RU2779198C2 - Кристаллическое вещество производного гетероциклиденацетамида - Google Patents
Кристаллическое вещество производного гетероциклиденацетамида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2779198C2 RU2779198C2 RU2019137598A RU2019137598A RU2779198C2 RU 2779198 C2 RU2779198 C2 RU 2779198C2 RU 2019137598 A RU2019137598 A RU 2019137598A RU 2019137598 A RU2019137598 A RU 2019137598A RU 2779198 C2 RU2779198 C2 RU 2779198C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- type
- crystalline substance
- crystalline
- acetamide
- pain
- Prior art date
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 244
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 65
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims abstract description 39
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 37
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- MAWBBYZCTDJMDD-HFQYIWAZSA-N FC(C1=CC=C2\C(\CCOC2=C1)=C\C(=O)NC1=CC=CC=2CC[C@H](CC1=2)O)(F)F Chemical compound FC(C1=CC=C2\C(\CCOC2=C1)=C\C(=O)NC1=CC=CC=2CC[C@H](CC1=2)O)(F)F MAWBBYZCTDJMDD-HFQYIWAZSA-N 0.000 claims description 40
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 claims description 26
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 16
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 7
- 230000001476 alcoholic Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 40
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 abstract description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 64
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 52
- 108060008565 TRPV1 Proteins 0.000 description 38
- 102000003566 TRPV1 Human genes 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 26
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 18
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 18
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 13
- 208000004296 Neuralgia Diseases 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 10
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 8
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 8
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N Capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 7
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 7
- 229960001375 Lactose Drugs 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 7
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 7
- 229930003833 capsaicin Natural products 0.000 description 7
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 6
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- -1 phosphate buffers) Chemical compound 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 5
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 5
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 5
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 206010027599 Migraine Diseases 0.000 description 4
- 208000008085 Migraine Disorders Diseases 0.000 description 4
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 230000035492 administration Effects 0.000 description 4
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 4
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 4
- 201000004624 dermatitis Diseases 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 4
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 4
- 208000005298 Acute Pain Diseases 0.000 description 3
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 206010058019 Cancer pain Diseases 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 3
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 206010019233 Headache Diseases 0.000 description 3
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 3
- 208000007999 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 3
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 206010029331 Neuropathy peripheral Diseases 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 3
- 206010036376 Post herpetic neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 3
- 208000008513 Spinal Cord Injury Diseases 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 208000004371 Toothache Diseases 0.000 description 3
- 206010044652 Trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 201000009541 complex regional pain syndrome Diseases 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 238000001782 photodegradation Methods 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- MAWBBYZCTDJMDD-GXDHUFHOSA-N (2E)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)-2-[7-(trifluoromethyl)-2,3-dihydrochromen-4-ylidene]acetamide Chemical compound C\1COC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2C/1=C/C(=O)NC1=C(CC(O)CC2)C2=CC=C1 MAWBBYZCTDJMDD-GXDHUFHOSA-N 0.000 description 2
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N (3S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940008309 Acetone / Ethanol Drugs 0.000 description 2
- 206010002383 Angina pectoris Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 2
- 229960000686 Benzalkonium Chloride Drugs 0.000 description 2
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N Butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008138 Carmellose Drugs 0.000 description 2
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 2
- 229940047495 Celebrex Drugs 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N Celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 229920002676 Complementary DNA Polymers 0.000 description 2
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000010118 Dystonia Diseases 0.000 description 2
- 208000005679 Eczema Diseases 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapen Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017886 Gastroduodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N Indometacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 2
- 208000002551 Irritable Bowel Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010024453 Ligament sprain Diseases 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N Morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000004400 Mucous Membrane Anatomy 0.000 description 2
- 208000006670 Multiple Fracture Diseases 0.000 description 2
- 206010028323 Muscle pain Diseases 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- 206010052639 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010034464 Periarthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010039083 Rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 208000006641 Skin Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010042241 Stridor Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 2
- 229960004793 Sucrose Drugs 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100009263 TRPV1 Human genes 0.000 description 2
- 108010025083 TRPV1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N Vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009935 Visceral Pain Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- 229940000425 combination drugs Drugs 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 2
- 231100000406 dermatitis Toxicity 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 231100001003 eczema Toxicity 0.000 description 2
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 2
- 231100000029 gastro-duodenal ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 2
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 210000004914 menses Anatomy 0.000 description 2
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 229930014694 morphine Natural products 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Inorganic materials [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 2
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003595 spectral Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000002522 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 2
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 description 2
- 238000004857 zone melting Methods 0.000 description 2
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N (+-)-(RS)-limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-(1R,3R,4S)-menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- 125000000850 2H-chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940035676 ANALGESICS Drugs 0.000 description 1
- 229940005513 ANTIDEPRESSANTS Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 ANTIEPILEPTICS Drugs 0.000 description 1
- 229940116904 ANTIINFLAMMATORY THERAPEUTIC RADIOPHARMACEUTICALS Drugs 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 229960000836 Amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N Amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940006211 Anticholinergic mydriatics and cycloplegics Drugs 0.000 description 1
- 229940065524 Anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 206010002855 Anxiety Diseases 0.000 description 1
- 206010057666 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N Carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008787 Cardiovascular Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003295 Carpal Tunnel Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 206010057668 Cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009887 Colitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001681 Croscarmellose Sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229960000913 Crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 229910016519 CuK Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-Threitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 208000001636 Diabetic Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012680 Diabetic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010013663 Drug dependence Diseases 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N Duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010015037 Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Epinat Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N Erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 Erythritol Drugs 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- MAWBBYZCTDJMDD-DKGMDFAASA-N FC(C1=CC=C2\C(\CCOC2=C1)=C\C(=O)NC1=CC=CC=2CC[C@@H](CC1=2)O)(F)F Chemical compound FC(C1=CC=C2\C(\CCOC2=C1)=C\C(=O)NC1=CC=CC=2CC[C@@H](CC1=2)O)(F)F MAWBBYZCTDJMDD-DKGMDFAASA-N 0.000 description 1
- 238000003290 FLIPR Calcium 3 Assay Kit Methods 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000001130 Gallstone Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes Zoster Diseases 0.000 description 1
- 229960003444 IMMUNOSUPPRESSANTS Drugs 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 Indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N Methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-UHFFFAOYSA-N Mexiletine Chemical compound CC(N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headache Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N Naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 210000001640 Nerve Endings Anatomy 0.000 description 1
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 210000000929 Nociceptors Anatomy 0.000 description 1
- 229940074726 OPHTHALMOLOGIC ANTIINFLAMMATORY AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 229960002036 Phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N Probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000399 Procedural Pain Diseases 0.000 description 1
- 229940075579 Propyl Gallate Drugs 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940023144 SODIUM GLYCOLATE Drugs 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N Silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007451 Steroid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 101000328964 TRPV1 Proteins 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N TiO Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N Xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 Xylitol Drugs 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000001467 acupuncture Methods 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 1
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L cacl2 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 201000008286 diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 201000006180 eating disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000009273 endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010574 gas phase reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002309 gasification Methods 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 235000019604 hot taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 102000023378 human TRPV1 protein Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppresant Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000009114 investigational therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 238000002647 laser therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 description 1
- 229930007650 limonene Natural products 0.000 description 1
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004943 liquid phase epitaxy Methods 0.000 description 1
- 238000011068 load Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking Effects 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 108091008022 nociceptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003364 opioid Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 210000002248 primary sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N propyl 3,4,5-trihydroxybenzoate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000019719 rose oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010666 rose oil Substances 0.000 description 1
- 238000010581 sealed tube method Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory Effects 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxyacetate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001929 titanium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001052 transient Effects 0.000 description 1
- 230000005068 transpiration Effects 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 229940117960 vanillin Drugs 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к способу получения кристаллического вещества типа I (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамида, имеющего характеристические пики, по меньшей мере, при углах дифракции (2Ɵ) 7,9±0,2, 10,3±0,2, 15,8±0,2, 16,4±0,2, 17,2±0,2, 19,5±0,2, 19,9±0,2, 21,6±0,2, 23,9±0,2, 25,0±0,2 и 26,7±0,2 (°) в порошковой рентгеновской дифракции (Cu–Ka), включающий стадию растворения (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамида при нагревании до 60°C-70°C со смешанными растворителями из спиртового растворителя и ацетона, добавления воды при нагревании и перемешивании и затем охлаждения смешанного раствора, содержащего воду, при перемешивании до комнатной температуры с получением кристаллических веществ. Спиртовым растворителем является метанол, этанол или 2-пропанол. Технический результат - кристаллическое вещество типа I (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамида, который обладает свойством стабильности при хранении, фотостабильности. 2 н. и 3 з.п. ф-лы. 10 табл., 9 ил., 11 пр.
Description
[ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ]
[0001] Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам (кристаллическое вещество типа I, кристаллическое вещество типа II и кристаллическое вещество типа III) (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамида (в настоящем описании иногда называемого Соединением (1)), который является одним из производных гетероциклиденацетамида, который обладает превосходным антагонизмом к транзиторному рецепторному потенциалу ваниллоида 1 (в настоящем описании «TRPV1») и является пригодным в качестве профилактического и/или терапевтического средства от боли и подобного, способу получения данных кристаллических веществ и фармацевтической композиции, содержащей данные кристаллические вещества. Оно также относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей данные кристаллические вещества, и к применению данных кристаллических веществ при изготовлении фармацевтической композиции.
[УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ]
[0002] В 1997 году при исследовании механизма возникновения боли был клонирован рецептор капсаицина (TRPV1), который является основным компонентом острого вкуса перца чили, (Непатентный Документ 1). TRPV1, который является рецептором, распознающим капсаицин, в большом количестве экспрессирован в первичных сенсорных нейронах, вовлеченных в ощущение боли, также как в афферентных сенсорных волокнах, содержащих нервные окончания С–типа волокон, и в дальнейшем было клонировано множество членов семейства TRP.
