слабостью передних конечностей; и 6=параплегия при сильной слабости передних конечностей или тяжелая атаксия, состояние умирания или смерть. На фигуре 2 показано, как животные, получающие соединение АХ-104, имеют меньший балл по сравнению с группой плацебо.
Параллельно с этим массу животных также отслеживали как измерение показателя общего благополучия животных и развития заболевания. На фигуре 3 показано, что получавшие лечение животные теряли массу в значительно меньшей степени, чем животные в группе плацебо.
В конце исследования животных анестезировали и проводили интра-сердечную перфузию с 4% параформальдегида в 0,1 Μ фосфатном буфере (рН 7,6). Головной мозг и спинной мозг мышей препарировали и фиксировали.
Результаты в целом показывают, что соединение АХ-104 способно значительно уменьшить влияние симптомов, связанных с данной моделью.
Пример 5: Испытание in vitro на клетках крови.
Мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК) человека от здоровых взрослых доноров-добровольцев выделяли из венозной крови посредством центрифугирования в градиентах плотности фиколл-пак плюс. Очищенные Т-клетки (NWT-0,5×105/лунка) культивировали в трех повторах в 96-луночных планшетах в 200 мкл полной среды и стимулировали с помощью ОКТ3 (10 мкг/мл) или ОКТЗ (10 мкг/мл) и CD28 в присутствии или в отсутствие испытываемых соединений в требуемой концентрации. Культуры выращивали в течение трех дней и вводили импульс 0,5 мкКи [3Н] TdR/лунка в течение последних 12 часов культивирования. Включенную в ДНК радиоактивность определяли с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика.
Claims (74)
1. Соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1 выбран из водорода и замещенного или незамещенного C1-С6 алкила;
R2 и R3 независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного C1-C6 алкила;
или R2 и R3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл, где гетероцикл представляет собой стабильный моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 3 до 15 членов, который является ненасыщенным, насыщенным или частично насыщенным и который состоит из атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из следующей группы: азот, кислород или сера;
R4 представляет собой галоген;
каждый C1-C6 алкил необязательно и независимо замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, карбоксила, карбонила, циано, нитро, меркапто, С3-С6 циклоалкила и NR'R'', где R' и R'' независимо выбраны из Н и незамещенного C1-C4 алкила; и
каждый С3-С6 циклоалкил и гетероцикл необязательно и независимо замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, карбоксила, карбонила, циано, амино, нитро, меркапто и незамещенного С1-С4 алкила;
при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой 1-((4-(4-фторфенил)-6-метокси-2Н-хромен-3-ил)метил)пирролидин.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 представляет собой замещенный или незамещенный С1-С4 алкил.
3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что R1 представляет собой -СН3.
4. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что R1 представляет собой С1-С4 алкил, замещенный посредством С3-С6 циклоалкила.
5. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что R1 представляет собой -СН2-циклопропильную группу.
6. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что R1 представляет собой С1-С4 алкил, замещенный посредством по меньшей мере фтора.
7. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что R1 выбирают из групп -CHF2 или -CF3.
8. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 представляет собой водород.
9. Соединение по любому из пп. 1-8, отличающееся тем, что R2 представляет собой Н.
10. Соединение по любому из пп. 1-8, отличающееся тем, что R3 представляет собой замещенный или незамещенный С1-С4 алкил.
11. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что R3 представляет собой группу -СН2СН3.
12. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что R3 представляет собой С1-С4 алкильную группу, замещенную посредством группы -NR'R'', причем R' и R'' независимо выбран из Н или С1-С4 алкила.
13. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что R3 представляет собой замещенный или незамещенный С1-С4 алкил.
14. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что R3 представляет собой группу -СН2СН3.
15. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что R3 представляет собой С1-С4 алкильную группу, замещенную посредством группы NR'R'', причем R' и R'' независимо выбран из Н или С1-С4 алкила.
16. Соединение по п. 12 или 15, отличающееся тем, что R3 представляет собой группу -CH2-CH2-N(CH3)2.
17. Соединение по любому из пп. 1-8, отличающееся тем, что R2 и R3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют замещенный или незамещенный насыщенный 5-членный гетероцикл.
18. Соединение по любому из пп. 1-8, отличающееся тем, что R2 и R3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный насыщенный 6-членный гетероцикл.
19. Соединение по п. 17, отличающееся тем, что насыщенный гетероцикл по меньшей мере в одном из его положений замещен посредством С1-С4 алкила.
20. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что насыщенный гетероцикл по меньшей мере в одном из его положений замещен посредством С1-С4 алкила.
21. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что 6-членный насыщенный гетероцикл содержит вставку из дополнительного атома N или О.
22. Соединение по п. 21, отличающееся тем, что N замещен посредством С1-С4 алкила.
23. Соединение по любому из пп. 1-8, 11-15 и 19-22, отличающееся тем, что R4 представляет собой фтор.
24. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что R4 представляет собой фтор.
25. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что R4 представляет собой фтор.
26. Соединение по п. 16, отличающееся тем, что R4 представляет собой фтор.
27. Соединение по п. 17, отличающееся тем, что R4 представляет собой фтор.
28. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что R4 представляет собой фтор.
29. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из следующего списка:
- 4-(4-фторфенил)-3-(пирролидин-1-илметил)-2Н-хромен-6-ол
- 1-((6-(дифторметокси)-4-(4-фторфенил)-2Н-хромен-3-ил)метил)пирролидин
- 1-((4-(4-фторфенил)-6-(трифторметокси)-2Н-хромен-3-ил)метил)пирролидин
- 1-((6-(циклопропилметокси)-4-(4-фторфенил)-2Н-хромен-3-ил)метил)пирролидин
- 1-((4-(4-фторфенил)-6-метокси-2Н-хромен-3-ил)метил)-4-метилпиперазин
- N1-((4-(4-фторфенил)-6-метокси-2Н-хромен-3-ил)метил)-N2,N2-диметилэтан-1,2-диамин
- 4-((4-(4-фторфенил)-6-метокси-2Н-хромен-3-ил)метил)морфолин
- N-((4-(4-фторфенил)-6-метокси-2Н-хромен-3-ил)метил)-этанамин
- 1-((6-(дифторметокси)-4-(4-фторфенил)-2Н-хромен-3-ил)метил)-4-метилпиперазин
- N1-((6-(дифторметокси)-4-(4-фторфенил)-2Н-хромен-3-ил)метил)-N2,N2-диметилэтан-1,2-диамин
- N1-((4-(4-фторфенил)-6-(трифторметокси)-2Н-хромен-3-ил)метил)-N2,N2-диметилэтан-1,2-диамин
- 4-((4-(4-фторфенил)-6-(трифторметокси)-2Н-хромен-3-ил)метил)морфолин
- N-((4-(4-фторфенил)-6-(трифторметокси)-2Н-хромен-3-ил)метил)этанамин
- 1-((6-(циклопропилметокси)-4-(4-фторфенил)-2Н-хромен-3-ил)метил)-4-метилпиперазин
- N1-((6-(циклопропилметокси)-4-(4-фторфенил)-2Н-хромен-3-ил)метил)-N2,N2-диметилэтан-1,2-диамин
- 4-((6-(циклопропилметокси)-4-(4-фторфенил)-2Н-хромен-3-ил)метил)морфолин
- N-((6-(циклопропилметокси)-4-(4-фторфенил)-2Н-хромен-3-ил)метил)этанамин.
30. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-29 для получения лекарственного средства для лечения отторжения трансплантата, иммунных, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, гематологических заболеваний и пролиферативных заболеваний.
31. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-29 для получения лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, опосредованного взаимодействием TCR-Nck в Т-лимфоцитах.
32. Применение по п. 31, отличающееся тем, что заболевание или расстройство, опосредованное взаимодействием TCR-Nck в Т-лимфоцитах, выбирают из отторжения трансплантата, иммунных, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, гематологических заболеваний и пролиферативных заболеваний.
33. Применение по любому из пп. 30-32, отличающееся тем, что заболевание или расстройство выбирают из отторжения трансплантата, ревматоидного артрита, псориатического артрита, псориаза, диабета I типа, осложнений, связанных с диабетом, рассеянного склероза, системной красной волчанки, атопического дерматита, опосредованных тучными клетками аллергических реакций, лейкозов, лимфом и тромбоэмболических и аллергических осложнений, связанных с лейкозами и лимфомами.
34. Фармацевтическая композиция для лечения отторжения трансплантата, иммунных, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, гематологических заболеваний и пролиферативных заболеваний, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп. 1-29 и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
35. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп. 1-29, включающий следующие этапы:
а) взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (IV)
где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные в п. 1.
36. Способ по п. 35, дополнительно включающий превращение альдегидной группы в формуле (II) в -СН2ОН перед взаимодействием с соединением формулы (IV).
37. Способ по п. 36, дополнительно включающий превращение -СН2ОН в -СН2-галоген перед взаимодействием с соединением формулы (IV).
38. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп. 1-29, включающий следующие этапы:
а) взаимодействие соединения формулы (V) с соединением формулы (III)
где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные в п. 1, и X представляет собой уходящую группу.
39. Способ по п. 38, отличающийся тем, что X представляет собой галоген.
40. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или расстройства, опосредованного взаимодействием TCR-Nck в Т-лимфоцитах, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп. 1-29 и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
41. Фармацевтическая композиция по п. 40, отличающаяся тем, что заболевание или расстройство, опосредованное взаимодействием TCR-Nck в Т-лимфоцитах, выбрано из отторжения трансплантата, иммунных, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, гематологических заболеваний и пролиферативных заболеваний.
42. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 34, 40 и 41, отличающаяся тем, что заболевание или расстройство выбрано из отторжения трансплантата, ревматоидного артрита, псориатического артрита, псориаза, диабета I типа, осложнений, связанных с диабетом, рассеянного склероза, системной красной волчанки, атопического дерматита, опосредованных тучными клетками аллергических реакций, лейкозов, лимфом и тромбоэмболических и аллергических осложнений, связанных с лейкозами и лимфомами.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES201331542A ES2534318B1 (es) | 2013-10-18 | 2013-10-18 | Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción TCR-Nck |
| ESP201331542 | 2013-10-18 | ||
| PCT/IB2014/002171 WO2015056085A1 (es) | 2013-10-18 | 2014-10-20 | Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción tcr-nck |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016118037A RU2016118037A (ru) | 2017-11-23 |
| RU2658910C2 true RU2658910C2 (ru) | 2018-06-26 |
Family
ID=52016805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016118037A RU2658910C2 (ru) | 2013-10-18 | 2014-10-20 | Производные хромена, замещённые посредством алкоксида, в качестве ингибиторов взаимодействия tcr-nck |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10131647B2 (ru) |
| EP (1) | EP3059232B1 (ru) |
| JP (1) | JP6505095B2 (ru) |
| CN (1) | CN105658634B (ru) |
| AU (1) | AU2014335859B2 (ru) |
| CA (1) | CA2925846C (ru) |
| ES (2) | ES2534318B1 (ru) |
| HK (1) | HK1226388A1 (ru) |
| RU (1) | RU2658910C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015056085A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2534336B1 (es) * | 2013-10-18 | 2016-01-28 | Artax Biopharma Inc. | Derivados de cromeno como inhibidores de la interacción TCR-Nck |
| EP3443854B1 (en) | 2016-04-12 | 2024-05-29 | Japan Tobacco Inc. | Flavor inhaler |
| AU2019229258B2 (en) * | 2018-02-27 | 2023-09-14 | Artax Biopharma Inc. | Chromene derivatives as inhibitors of TCR-Nck interaction |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2223269C2 (ru) * | 1997-12-19 | 2004-02-10 | Байер Корпорейшн | Производные хромана, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способы лечения. |
| RU2233277C2 (ru) * | 1998-12-17 | 2004-07-27 | Мерк Патент Гмбх | Производные хромана и способы их получения |
| EP2354134A1 (en) * | 2008-12-05 | 2011-08-10 | Astellas Pharma Inc. | 2h-chromene compound and derivative thereof |
| WO2012042078A1 (es) * | 2010-09-28 | 2012-04-05 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) | Derivados de cromeno |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1230232E (pt) | 1999-11-05 | 2004-07-30 | Cytovia Inc | 4h-cromeno substituido e seus analogos como activadores de caspases e indutores de apoptose e sua utilizacao |
| US7026491B2 (en) | 2000-07-21 | 2006-04-11 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Coumarin derivatives useful as TNFα inhibitors |
| EP1392283A4 (en) | 2001-05-16 | 2004-10-20 | Cytovia Inc | COUMARINS AND SUBSTITUTED QUINOLINES USED AS CASPASE ACTIVATORS |
| WO2003062272A1 (es) | 2002-01-24 | 2003-07-31 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas | Nueva estrategia moduladora de la activacion de los linfocitos t basada en la regulación de la interaccion cd3e- nck. |