[0003] Члены семейства TRP структурно схожи, имеют 6 трансмембранных доменов, и N–концевые и С–концевые молекулы расположены внутри клетки. TRPV1 обеспечивает поток катионов, таких как ион кальция и ион натрия, в клетку в ответ на стимуляцию капсаицином или кислотой (pH 6,0 или менее), нагреванием (43°C или более) или высоким осмотическим давлением. Соответственно, изучение сайтов экспрессии рецептора TRPV1 и действие капсаицина привело к предположению о значительном вкладе рецептора TRPV1 в нервное возбуждение. Кроме того, вклад TRPV1 в живой организм также был разъяснен во многих существующих сообщениях, и в частности, участие TRPV1 в развитии боли подтверждается фактом, что у мышей, у которых удален TRPV1 (мыши с нокаутом TRPV1), не возникает термическая гиперчувствительность вследствие невропатической боли, фактом, что развитие отека подавляется в модели воспалительной боли, вызываемой полным адъювантом Фрейнда (ПАФ) (Непатентный Документ 2), и фактом, что десенсибилизирующее действие ранее отмеченного агониста TRPV1 проявляло анальгетический эффект в модели невропатической боли и модели воспалительной боли (Непатентный Документ 3).
[0004] TRPV1, называемый рецептором капсаицина, является известной целью терапии для лечения боли, особенно острой боли, хронической боли, невропатической боли и висцеральной боли. TRPV1 стимулируется, в частности, ваниллоидами, такими как капсаицин, и нагреванием, протонами и высоким осмотическим давлением и играет центральную роль при возникновении боли. Он также важен при многочисленных других физиологических и патофизиологических процессах и является целью многих исследований, направленных на поиск методов лечения заболеваний или нарушений, таких как мигрень, депрессия, нейродегенеративное заболевание, когнитивные расстройства, тревожность, эпилепсия, кашель, диарея, зуд, глазная боль, воспаление, нарушения сердечно–сосудистой системы, расстройства пищевого поведения, лекарственная зависимость, неправильное применение лекарственных средств, и непроизвольное мочеиспускание, и подобное, например.
[0005] В соответствии с Примером 71 WO 2007/010383 (Патентный Документ 1) соединение (1), обладающее превосходным антагонизмом к TRPV1, получали в виде твердого вещества.
[ДОКУМЕНТ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ]
[ПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ]
[0006]
[Патентный Документ 1] WO 2007/010383
[НЕПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ]
[0007]
[Непатентный Документ 1] Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D: Nature, (389), pp. 816–824, 1997
[Непатентный Документ 2] Szabo A, Helyes Z, Sandor K, Bitte A, Pinter E, Nemeth J, Banvolgyi A, Bolcskei K, Elekes K, Szolcsanyi J: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (314), pp. 111–119, 2005
[Непатентный Документ 3] Rashid MH, Inoue M, Kondo S, Kawashima T, Bakoshi S, Ueda H: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (304), pp. 940–948, 2003
[СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ]
[Проблема, решаемая изобретением]
[0008] Целью настоящего изобретения является предоставление соединения (1), обладающего превосходным антагонизмом к TRPV1 и пригодного в качестве терапевтического и/или профилактического средства в отношении боли и подобного, высокочистого кристаллического вещества, подходящего в качестве активного фармацевтического ингредиента и имеющего, по меньшей мере, один признак, выбранный из группы, состоящей из стабильности при хранении, фотостабильности и термодинамической стабильности, и имеющего, в частности, превосходную фотостабильность. Другая цель заключается в предоставлении способа получения, посредством которого данное кристаллическое может быть получено в промышленности простыми способами с высокой воспроизводимостью и выходом. Еще одной целью является предоставление фармацевтической композиции с превосходной стабильностью и подобным.
Более определенно, например, наличие термодинамической стабильности означает, что кристаллические полиморфные превращения в процессе фармацевтического производства заранее предотвращаются и качество фармацевтического ингредиента и фармацевтического продукта сохраняется. Например, наличие стабильности при хранении означает, что, поскольку кристаллическое вещество является химически и физически стабильным и не гигроскопичным, его качество в виде фармацевтического ингредиента поддерживается в пределах стандарта в течение длительного периода времени, и его можно легко переработать в фармацевтический продукт и использовать в фармацевтических препаратах. Кроме того, например, наличие фотостабильности означает, что, когда кристаллическое вещество в качестве активного фармацевтического ингредиента подвергается облучению светом, оно не подвергается фоторазложению, биологическая активность фармацевтического ингредиента не уменьшается, и, следовательно, его биодоступность не изменяется, свойства состава фармацевтического продукта могут оставаться стабильными, и продукт потенциально может храниться в течение длительного периода времени.
С кристаллическими веществами соединений, используемых в фармацевтических препаратах, иногда может быть трудно получить ту же самую кристаллическую форму, даже используя те же методы, которые давали данную форму в прошлом, вследствие разнообразия условий кристаллизации. Следовательно, существует потребность в промышленно применимом способе изготовления кристаллического вещества, посредством которого стабильное снабжение кристаллического вещества может быть получено эффективно и воспроизводимо и простыми способами.
Кроме того, при снабжении кристаллического вещества соединения (1), такого как описано выше, также возможно обеспечить высокостабильную фармацевтическую композицию.
[0009] «Полиморфизм» означает наличие двух или более кристаллических форм (кристаллических структур) вещества. Различные кристаллические формы определенного вещества также называют «полиморфные модификации». Обычно «полиморфизм» проявляется как различия в расположении атомов в кристаллических решетках различных полиморфных модификаций, связанные или с изменениями в стерической конформации, или с эффектами внутримолекулярных или межмолекулярных взаимодействий (в частности, связывание водорода). С другой стороны, общая внешняя форма вещества называется его «формой» и представляет собой внешнюю форму кристалла и его поверхности независимо от его внутренней структуры. Кристаллы могут проявлять различные структуры в зависимости от различных условий (таких как скорость роста, метод перемешивания (скорость, температура), наличие примесей и подобные).
[0010] Поскольку различный «полиморфизм» вещества может иметь различные энергии кристаллической решетки, полиморфизм в твердом состоянии может также проявлять различные физические свойства (такие как форма, плотность, температура плавления, цвет, стабильность, растворимость, скорость растворения и подобные). Данные физические свойства могут влиять на стабильность, растворимость и биодоступность (эффект абсорбции в организме, действие лекарственного средства и т. д.) определенных полиморфных модификаций, когда они используются в лекарственном средстве, или фармацевтической композиции, или подобном, также как на срок хранения, свойства состава и технологические характеристики фармацевтического продукта. Поскольку скорость абсорбции в организме может различаться в зависимости от полиморфных модификаций, может быть получена более высокая или более низкая биологическая активность по сравнению с полученной первоначально.
[0011] При кристаллическом полиморфизме фармацевтических продуктов существование множества полиморфных модификаций означает, что полиморфные превращения могут происходить в процессе изготовления или хранения. Более того, если одна полиморфная модификация является более термодинамически стабильной, чем другие, она может быть более подходящей, чем другие полиморфные модификации в процессе получения, и, следовательно, термодинамическая стабильность должна быть проверена.
[СРЕДСТВА ДЛЯ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ]
[0012] В результате серьезного исследования, направленного на решение данных проблем, изобретателям удалось кристаллизовать соединение (1) и обнаружить существование трех кристаллических форм (три кристаллические формы, описанные в данном описании, называются кристаллическим веществом типа I, кристаллическим веществом типа II и кристаллическим веществом типа III, и кристаллическое вещество типа I также может быть названо Формой I, кристаллическое вещество типа II также может быть названо Формой II и кристаллическое вещество типа III также может быть названо Формой III).
[0013] Было также обнаружено, что из трех кристаллических форм соединения (1) кристаллическое вещество типа I может быть подходящим в качестве активного фармацевтического ингредиента, поскольку оно термодинамически стабильно, оно также стабильно в различных тестах на стабильность (исследование длительного хранения, ускоренное испытание, исследование фотостабильности) и показало отличную стабильность в исследовании фотостабильности в частности. Настоящее изобретение было усовершенствовано на основании данных результатов.
[0014] Кристаллическое вещество типа I соединения (1) настоящего изобретения представляет собой соединение, обладающее антагонизмом к TRPV1, и обеспечивает эффект улучшения при заболеваниях, связанных с TRPV1 (таких как, например, боль), с помощью вызывания антагонизма к TRPV1.
Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическое вещество типа I соединения (1) настоящего изобретения в качестве активного ингредиента, обещает быть профилактическим и/или терапевтическим средством при заболеваниях, связанных с TRPV1.
[ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ]
[0015] Кристаллическое вещество типа I соединения (1) настоящего изобретения представляет собой соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении TRPV1, имеет низкую токсичность и является пригодным в качестве фармацевтического продукта.
Кристаллическое вещество типа I соединения (1) настоящего изобретения предпочтительно представляет собой термодинамически стабильное кристаллическое вещество, посредством которого кристаллические полиморфные превращения в процессе фармацевтического производства заранее предотвращаются и качество активного фармацевтического ингредиента и фармацевтического продукта сохраняется.
Кроме того, наличие стабильности при хранении предпочтительно означает, что кристаллическое вещество является химически и физически стабильным и не гигроскопичным, так что его качество в виде фармацевтического ингредиента может поддерживаться в пределах стандарта в течение длительного периода времени, и его можно легко переработать в фармацевтический продукт и использовать в фармацевтических препаратах.
Кроме того, наличие превосходной фотостабильности предпочтительно означает, что, поскольку не происходит фоторазложения или изомеризации структуры соединения и не происходит снижения биоактивности, биодоступность соединения не изменяется, свойства состава фармацевтического продукта могут оставаться стабильными и долгосрочное хранение также возможно.
Способ получения кристаллического вещества типа I соединения (1) изобретения предпочтительно представляет собой простой и промышленно применимый способ, посредством которого высокочистое кристаллическое вещество типа I может быть получено с высоким выходом и воспроизводимостью.
Поскольку кристаллическое вещество типа I соединения (1) изобретения является превосходным, по меньшей мере, в одном признаке, выбранном из группы, состоящей из стабильности при хранении, фотостабильности и термодинамической стабильности, оно может обеспечить фармацевтическую композицию превосходной стабильностью и подобным.
[КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ]
[0016]
[ФИГ. 1] На ФИГ. 1 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллического вещества типа I Соединения (1) Примера 1.
[ФИГ. 2] На ФИГ. 2 представлена микроскопическая фотография кристаллического вещества типа I Соединения (1) Примера 1.
[ФИГ. 3] На ФИГ. 3 представлены данные ИК–Фурье–спектра для кристаллического вещества типа I Соединения (1) Примера 1.
[ФИГ. 4] На ФИГ. 4 представлены данные термического анализа ДСК для кристаллического вещества типа I Соединения (1) Примера 1.
[ФИГ. 5] На ФИГ. 5 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллического вещества типа II Соединения (1) Примера 3.
[ФИГ. 6] На ФИГ. 6 представлена микроскопическая фотография кристаллического вещества типа II Соединения (1) Примера 3.
[ФИГ. 7] На ФИГ. 7 представлены данные ИК–Фурье–спектра для кристаллического вещества типа II Соединения (1) Примера 3.
[ФИГ. 8] На ФИГ. 8 представлены данные термического анализа ДСК для кристаллического вещества типа II Соединения (1) Примера 3.
[ФИГ. 9] На ФИГ. 9 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллического вещества типа III Соединения (1) Примера 4.
[СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ]
[0017] Настоящее изобретение относится к кристаллическому веществу типа I (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамиду (Соединение (1)) и способу получения кристаллического вещества и фармацевтической композиции, содержащей кристаллическое вещество. Оно также относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей данное кристаллическое вещество, и к применению данного кристаллического вещества при изготовлении фармацевтической композиции.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к способам получения кристаллического вещества типа II и кристаллического вещества типа III Соединения (1).
[0018] Настоящее изобретение включает следующие варианты осуществления [1]–[31].
В данном описании любое из кристаллических веществ, описанных в любом из вариантов осуществления [1]–[14], также можно назвать «кристаллическое вещество (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамида изобретения», «кристаллическое вещество Соединения (1)» или «кристаллическое вещество изобретения».
Любое из кристаллических веществ, описанных в любом из вариантов осуществления [1]–[6], также можно назвать «кристаллическим веществом типа I изобретения».
Любое из кристаллических веществ, описанных в любом из вариантов осуществления [7]–[11], также можно назвать «кристаллическим веществом типа II изобретения».
Любое из кристаллических веществ, описанных в любом из вариантов осуществления [12]–[14], также можно назвать «кристаллическим веществом типа III изобретения».
[0019] [1] Первый вариант осуществления изобретения представляет собой кристаллическое вещество типа I (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамид, имеющий характеристические пики, по меньшей мере, при углах дифракции (2Ɵ) приблизительно 7,9, приблизительно 10,3, приблизительно 15,8, приблизительно 16,4, приблизительно 17,2, приблизительно 19,5, приблизительно 19,9, приблизительно 21,6, приблизительно 23,9, приблизительно 25,0 и приблизительно 26,7 (°) в порошковой рентгеновской дифракции.
[1–1] Вариант осуществления 1–1 изобретения представляет собой кристаллическое вещество типа I (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамид, имеющий характеристические пики при углах дифракции (2Ɵ) приблизительно 7,9, приблизительно 8,9, приблизительно 10,3, приблизительно 12,0, приблизительно 15,8, приблизительно 16,4, приблизительно 17,2, приблизительно 17,6, приблизительно 18,3, приблизительно 19,5, приблизительно 19,9, приблизительно 20,8, приблизительно 21,6, приблизительно 23,9, приблизительно 24,6, приблизительно 25,0, приблизительно 26,3, приблизительно 26,7, приблизительно 27,7, приблизительно 28,6, приблизительно 29,5, приблизительно 31,4, приблизительно 32,4, приблизительно 33,2, приблизительно 33,8 и приблизительно 34,8 (°) в порошковой рентгеновской дифракции.
[0020] [2] Второй вариант осуществления изобретения представляет собой кристаллическое вещество типа I (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамид, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на ФИГ. 1.
[0021] [3] Третий вариант осуществления изобретения представляет собой кристаллическое вещество типа I (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамид, имеющий углы дифракции (2Ɵ) и относительные интенсивности (%), показанные в Таблицах 2 или 3, в порошковой рентгеновской дифракции.
[0022] [4] Четвертый вариант осуществления изобретения представляет собой кристаллическое вещество типа I (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамид и предпочтительно кристаллическое вещество типа I по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[3], характеризующееся наличием экстраполированной температуры начала пика плавления 232°C при измерении дифференциальной сканирующей калориметрии (измерение ДСК).
[0023] [5] Пятый вариант осуществления изобретения представляет собой кристаллическое вещество типа I (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамид и предпочтительно кристаллическое вещество типа I по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[4], характеризующееся диаграммой ИК–Фурье–спектра, показанной на ФИГ. 3, и/или значениями данных (см–1), приведенными в Таблице 4.
[0024] [6] Шестой вариант осуществления изобретения представляет собой кристаллическое вещество типа I по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[5], имеющее морфологию игольчатого кристалла.
[0025] [7] Седьмой вариант осуществления изобретения представляет собой кристаллическое вещество типа II (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамид, имеющий характеристические пики, по меньшей мере, при углах дифракции (2Ɵ) приблизительно 10,5, приблизительно 12,2, приблизительно 12,7, приблизительно 16,1, приблизительно 17,1, приблизительно 18,4, приблизительно 19,1, приблизительно 20,6, приблизительно 22,4 и приблизительно 23,8 (°) в порошковой рентгеновской дифракции.
[0026] [8] Восьмой вариант осуществления изобретения представляет собой кристаллическое вещество типа II (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамид, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на ФИГ. 5.
[0027] [9] Девятый вариант осуществления изобретения представляет собой кристаллическое вещество типа II (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамид, имеющий углы дифракции (2Ɵ) и относительные интенсивности (%), показанные в Таблице 5, в порошковой рентгеновской дифракции.
[0028] [10] Десятый вариант осуществления изобретения представляет собой кристаллическое вещество типа II (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамид и предпочтительно кристаллическое вещество типа II по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [7]–[9], характеризующееся диаграммой ИК–Фурье–спектра, показанной на ФИГ. 7, и/или значениями данных (см–1), приведенными в Таблице 6.
[0029] [11] Одиннадцатый вариант осуществления изобретения представляет собой кристаллическое вещество типа II по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [7]–[10], имеющее морфологию столбчатого кристалла.
[0030] [12] Двенадцатый вариант осуществления изобретения представляет собой кристаллическое вещество типа III (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамид, имеющий характеристические пики при углах дифракции (2Ɵ) приблизительно 6,9, приблизительно 13,0, приблизительно 16,6, приблизительно 17,6, приблизительно 19,9, приблизительно 20,6, приблизительно 21,3, приблизительно 22,2, приблизительно 24,0, приблизительно 27,2 и приблизительно 27,8 (°) в порошковой рентгеновской дифракции.
[0031] [13] Тринадцатый вариант осуществления изобретения представляет собой кристаллическое вещество типа III (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамид, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на ФИГ. 9.
[0032] [14] Четырнадцатый вариант осуществления изобретения представляет собой кристаллическое вещество типа III (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамид, имеющий углы дифракции (2Ɵ) и относительные интенсивности (%), показанные в Таблице 7, в порошковой рентгеновской дифракции.
[0033] [15] Пятнадцатый вариант осуществления изобретения представляет собой способ получения кристаллического вещества типа I по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[6], который представляет собой способ получения кристаллического вещества типа I (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамида по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[6], включающий стадию растворения (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамида при нагревании с растворителем, выбранным из спиртовых растворителей и смешанных растворителей спиртовых растворителей и ацетона, добавления воды при нагревании и перемешивании и затем охлаждения смешанного раствора, содержащего воду, при перемешивании до комнатной температуры с получением кристаллических веществ.
[0034] [15–1] Растворитель в вышеприведенном варианте осуществления [15] представляет собой предпочтительно смешанный растворитель из спиртового растворителя и ацетона.
[15–2] Спиртовой растворитель в вышеприведенном варианте осуществления [15] или [15–1] представляет собой предпочтительно метанол, этанол или 2–пропанол, или более предпочтительно метанол или этанол, или еще более предпочтительно этанол.
[15–3] Соотношение компонентов в смеси смешанного растворителя из спиртового растворителя и ацетона в способе получения по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [15]–[15–2] выбирается соответствующим образом из диапазона от 1:9 до 9:1 (объем:объем, об./об.). Более определенно, соотношение может представлять собой этанол:ацетон=от 1:1 до 3:7 или подобное. Соотношение количества воды, используемой вместе с данным смешанным растворителем, составляет смешанный растворитель:вода=от 3:1 до 2:1. Часть смешанного растворителя также может быть смешана с водой и использована. Например, предполагая, что соотношение смешанный растворитель:вода=20:10, соединение может быть растворено при нагревании с 15 частями смешанного растворителя, и затем 5 частей смешанного растворителя могут быть смешаны и соответствующим образом использованы с 10 частями воды. Количество используемого смешанного растворителя составляет приблизительно 10 мл на 1 г (в виде твердого вещества) соединения, которое должно быть растворено.
[15–4] В способе получения по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [15]–[15–3] воду предпочтительно добавляют постепенно, а не все сразу. Скорость добавления особым образом не ограничена.
[15–5] Время охлаждения до комнатной температуры в вышеприведенном варианте осуществления [15] особым образом не ограничено в том случае, если достаточно времени для восстановления температуры растворителя до комнатной температуры.