| AU2003241482A1 (en) | 2002-05-16 | 2003-12-02 | Cytovia, Inc. | Substituted 4h-chromenes, 2h-chromenes, chromans and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| GB0607389D0 (en) | 2006-04-12 | 2006-05-24 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2331451B1 (es) * | 2008-06-30 | 2010-10-21 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) | Inmunosupresor basado en la interrupcion de la interaccion tcr-nck. |
| JP2011528359A (ja) | 2008-07-16 | 2011-11-17 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ケモカイン受容体活性のクロメンモジュレーター |
| ES2534336B1 (es) | 2013-10-18 | 2016-01-28 | Artax Biopharma Inc. | Derivados de cromeno como inhibidores de la interacción TCR-Nck |
-
2013
- 2013-10-18 ES ES201331542A patent/ES2534318B1/es active Active
-
2014
- 2014-10-20 CN CN201480057192.8A patent/CN105658634B/zh active Active
- 2014-10-20 WO PCT/IB2014/002171 patent/WO2015056085A1/es active Application Filing
- 2014-10-20 RU RU2016118037A patent/RU2658910C2/ru active
- 2014-10-20 CA CA2925846A patent/CA2925846C/en active Active
- 2014-10-20 ES ES14809703T patent/ES2719115T3/es active Active
- 2014-10-20 AU AU2014335859A patent/AU2014335859B2/en active Active
- 2014-10-20 US US15/029,042 patent/US10131647B2/en active Active
- 2014-10-20 EP EP14809703.3A patent/EP3059232B1/en active Active
- 2014-10-20 JP JP2016522733A patent/JP6505095B2/ja active Active
-
2016
- 2016-12-22 HK HK16114566A patent/HK1226388A1/zh unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2223269C2 (ru) * | 1997-12-19 | 2004-02-10 | Байер Корпорейшн | Производные хромана, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способы лечения. |
| RU2233277C2 (ru) * | 1998-12-17 | 2004-07-27 | Мерк Патент Гмбх | Производные хромана и способы их получения |
| EP2354134A1 (en) * | 2008-12-05 | 2011-08-10 | Astellas Pharma Inc. | 2h-chromene compound and derivative thereof |
| WO2012042078A1 (es) * | 2010-09-28 | 2012-04-05 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) | Derivados de cromeno |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1226388A1 (zh) | 2017-09-29 |
| ES2534318B1 (es) | 2016-01-28 |
| AU2014335859A1 (en) | 2016-05-05 |
| JP2017506209A (ja) | 2017-03-02 |
| EP3059232A1 (en) | 2016-08-24 |
| WO2015056085A1 (es) | 2015-04-23 |
| US20160244423A1 (en) | 2016-08-25 |
| JP6505095B2 (ja) | 2019-04-24 |
| US10131647B2 (en) | 2018-11-20 |
| ES2534318A1 (es) | 2015-04-21 |
| EP3059232B1 (en) | 2019-01-09 |
| AU2014335859B2 (en) | 2018-11-01 |
| CN105658634A (zh) | 2016-06-08 |
| CA2925846C (en) | 2019-02-19 |
| CN105658634B (zh) | 2019-01-22 |
| RU2016118037A (ru) | 2017-11-23 |
| CA2925846A1 (en) | 2015-04-23 |
| ES2719115T3 (es) | 2019-07-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2694895C2 (ru) | Нацеленные на белки соединения, их композиции, способы и применения | |
| CN115175679A (zh) | 治疗雌激素受体相关疾病的方法 | |
| ES2929140T3 (es) | Imidazoles sustituidos con fenilo y piridinilo como moduladores de RORgammat | |
| JP2020502047A (ja) | Ｍａｇｌ阻害剤 | |
| US10329293B2 (en) | Methods and reagents for radiolabeling | |
| CN107652239B (zh) | N-取代咪唑羧酸酯类化合物、制备方法及用途 | |
| BR112020023115A2 (pt) | inibidores da via integrada de resposta a tensão | |
| RU2658910C2 (ru) | Производные хромена, замещённые посредством алкоксида, в качестве ингибиторов взаимодействия tcr-nck | |
| EP4032890A1 (en) | Heterocyclic amide compound, pharmaceutically acceptable salt thereof, and preparation method therefor and use thereof | |
| RU2665709C2 (ru) | Производные хромена в качестве ингибиторов взаимодействия tcr-nck | |
| WO2018125968A1 (en) | Glut4 selective inhibitors for cancer therapy | |
| WO2020077361A1 (en) | Compounds and methods of their use | |
| BR112018067663B1 (pt) | Compostos derivados de sulfamato, seus usos e composição farmacêutica | |
| JP2021512958A (ja) | 神経変性疾患を治療するための医薬及びその使用 | |
| KR20200035936A (ko) | 인간 트레포일 인자 3을 억제하는데 유용한 화합물 | |
| JP2017071567A (ja) | 抗がん剤デリバリー分子 | |
| WO2013102929A1 (en) | Novel compounds for treatment of diabetes, obesity or related disorders | |
| WO2023141469A2 (en) | Therapeutic compounds and methods of use thereof |