[0035] [16] Шестнадцатый вариант осуществления изобретения представляет собой способ получения кристаллического вещества типа II по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [7]–[11], который представляет собой способ получения кристаллического вещества типа II (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамида по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [7]–[11], включающий стадию растворения (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамида при комнатной температуре с растворителем, выбранным из сложноэфирных растворителей, спиртовых растворителей и смешанных растворителей из сложноэфирных растворителей и спиртовых растворителей, и затем концентрирования при пониженном давлении с получением кристаллических веществ.
[0036] [17] Семнадцатый вариант осуществления изобретения представляет собой способ получения кристаллического вещества типа III по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [12]–[14], который представляет собой способ получения кристаллического вещества типа III (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамида по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [12]–[14], включающий или стадию растворения (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамида при комнатной температуре в полярном растворителе и затем добавления смешанного растворителя из воды и полярного растворителя при перемешивании при комнатной температуре, или стадию растворения при нагревании в изопропаноле и затем охлаждения смеси.
[0037] [18] Восемнадцатый вариант осуществления изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическое вещество по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[14] в качестве активного ингредиента.
[18–1] Кристаллическое вещество вышеприведенного варианта осуществления [18] представляет собой предпочтительно кристаллическое вещество типа I по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[6].
[0038] [19] Девятнадцатый вариант осуществления изобретения представляет собой лекарственное средство для лечения, по меньшей мере, одного заболевания, выбранного из группы, состоящей из острой боли; хронической боли; невропатической боли; постгерпетической невралгии; тригеминальной невралгии; боли в пояснице; боли после спинномозговой травмы; боли в ногах; каузалгии; диабетической невралгии; боли, вызванной отеком, ожогами, растяжениями, переломами костей и подобным; боли после хирургических операций; плечелопаточного периартрита; остеоартрита; артрита; боли при ревматоидном артрите; воспалительной боли; раковой боли; мигрени; головных болей; зубных болей; невралгии; боли в мышцах; гипералгезии; боли, вызванной стенокардией, менструацией и подобным; невропатии; повреждения нерва; нейродегенерации; хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ); астмы; гиперчувствительности дыхательных путей; стридора; кашля; ринита; воспаления слизистой оболочки, такой как глаза; нервного дерматита; воспалительных кожных заболеваний, таких как псориаз и экзема; отека; аллергических заболеваний; гастродуоденальной язвы; язвенного колита; синдрома раздраженной толстой кишки; болезни Крона; недержания мочи; ургентного недержания мочи; гиперактивности мочевого пузыря; цистита; нефрита; панкреатита; увеита; болезни внутренних органов; ишемии; апоплексии; дистонии; ожирения; сепсиса и зуда, которое представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическое вещество по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[14] в качестве активного ингредиента в количестве, эффективном для лечения данных заболеваний.
[19–1] Кристаллическое вещество в вышеприведенном варианте осуществления [19] представляет собой предпочтительно кристаллическое вещество типа I по любому одному из вариантов осуществления [1]–[6].
[0039] Если не указано иначе, «лечение», как в «лечении заболевания» в данном описании означает выздоровление, или ослабление, или подавление «заболевания» или одного или более «заболеваний».
В зависимости от состояния пациента «предотвращение» в данном описании означает предотвращение возникновения «заболевания» или предотвращение возникновения любых симптомов, связанных с данным «заболеванием». Оно включает не только предотвращение «заболевания», но также уменьшение степени тяжести «заболевания» до его возникновения или уменьшение степени тяжести его любых симптомов.
[0040] [20] Двадцатый вариант осуществления изобретения представляет собой фармацевтическую композицию для лечения, по меньшей мере, одного заболевания по девятнадцатому варианту осуществления изобретения, содержащую кристаллическое вещество по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[14] в качестве активного ингредиента в количестве, эффективном для антагонизма TRPV1.
[20–1] Кристаллическое вещество вышеприведенного варианта осуществления [20] представляет собой предпочтительно кристаллическое вещество типа I по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[6].
[0041] [21] Двадцать первый вариант осуществления изобретения представляет собой профилактическое и/или терапевтическое средство для лечения, по меньшей мере, одного состояния, выбранного из состояний, описанных в девятнадцатом варианте осуществления изобретения, содержащее кристаллическое вещество по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[14] в качестве активного ингредиента.
[0042] [21–1] Вышеприведенный вариант осуществления [21] представляет собой предпочтительно профилактическое и/или терапевтическое средство для лечения болевого состояния, содержащее кристаллическое вещество по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[14] в качестве активного ингредиента.
[21–2] Кристаллическое вещество в вышеприведенных вариантах осуществления [21] и [21–1] представляет собой предпочтительно кристаллическое вещество типа I по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[6].
[0043] [22] Двадцать второй вариант осуществления изобретения представляет собой терапевтическое средство для лечения, по меньшей мере, одного заболевания, выбранного из заболеваний, описанных в девятнадцатом варианте осуществления изобретения, содержащее кристаллическое вещество по любому одному из вариантов осуществления [1]–[14] в качестве активного ингредиента.
[0044] [22–1] Вышеприведенный вариант осуществления [22] представляет собой предпочтительно терапевтическое средство для лечения болевого состояния, содержащее кристаллическое вещество по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[14] в качестве активного ингредиента.
[22–2] Кристаллическое вещество в вышеприведенных вариантах осуществления [22] и [22–1] представляет собой предпочтительно кристаллическое вещество типа I по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[6].
[0045] [23] Двадцать третий вариант осуществления изобретения представляет собой профилактическое и/или терапевтическое средство для лечения заболевания, связанного с TRPV1, характеризующееся содержанием кристаллического вещества по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[14] в качестве активного ингредиента.
[23–1] Кристаллическое вещество в вышеприведенном варианте осуществления [23] представляет собой предпочтительно кристаллическое вещество типа I по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[6].
[0046] [24] Двадцать четвертый вариант осуществления изобретения представляет собой терапевтическое средство для лечения заболевания, связанного с TRPV1, характеризующееся содержанием кристаллического вещества по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[14] в качестве активного ингредиента.
[24–1] Кристаллическое вещество вышеприведенного варианта осуществления [24] представляет собой предпочтительно кристаллическое вещество типа I по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[6].
[0047] [25] Двадцать пятый вариант осуществления изобретения является антагонистом TRPV1, который представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическое вещество по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[14] в качестве активного ингредиента.
[25–1] Кристаллическое вещество в вышеприведенном варианте осуществления [25] представляет собой предпочтительно кристаллическое вещество типа I по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[6].
[0048] [26] Двадцать шестой вариант осуществления изобретения представляет собой применение кристаллического вещества по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[14] в качестве фармацевтической композиции.
[26–1] Кристаллическое вещество в вышеприведенном варианте осуществления [26] представляет собой предпочтительно кристаллическое вещество типа I по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[6].
[0049] [27] Двадцать седьмой вариант осуществления изобретения представляет собой применение кристаллического вещества по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[14] при изготовлении фармацевтической композиции.
[27–1] Кристаллическое вещество в вышеприведенном варианте осуществления [27] представляет собой предпочтительно кристаллическое вещество типа I по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[6].
[0050] [28] Двадцать восьмой вариант осуществления изобретения представляет собой применение кристаллического вещества по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[14] в качестве антагониста TRPV1.
[28–1] Кристаллическое вещество в вышеприведенном варианте осуществления [28] представляет собой предпочтительно кристаллическое вещество типа I по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[6].
[0051] [29] Двадцать девятый вариант осуществления изобретения представляет собой применение кристаллического вещества по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[14] при изготовлении антагониста TRPV1.
[29–1] Кристаллическое вещество в вышеприведенном варианте осуществления [29] представляет собой предпочтительно кристаллическое вещество типа I по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[6].
[0052] [30] Тридцатый вариант осуществления изобретения представляет собой способ лечения, по меньшей мере, одного заболевания, выбранного из группы заболеваний, описанных в девятнадцатом варианте осуществления изобретения, включающий введение кристаллического вещества по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[14] объекту, нуждающемуся в лечении такого состояния, в количестве, эффективном для лечения заболевания.
[30–1] Кристаллическое вещество в вышеприведенном варианте осуществления [30] представляет собой предпочтительно кристаллическое вещество типа I по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[6].
[0053] [31] Тридцать первый вариант осуществления изобретения представляет собой способ лечения, по меньшей мере, одного заболевания, выбранного из группы заболеваний, описанных в девятнадцатом варианте осуществления изобретения, включающий введение кристаллического вещества по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[14] объекту, нуждающемуся в лечении такого состояния, в количестве, эффективном для антагонизма TRPV1.
[31–1] Кристаллическое вещество в вышеприведенном варианте осуществления [31] представляет собой предпочтительно кристаллическое вещество типа I по любому одному из вышеприведенных вариантов осуществления [1]–[6].
[0054] Антагонистическая активность в отношении TRPV1 кристаллического вещества по любому одному из вариантов осуществления [1]–[14] изобретения может быть измерена соответствующим образом выбранными методами, такими как методы Фармакологического экспериментального примера 1 ниже (антагонистическая активность в отношении человеческого TRPV1).
[0055] Кристаллическое вещество по любому одному из вариантов осуществления [1]–[14] изобретения обладает превосходной антагонистической активностью в отношении TRPV1 в Фармакологическом экспериментальном примере 1 (антагонистическая активность в отношении человеческого TRPV1).
[0056] Настоящее изобретение подробно поясняется ниже.
Все кристаллические формы кристаллических веществ (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамида в настоящем изобретении не являются гидратами или, другими словами, являются ангидридами.
[0057] Все кристаллические формы кристаллических веществ (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамида в настоящем изобретении также могут быть дейтерированы.
[0058] В данном описании методы анализа кристаллических веществ с помощью рентгеновской дифракции обычно используют для анализа полученных кристаллических веществ. Механические методы или оптические методы (такие как методы Фурье–Раман–спектра или спектра ЯМР твердого тела) или подобные также можно использовать для определения ориентации кристаллов. Термический анализ кристаллических веществ (дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)), анализ инфракрасного спектра поглощения (ИК) (метод KBr, метод растворителей) и подобные также можно проводить стандартными способами.
[0059] По своей природе спектральные пики, полученные с помощью данных методов анализа, неизменно содержат определенные погрешности измерения. Значения спектральных пиков в пределах диапазонов погрешности также включены в кристаллическое вещество изобретения.
В отношении углов дифракции (2θ) порошковой рентгеновской дифракции, например, различные образцы определенной кристаллической формы будут иметь одинаковые главные пики при одинаковых углах дифракции (2θ), но различия во вторичных пиках могут возникать в порошковой рентгеновской дифрактограмме. Это означает, что погрешности «±0,2» или «±0,1» в углах дифракции (2θ) допустимы в порошковой рентгеновской дифракции. Обычно углы дифракции в порошковой рентгеновской дифракции (2θ) имеют погрешности в диапазоне ±0,2°. Следовательно, если не указано иначе, «угол дифракции (2θ) (приблизительно) X°» в настоящем изобретении означает угол дифракции (2Ɵ) от ((X–0,2) до (X+0,2))°. В настоящее изобретение включены не только кристаллические вещества, которые точно соответствуют углу дифракции в порошковой рентгеновской дифракции, но также кристаллические вещества, которые соответствуют углу дифракции в пределах диапазона погрешности ±0,2°.
[0060] «Характерный пик» при угле дифракции (2θ) в порошковой рентгеновской дифракции в данном описании означает пик максимального поглощения при угле дифракции (2θ) со значением, приведенным в Таблицах 2, 3, 5 или 7. Относительная интенсивность (%) при определенном угле дифракции (2θ) в порошковой рентгеновской дифракции может отличаться в зависимости от условий измерения, поскольку интенсивность рентгеновских лучей при каждом пике может изменяться или может не появляться вообще в некоторых случаях в зависимости от размера и направления кристаллов.
[0061] Погрешности «±0,2» или «±0,1» допустимы в отношении инфракрасного поглощения (см–1) в ИК–Фурье–спектре, и погрешности «±1» допустимы в температуре измерения ДСК (°C).
[0062] Кристаллическое вещество типа I изобретения характеризуется наличием экстраполированной температуры начала пика плавления 232°C при измерении дифференциальной сканирующей калориметрии (измерение ДСК) в условиях скорости повышения температуры 10°С/мин.
[0063] Кристаллическое вещество типа II изобретения характеризуется тем, что некоторое поглощение тепла может быть подтверждено при приблизительно от 170°C до 200°C при измерении ДСК, изменение кристаллической формы подтверждается под микроскопом, наблюдается переход к кристаллическому веществу типа I, и экстраполированная температура начала пика плавления близка к температуре плавления типа I.
[0064] Кристаллическое вещество типа III изобретения характеризуется тем, что наблюдается переход к кристаллическому веществу типа I при приблизительно 170°C во время повышения температуры в порошковой рентгеновской дифракции в условиях переменной температуры.
[0065] Кристаллическое вещество типа I (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамид изобретения может быть получен путем перехода в кристаллическое вещество (например, кристаллическое вещество типа II и/или кристаллическое вещество типа III) (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамид, который включает множество морфологий кристаллов. Например, переход от кристаллического вещества типа II или кристаллического вещества типа III к кристаллическому веществу типа I может быть вызван нагреванием кристаллического вещества при температуре, по меньшей мере, 170°C.
[0066] В данном описании кристаллический переход представляет собой явление, при котором кристаллическая структура изменяется при применении нагревания или давления.
Примеры «методов перехода кристаллического вещества» включают методы, которые хорошо известны, такие как, например, методы кристаллизации из раствора (такие как методы концентрирования, методы медленного охлаждения, методы взаимодействия (диффузионный метод, метод электролиза), методы гидротермального роста и методы слияния агентов), методы кристаллизации из пара (такие как методы газификации (метод запаянной пробирки, газовый паровой метод), методы газофазной реакции и методы химического транспортирования), методы кристаллизации из расплава (такие как методы нормальной кристаллизации (метод осаждения, метод градиента температур, метод Бриджмена), методы зонной плавки (метод горизонтальной зонной плавки, метод плавающей зоны) и специальные методы выращивания кристаллов (ПЖК–метод, жидкофазная эпитаксия)), методы транспирации (методы растворения кристаллов в растворителе, фильтрование и испарение растворителя при атмосферных условиях), суспензионные методы (методы добавления кристаллов в растворитель, так что избыток твердого вещества остается для получения суспензии, и перемешивание при комнатной температуре или при нагревании и охлаждении для сбора твердого вещества с помощью фильтрования) и вакуумная сушка, растирание, измельчение, повышение давления и подобные.
[0067] В способе получения кристаллического вещества типа I изобретения (вышеприведенный вариант осуществления [15]) спиртовой растворитель в растворителе, используемом для получения кристаллического вещества типа I, представляет собой предпочтительно метанол, этанол или 2–пропанол, или более предпочтительно метанол или этанол, или еще более предпочтительно этанол.
В способе получения кристаллического вещества типа I изобретения (вышеприведенный вариант осуществления [15]) предпочтительным является смешанный растворитель из спиртового растворителя и ацетона в качестве растворителя, используемого для получения кристаллического вещества типа I. Примеры включают спиртовые растворители, такие как метанол или этанол, и смешанные растворители из спиртовых растворителей с ацетоном. Смешанный растворитель из этанола и ацетона является предпочтительным с точки зрения растворимости и выхода.
[0068] В способе изготовления кристаллического вещества типа I изобретения (вышеприведенный вариант осуществления [15]) соотношение компонентов смеси из смешанного растворителя из спиртового растворителя и ацетона, может быть выбрано соответствующим образом в пределах диапазона от 1:9 до 9:1 (объем:объем, об./об.). Более определенно, соотношение этанол:ацетон может составлять 1:1, 3:7 или подобное. Для соотношения количества воды, используемой с данным смешанным растворителем, соотношение смешанный растворитель:вода составляет от 3:1 до 2:1. Часть смешанного растворителя также может быть использована в смеси с водой. Например, если соотношение смешанный растворитель:вода составляет 20:10, соединение может быть растворено при нагревании с 15 частями смешанного растворителя, и затем 5 частей смешанного растворителя могут быть смешаны и соответствующим образом использованы с 10 частями воды. Количество используемого смешанного растворителя составляет приблизительно 10 мл на 1 г (в виде твердого вещества) соединения, которое должно быть растворено.
[0069] Вода в способе получения кристаллического вещества типа I изобретения (вышеприведенный вариант осуществления [15]) предпочтительно добавляется постепенно, а не все сразу. Скорость добавления особым образом не ограничена.
Время охлаждения до комнатной температуры в способе получения кристаллического вещества типа I изобретения (вышеприведенный вариант осуществления [15]) особым образом не ограничено в том случае, если достаточно времени для восстановления температуры растворителя до комнатной температуры.
[0070] В способе получения кристаллического вещества типа I изобретения (вышеприведенный вариант осуществления [15]) условия, состоящие из растворителя или смешанного растворителя, используемого при получении кристаллического вещества типа I, соотношения компонентов смеси воды с растворителем или смешанным растворителем, количества используемого смешанного растворителя, добавления воды и времени охлаждения до комнатной температуры, можно комбинировать и устанавливать соответствующим образом.
[0071] В способе получения кристаллического вещества типа II изобретения (вышеприведенный вариант осуществления [16]) растворитель, используемый для получения кристаллического вещества типа II, может быть сложноэфирным растворителем, спиртовым растворителем или смешанным растворителем из сложноэфирного растворителя и спиртового растворителя.
[0072] Для растворителя в способе получения кристаллического вещества типа II изобретения (вышеприведенный вариант осуществления [16]) этилацетат является предпочтительным в качестве сложноэфирного растворителя, метанол является предпочтительным в качестве спиртового растворителя и смешанный растворитель из этилацетата и метанола является наиболее предпочтительным.
[0073] При использовании смешанного растворителя из этилацетата и метанола в способе получения кристаллического вещества типа II изобретения (вышеприведенный вариант осуществления [16]), например, твердое вещество сначала суспендируют в 9:1 (объем:объем, об./об.) смешанного растворителя этилацетат:метанол при комнатной температуре и затем добавляют метанол до растворения твердого вещества. Конечное соотношение компонентов смеси этилацетат:метанол представляет собой этилацетат:метанол=от 3:1 до 4:1 или предпочтительно 3,6:1. Используемое количество смешанного растворителя из этилацетата и метанола составляет приблизительно от 40 до 50 мл на 1 г количества твердого вещества соединения, которое должно быть растворено.
[0074] В способе получения кристаллического вещества типа II изобретения (вышеприведенный вариант осуществления [16]), условия, состоящие из растворителя или смешанного растворителя, используемого при получении кристаллического вещества типа II, соотношения компонентов смеси смешанного растворителя и количества используемого смешанного растворителя, можно комбинировать и устанавливать соответствующим образом.
[0075] Полярный растворитель в способе получения кристаллического вещества типа III изобретения (вышеприведенный вариант осуществления [17]) представляет собой предпочтительно диметилсульфоксид. Соотношение полярного растворителя и смешанного растворителя из полярного растворителя и воды составляет предпочтительно 1:2. Смешанный растворитель из полярного растворителя и воды представляет собой предпочтительно смешанный растворитель из диметилсульфоксида и воды, и соотношение компонентов (объем:объем, об./об.) диметилсульфоксида и воды составляет предпочтительно от 1:1 до 1:2 или более предпочтительно 1:2. Добавленные количества диметилсульфоксида и воды превышают предпочтительно в 1–2 раза или более предпочтительно в 1,5 раза объем диметилсульфоксида, используемый для растворения твердого вещества. Начальное количество диметилсульфоксида, используемое для растворения твердого вещества, составляет приблизительно 10 мл на 1 г количества твердого вещества соединения, которое должно быть растворено.
[0076] В способе получения кристаллического вещества типа III изобретения (вышеприведенный вариант осуществления [17]), условия, состоящие из полярного растворителя, соотношения компонентов смеси из полярного растворителя и воды, добавленных количеств полярного растворителя и воды и начального количества диметилсульфоксида, используемого для растворения твердого вещества при получении кристаллического вещества типа III, можно комбинировать и устанавливать соответствующим образом.
[0077] В способе получения кристаллического вещества изобретения кристаллизацию проводят при температуре от приблизительно –30°С до 80°С, и в случае кристаллического вещества типа I предпочтительно проводят после того, как температура была повышена от комнатной температуры (от 1°С до 30°С) до от 60°С до 70°С, и кристаллизуемое соединение было растворено при температуре, при которой соединение полностью растворяется, тогда как в случае кристаллического вещества типа II и типа III предпочтительно проводят при комнатной температуре (от 1°С до 30°С).
[0078] В настоящем изобретении кристаллическое вещество типа I получают в виде игольчатых кристаллов, таких как кристаллы, показанные на ФИГ. 2, с помощью кристаллизации при определенных условиях.
[0079] В настоящем изобретении кристаллическое вещество типа II получают в виде столбчатых кристаллов, таких как кристаллы, показанные на ФИГ. 6, с помощью кристаллизации при определенных условиях.
[0080] Однако очевидно, что данные морфологии могут формировать другие кристаллические формы при определенных условиях, и такие кристаллические формы также включены в объем изобретения.
[0081] Если не указано иначе, в данном описании «игольчатый» означает игольчатую призму, и данная форма также называется «игольная нить».
[0082] Если не указано иначе, в данном описании «столбчатый» означает кристалл, выращенный параллельно в одном направлении и предполагающий длинную тонкую призматическую столбчатую форму.
[0083] Химическая чистота кристаллического вещества типа I, кристаллического вещества типа II и кристаллического вещества типа III в настоящем изобретении предпочтительно составляет от приблизительно 95% до 100%, или более предпочтительно от приблизительно 97% до 100%, или еще более предпочтительно от приблизительно 99% до 100%.
[0084] В настоящем изобретении кристаллическое вещество типа I, в частности является пригодным в качестве фармацевтического продукта, поскольку оно демонстрирует хорошие результаты, по меньшей мере, в одном виде испытаний, выбранных из группы, состоящей из исследований длительного хранения, ускоренных испытаний и других исследований стабильности и фотостабильности, и предпочтительно не имеет проблем с гигроскопичностью.
[0085] В настоящем изобретении кристаллическое вещество типа I, в частности является пригодным в качестве кристаллического вещества, поскольку оно обладает превосходной термодинамической стабильностью и, следовательно, удобно в обращении, и потому что полиморфные переходы кристаллов в процессе фармацевтического производства могут быть предотвращены заранее, так что качество активного фармацевтического ингредиента и фармацевтического продукта может поддерживаться, и может быть изготовлена твердая фармацевтическая композиция (фармацевтический препарат) с высокой воспроизводимостью.
[0086] В настоящем изобретении кристаллическое вещество типа I, в частности обладает чрезвычайно высокой химической и физической стабильностью и может быть использовано в качестве терапевтического и/или профилактического средства от боли, обладающей антагонистической активностью в отношении TRPV1.
[0087] В данном описании «боль» является признаком многих внешних повреждений и болезненных состояний. Когда происходит реальное повреждение тканей тела вследствие болезни или внешнего повреждения, характеристики активации ноцицептора изменяются, и это приводит к гиперчувствительности в поврежденном месте и в соседней нормальной ткани. Определенные примеры боли включают, но не ограничиваются ими, боль при остеоартрите, боль при артрите, невропатическую боль, послеоперационную боль, боль в пояснице, диабетическую невропатию, боль во время операции, боль при раке, вызванную химиотерапией боль, головную боль (включая кластерную головную боль, головную боль напряжения и головную боль при мигрени), тригеминальную невралгию, боль при опоясывающем герпесе, постгерпетическую невралгию, туннельный синдром запястья, воспалительную боль, боль от ревматоидного артрита, боль от колита или интерстициального цистита, висцеральную боль, боль от камней в почках, боль от камней в желчном пузыре, боль в горле, фибромиалгию, хронический болевой синдром, таламический синдром, боль от инсульта, фантомную боль в конечностях, солнечный ожог, радикулопатию, комплексный регионарный болевой синдром, ВИЧ–сенсорную невропатию, болевой синдром при расстройстве центральной нервной системы, боль при рассеянном склерозе, боль при болезни Паркинсона, боль от спинномозговой травмы, менструальную боль, зубную боль, боль от костного метастаза, боль от эндометриоза, боль от миомы матки, ноцицептивную боль, гипералгезию, и боль от височно–нижнечелюстного остеоартрита, и подобное.
[0088] [Способ получения (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамида (Соединение (1))]
Соединение (1) можно получить путем оптического разделения серого твердого соединения (Е)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–(7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамида (Соединение А), полученного в Примере 70 WO 2007/010383 в соответствии со способами, описанными в Примерах 71 и 72 WO 2007/010383. Данное оптическое разделение может быть соответствующим образом выполнено с помощью стандартных способов специалистом в данной области техники с использованием, например, оптической препаративной хроматографии, и условия оптического разделения также могут быть установлены соответствующим образом.
[0089] Более определенно, соответствующие энантиомеры указанного в заголовке соединения могут быть получены в виде первой фракции (69 мг, белое твердое вещество, 99,9% э.и., время удерживания 9,9 мин: Cоединение A–1) и второй фракции (71 мг, белое твердое вещество, 99,3% э.и., время удерживания 17,3 мин: Cоединение A–2), подвергая Cоединение A (160 мг) оптическому разделению с использованием препаративной хроматографии (колонка: Daicel Chemical Industries, Ltd. Chiralpak AD–H, растворитель: EtOH:Et2NH=100:0,1).
[0090] Первая фракция, разделенная колонкой оптического разделения (Соединение A–1), представляет собой (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамид (Соединение (1)), тогда как вторая фракция (Соединение A–2) представляет собой (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7S)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамид.
[0091] Структурная формула для Соединения (1) показана ниже.
[ХИМИЧЕСКАЯ ФОРМУЛА 1]
Соединение (1)
[0092] [Комбинированные лекарственные средства, используемые с кристаллическим веществом или фармацевтической композицией изобретения]
Кристаллическое вещество или его фармацевтическая композиция изобретения также может быть использована в комбинации с другими лекарственными средствами или лекарственными препаратами стандартными способами, используемыми в области фармацевтики. Примеры таких лекарственных средств включают анальгетики, такие как опиоидные агонисты, например, морфин; габапентин, прегабалин и дулоксетин и антидепрессанты, такие как амитриптилин; противоэпилептические средства, такие как карбамазепин и фенитоин; антиаритмические средства, такие как мексилетин и подобные, которые иногда направляются на невропатическую боль и назначаются; и НПВС, такие как диклофенак, индометацин, ибупрофен и напроксен, и противовоспалительные средства, включая ингибиторы ЦОГ–2, такие как Целебрекс. Предпочтительными примерами являются морфин, габапентин или прегабалин, диклофенак и Целебрекс.
[0093] Кристаллическое вещество или его фармацевтическая композиция изобретения может быть использована не только в комбинации с другими лекарственными средствами, но также при лечении в комбинации с другими видами терапии. Определенные примеры включают акупунктуру, лазерную терапию, терапию нервной блокады и подобные.
Для заболеваний или состояний, отличных от боли, которые связаны с TRPV1, кристаллическое вещество изобретения или его фармацевтическая композиция могут быть использованы в комбинации с другими лекарственными средствами, применяемыми в соответствующей области. Например, его можно комбинировать с обычно используемыми НПВС, БМАРП, антителами к ФНО–α, растворимыми рецепторами ФНО–α, стероидами, иммунодепрессантами и подобными при лечении хронического ревматоидного артрита. Его также можно комбинировать с агонистами β–2 рецепторов, стероидами и другими обычно используемыми терапевтическими средствами при лечении ХОБЛ и аллергических состояний. Его также можно комбинировать с антихолинергическими средствами при лечении гиперактивности мочевого пузыря и недержания мочи.
[0094] При использовании кристаллического вещества с существующим лекарственным средством при лечении вышеприведенных заболеваний оно позволяет уменьшить введенное количество существующего лекарственного средства и ослабить побочные эффекты существующего лекарственного средства. Конечно, комбинированные способы с использованием данных лекарственных средств не ограничиваются вышеперечисленными заболеваниями и комбинированные лекарственные средства не ограничиваются вышеперечисленными соединениями.
[0095] Когда кристаллическое вещество изобретения используют вместе с комбинированным лекарственным средством, они могут представлять собой или отдельные препараты, или смесь. В случае отдельных препаратов их можно вводить одновременно или вводить в шахматном порядке.
[0096] [Фармацевтическая композиция кристаллического вещества изобретения]
Фармацевтическая композиция кристаллического вещества настоящего изобретения содержит кристаллическое вещество (Е)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамид в комбинации с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
Более определенно, эксципиенты (такие как лактоза, сахароза, маннит, кристаллическая целлюлоза, кремниевая кислота, кукурузный крахмал и картофельный крахмал), связующие вещества (такие как целлюлоза (гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ)), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ)), кристаллическая целлюлоза, сахара (лактоза, маннит, сахароза, сорбит, эритрит, ксилит), крахмалы (кукурузный крахмал, картофельный крахмал), прежелатинизированный крахмал, декстрин, поливинилпирролидон (ПВП), макрогол и поливиниловый спирт (ПВС)), скользящие вещества (такие как стеарат магния, стеарат кальция, тальк и карбоксиметилцеллюлоза), дезинтегрирующие вещества (такие как крахмалы (кукурузный крахмал, картофельный крахмал), карбоксиметилкрахмал натрия, кармеллоза, кармеллоза кальция, кроскармеллоза натрия, кросповидон), покрывающие вещества (такие как целлюлоза (гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), аминоалкилметакрилатный сополимер Е и метакриловый сополимер LD), пластификаторы (такие как триэтилцитрат и макрогол), маскирующие вещества (такие как оксид титана), красители, ароматизирующие вещества, консерванты (такие как бензалкония хлорид и сложный эфир параоксибензойной кислоты), изотонические агенты (такие как глицерин, хлорид натрия, хлорид кальция, маннит и глюкоза), регуляторы рН (такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, хлористоводородная кислота, серная кислота и буферные вещества, такие как фосфатные буферы), стабилизаторы (такие как сахара, сахарные спирты и ксантановая камедь), диспергирующие вещества, антиоксиданты (такие как аскорбиновая кислота, бутилгидроксианизол (ВНА), пропилгаллат и d1–α–токоферол), буферные вещества, консерванты (такие как парабен, бензиловый спирт и бензалкония хлорид), ароматические вещества (такие как ванилин, 1–ментол и розовое масло), солюбилизирующие вещества (такие как отвержденное полиоксиэтиленом касторовое масло, полисорбат 80, полиэтиленгликоль, фосфолипидный холестерин и триэтаноламин), стимуляторы абсорбции (такие как гликолят натрия, эдетат натрия, капрат натрия, ацилкарнитины и лимонен), гелеобразующие агенты, суспендирующие агенты или эмульгаторы и обычно используемые виды соответствующих вспомогательных веществ и растворителей могут быть соответствующим образом объединены с кристаллическим веществом изобретения для получения различных лекарственных форм.
[0097] Примеры различных лекарственных форм включают таблетки, капсулы, гранулы, порошки, пилюли, аэрозоли, ингаляторы, мази, пластыри, суппозитории, инъекции, пастилки, жидкости, спиртовые растворы, суспензии, экстракты, эликсиры и подобное. Введение пациенту может быть пероральным, подкожным, внутримышечным, интраназальным, чрескожным, внутривенным, внутриартериальным, периневральным, эпидуральным, интратекальным, интрацеребровентрикулярным, ректальным или ингаляционным введением или подобным.
[0098] Доза кристаллического вещества изобретения обычно составляет от 0,005 мг до 3,0 г для взрослого человека в день, или более предпочтительно от 0,05 мг до 2,5 г, или еще более предпочтительно от 0,1 мг до 1,5 г и может быть соответствующим образом увеличена или уменьшена в соответствии с симптомами и путем введения.
Целая доза может вводиться перорально или парентерально за одно или от двух до шести введений или может вводиться непрерывно внутривенным вливанием или подобным образом.
[0099] [Фармакологические экспериментальные примеры]
Настоящее изобретение подробно поясняется ниже с использованием экспериментальных примеров, но настоящее изобретение не ограничивается данными примерами.
В следующем фармакологическом экспериментальном примере 1 предоставлен способ проверки эффективности кристаллического вещества изобретения.
[Фармакологический экспериментальный пример 1: Измерение индуцированного капсаицином притока Са в человеческой трансформированной TRPV1 клеточной линии СНО]
(1) Создание человеческой трансформированной TRPV1 клеточной линии СНО
кДНК человеческого ванилоидного рецептора 1 (hTRPV1) клонировали из мозга человека. Клонированную кДНК hTRPV1 вставляли в вектор pCAGGS, который затем генетически вводили в клеточную линию CHO–K1 для трансформации клеток. Клоны, полученные путем предельного разведения, стимулировали капсаицином, и клоны с высокой чувствительностью отбирали на основании увеличенной концентрации Ca. Выбранные клоны затем использовали для следующего эксперимента.
[0100] (2) Измерение притока Ca с использованием FDSS–6000
Человеческие трансформированные TRPV1 клетки СНО высевали с плотностью 40000 клеток на лунку в 96–луночный планшет (черные стенки, прозрачное дно/изготовленный Greiner Bio–One International GmbH). Клетки культивировали в течение ночи при условиях 37°С, 5% СО2, после чего загрузочный раствор набора для анализа FLIPR Calcium 3 (изготовленный Molecular Devices, LLC) с добавлением 2,5 ммоль/л пробенецида добавляли в каждую лунку в том же количестве, что и среда, и клетки культивировали при 37°С в течение 60 минут. Изменения внутриклеточной концентрации Ca измеряли в течение 3 минут после стимуляции капсаицином (от 1 нмоль/л до 1 мкмоль/л) с помощью FDSS–6000 (λвозб.: 480 нм, λэм.: 540 нм, Hamamatsu Photonics K.K.). Были рассчитаны интегральные значения соответствующих скоростей увеличения внутриклеточной концентрации Ca в группе со средой и в группе, обработанной кристаллическим веществом изобретения, и были получены кривые реакции концентрации капсаицина. Была рассчитана концентрация (значение А2) кристаллического вещества изобретения, которая привела к сдвигу в правую сторону в два раза кривой реакции концентрации капсаицина во время обработки в группе со средой, и ингибирующий эффект исследуемого соединения был подтвержден на основании данного значения.
[0101] Антагонистическая активность в отношении TRPV1 исследуемого соединения (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамида была показана в Таблице 1 исходя из значения А2.
[0102]
[Таблица 1]
Исследуемое соединение | Величина A2 |
(E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамид | A |
(Значение А2: менее 100 нмоль/л)
[0103] Данные результаты показали, что кристаллическое вещество изобретения обладало превосходной антагонистической активностью в отношении TRPV1.
[0104] Таким образом, ожидается, что в качестве превосходного антагониста TRPV1 кристаллическое вещество изобретения будет использоваться в качестве профилактического и/или терапевтического средства для лечения, по меньшей мере, одного заболевания, выбранного из группы, состоящей из острой боли; хронической боли; невропатической боли; постгерпетической невралгии; тригеминальной невралгии; боли в пояснице; боли после спинномозговой травмы; боли в ногах; каузалгии; диабетической невралгии; боли, вызванной отеком, ожогами, растяжениями, переломами костей и подобным; боли после хирургических операций; плечелопаточного периартрита; остеоартрита; артрита; боли при ревматоидном артрите; воспалительной боли; раковой боли; мигрени; головных болей; зубных болей; невралгии; боли в мышцах; гипералгезии; боли, вызванной стенокардией, менструацией и подобным; невропатии; повреждения нерва; нейродегенерации; хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ); астмы; гиперчувствительности дыхательных путей; стридора; кашля; ринита; воспаления слизистой оболочки, такой как глаза; нервного дерматита; воспалительных кожных заболеваний, таких как псориаз и экзема; отека; аллергических заболеваний; гастродуоденальной язвы; язвенного колита; синдрома раздраженной толстой кишки; болезни Крона; недержания мочи; ургентного недержания мочи; гиперактивности мочевого пузыря; цистита; нефрита; панкреатита; увеита; болезни внутренних органов; ишемии; апоплексии; дистонии; ожирения; сепсиса и зуда.
[0105] Литература и публикации, процитированные в данном описании, тем самым включены в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме, независимо от их целей. Данная спецификация также охватывает раскрытие формулы изобретения, спецификации и чертежей каждой из японской патентной заявки № 2017–108017 (поданной 31 мая 2017 года, Япония) и предварительной заявки на патент США № 62/512775 (поданной 31 мая 2017 года, США), на котором основано притязание на приоритет настоящей заявки.
[ПРИМЕР]
[0106] Далее настоящее изобретение более подробно поясняется ниже на основании примеров и примеров исследования, но данные примеры являются просто формами осуществления, которые не ограничивают настоящее изобретение, и могут изменяться, не выходя за рамки объема настоящего изобретения.
[0107] «Комнатная температура» в примерах означает температуру обычно от 1°С до 30°С (как установлено Японской фармакопеей).
[0108] Коммерческие растворители использовали без очистки для кристаллизации в примерах.
[0109] Анализ с использованием порошковой рентгеновской дифракции проводили с использованием D8 Discover с GADDS CS (Bruker Corporation) с помощью метода Брэгга–Брентано (источник рентгеновского излучения: 40 кВ, 40 мА, длина волны: 1,5418 Å (CuK альфа), длина камеры: 250 мм, температура: комнатная температура, положение Phi: 0 градусов, время воздействия: 2 минуты, тета 1:7 градусов, тета 2:7 градусов).
[0110] Измерение с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) проводили с применением дифференциального сканирующего калориметра DSC6220 (Seiko Instruments Inc.) в диапазоне от 50°C до 300°C при скорости изменения 10°C/минуту. ИК–Фурье–измерение проводили с использованием FT–720 (Horiba, Ltd.) методом KBr. Микроскопические изображения измеряли с помощью MTFP82HT (Mettler–Toledo International Inc.).
[0111] Измерение химической чистоты проводили с использованием колонки Develosoil ODS–HG–5 (размер 4,6 × 150 мм). Подвижная фаза представляла собой ацетонитрил:вода=1:1.
[0112] (Ссылочный пример) Синтез (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамида
(E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–(7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамид (Соединение A) Примера 70 WO 2007/010383 подвергают оптическому разделению с помощью препаративной хроматографии (колонка: Daicel Chemical Industries, Ltd. Chiralpak AD–H, 10 см ID × 25 см, растворитель метанол:ацетонитрил 9:1, скорость потока 189 мл/мин, температура колонки 40°C, концентрация образца 7 г/л (EtOH)) с получением Соединения (1).
[0113] (Пример 1) Кристаллическое вещество типа I (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамид
Соединение (1) (165,2 г) растворяли при нагревании при от 60°С до 70°С в смеси ацетон/этанол (99,5%) (1/1, 1,6 л). При перемешивании добавляли воду (600 мл) и смесь охлаждали до комнатной температуры при перемешивании. Осажденное кристаллическое вещество отфильтровывали и промывали последовательно смесью этанол/вода (1/1) и водой. Полученное кристаллическое вещество высушивали при пониженном давлении с получением белого кристаллического вещества (146,7 г) в виде кристаллического вещества типа I.
[0114] На ФИГ. 1 показаны результаты измерения порошковой рентгеновской дифракции кристаллического вещества типа I, пики кристаллического вещества типа I показаны в Таблице 2, и характеристические пики показаны в Таблице 3. На ФИГ. 2 показана микроскопическая фотография кристаллического вещества типа I. Данные ИК–Фурье–спектра для кристаллического вещества типа I показаны на ФИГ. 3 и Таблице 4. На ФИГ. 4 показаны данные термического анализа ДСК для кристаллического вещества типа I. В данных термического анализа ДСК не наблюдается очевидного зависимого от температуры эндотермического/экзотермического пика между комнатной температурой и температурой плавления.
[0115]
[Таблица 2]
Таблица 2: Данные анализа порошковой рентгеновской дифракции для кристаллического вещества типа I
2θ (°) | Относительная интенсивность (%) | 2θ (°) | Относительная интенсивность (%) | 2θ (°) | Относительная интенсивность (%) |
7,9 | 9,9 | 19,5 | 34,8 | 27,7 | 19,6 |
8,9 | 11,9 | 19,9 | 23,7 | 28,6 | 14,8 |
10,3 | 11,7 | 20,8 | 26,4 | 29,5 | 10,6 |
12,0 | 8,8 | 21,6 | 65,9 | 31,4 | 11,4 |
15,8 | 83,6 | 23,9 | 100 | 32,4 | 18,0 |
16,4 | 31,4 | 24,6 | 19,3 | 33,2 | 10,7 |
17,2 | 22,7 | 25,0 | 27,9 | 33,8 | 9,1 |
17,6 | 11,3 | 26,3 | 16,7 | 34,8 | 9,6 |
18,3 | 19,5 | 26,7 | 20,7 | –– | –– |
[0116]
[Таблица 3]
Таблица 3: Данные анализа порошковой рентгеновской дифракции для кристаллического вещества типа I (характеристические данные)
2θ (°) | Относительная интенсивность (%) | 2θ (°) | Относительная интенсивность (%) | 2θ (°) | Относительная интенсивность (%) |
7,9 | 9,9 | 17,2 | 22,7 | 23,9 | 100 |
10,3 | 11,7 | 19,5 | 34,8 | 25,0 | 27,9 |
15,8 | 83,6 | 19,9 | 23,7 | 26,7 | 20,7 |
16,4 | 31,4 | 21,6 | 65,9 | –– | –– |
[0117]
[Таблица 4]
Таблица 4: Данные ИК–Фурье–спектра для кристаллического вещества типа I
Кристаллическое вещество типа I | |||
Волновые числа (см–1) | Пропускание (%) | Волновые числа (см–1) | Пропускание (%) |
3284 | 22,3 | 1140 | 7,3 |
1639 | 11,0 | 1120 | 3,7 |
1614 | 8,7 | 1080 | 13,6 |
1525 | 9,6 | 1049 | 12,5 |
1435 | 6,4 | 891 | 35,3 |
1336 | 2,1 | 825 | 33,3 |
[0118] (Пример 2)
Соединение (1) (200 мг) растворяли при нагревании при 60°C в смеси ацетон/этанол (99,5%) (7/3, 15 мл) и добавляли воду (14 мл) при нагревании в течение 20 минут. Затем охлаждали до комнатной температуры. Осажденное кристаллическое вещество отфильтровывали и промывали последовательно смесью этанол/вода (1/1) и водой. Полученное кристаллическое вещество высушивали при пониженном давлении с получением белого кристаллического вещества (188 мг) в виде кристаллического вещества типа I.
Когда кристаллическое вещество измеряли с помощью порошковой рентгеновской дифракции, наблюдали характеристические пики кристаллического вещества типа I, как показано в Таблице 3.
[0119] (Пример 3) Кристаллическое вещество типа II (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамид
Соединение (1) (40,0 г) растворяли в смеси этилацетат/метанол (1440 мл/400 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли этилацетат и суспендированный раствор отфильтровывали и затем высушивали при пониженном давлении с получением белого кристаллического вещества (33,6 г) в виде кристаллического вещества типа II.
[0120] Результаты измерения порошковой рентгеновской дифракции для кристаллического вещества типа II показаны на ФИГ. 5, и характеристические пики кристаллического вещества типа II в Таблице 5. На ФИГ. 6 показана микроскопическая фотография кристаллического вещества. Данные ИК–Фурье–спектра для кристаллического вещества показаны на ФИГ. 7 и Таблице 6. Данные термического анализа ДСК для кристаллического вещества показаны на ФИГ. 8.
В термическом анализе ДСК некоторое поглощение тепла было подтверждено при приблизительно от 170 до 200°С, и изменение кристаллической формы было подтверждено под микроскопом.
[0121]
[Таблица 5]
Таблица 5: Данные анализа порошковой рентгеновской дифракции для кристаллического вещества типа II
2θ (°) | Относительная интенсивность (%) | 2θ (°) | Относительная интенсивность (%) | 2θ (°) | Относительная интенсивность (%) |
10,5 | 9,7 | 17,1 | 19,3 | 22,4 | 100 |
12,2 | 23,7 | 18,4 | 17,8 | 23,8 | 40,1 |
12,7 | 16,0 | 19,1 | 11,7 | –– | –– |
16,1 | 15,0 | 20,6 | 13,9 | –– | –– |
[0122]
[Таблица 6]
Таблица 6: Данные ИК–Фурье–спектра для кристаллического вещества типа II
Кристаллическое вещество типа II | |||
Волновые числа (см–1) | Пропускание (%) | Волновые числа (см–1) | Пропускание (%) |
3350 | 43,9 | 1142 | 30,0 |
1651 | 30,5 | 1124 | 23,1 |
1618 | 39,6 | 1078 | 33,5 |
1529 | 43,0 | 1047 | 38,0 |
1435 | 24,8 | 883 | 57,1 |
1336 | 15,2 | 814 | 55,9 |
[0123] (Пример 4) Кристаллическое вещество типа III (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамид
Соединение (1) (1,5 г) растворяли в диметилсульфоксиде (15 мл). Диметилсульфоксид/вода (1/2, 22,5 мл) добавляли при перемешивании при комнатной температуре в три добавления и смесь перемешивали в течение 30 минут. Полученное кристаллическое вещество отфильтровывали и результирующее кристаллическое вещество промывали смесью этанол/вода (1/4, 3 мл, 2 раза), водой (3 мл, 2 раза) и этанолом (3 мл). Кристаллическое вещество высушивали при пониженном давлении в течение 2 часов при 40°С с получением белого кристаллического вещества (1,41 г) в виде кристаллического вещества типа III.
[0124] Результаты измерения порошковой рентгеновской дифракции для кристаллического вещества типа III показаны на ФИГ. 9. Характеристические пики кристаллического вещества типа III показаны в Таблице 7.
[0125]
[Таблица 7]
Таблица 7: Данные анализа порошковой рентгеновской дифракции для кристаллического вещества типа III
2θ (°) | Относительная интенсивность (%) | 2θ (°) | Относительная интенсивность (%) | 2θ (°) | Относительная интенсивность (%) |
6,9 | 18,1 | 19,9 | 19,9 | 24,0 | 63,9 |
13,0 | 34,1 | 20,6 | 42,1 | 27,2 | 27,2 |
16,6 | 21,7 | 21,3 | 16,9 | 27,8 | 26,4 |
17,6 | 41,4 | 22,2 | 100 | –– | –– |
[0126] (Экспериментальный пример 1) Исследование суспензии растворителя смеси кристаллических форм
Соответствующие кристаллические формы (кристаллическое вещество типа I, кристаллическое вещество типа II) (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамида, полученного кристаллизацией, смешивали в равных количествах для приготовления смеси кристаллических форм, и данную смесь кристаллических форм смешивали с различными растворителями (ацетонитрилом, этанолом или 2–пропанолом), и суспендировали (с образованием суспензии), и перемешивали в течение 5 дней при 25°С. Кристаллические вещества отфильтровывали, и с помощью порошковой рентгеновской дифрактограммы было подтверждено, что все представляли собой кристаллические вещества типа I.
Данные результаты ясно показали, что кристаллическое вещество типа I изобретения было термодинамически стабильным в суспензии в условиях 25°С. Следовательно, используя кристаллическое вещество типа I настоящего изобретения в фармацевтическом продукте, можно заранее предотвращать кристаллические превращения в процессе производства фармацевтических препаратов и поддерживать качество активного фармацевтического ингредиента и фармацевтического продукта.
[0127] (Экспериментальный пример 2) Исследование стабильности при хранении
Кристаллические вещества типа I и типа II (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамида, полученные кристаллизацией (приблизительно 30 мг), помещали в стеклянные бутылки и хранили при различных условиях. После окончания периода хранения образцы удаляли, их химическую чистоту измеряли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии и кристаллические формы подтверждали с помощью анализа порошковой рентгеновской дифракции. Результаты показаны в Таблице 8.
[0128]
[Таблица 8]
Таблица 8: Стабильность порошка
Кристаллическое вещество | Условия хранения | Химическая чистота (%) | Кристаллическая форма |
Кристаллическое вещество типа I | Перед исследованием | ˃99,9 | Тип I |
25°C/60% ОВ, 1 месяц, герметичные | ˃99,9 | Тип I | |
40°C/75% ОВ, 1 месяц, герметичные | ˃99,9 | Тип I | |
60°C, 1 месяц, герметичные | ˃99,9 | Тип I | |
Кристаллическое вещество типа II | Перед исследованием | ˃99,9 | Тип II |
25°C/60% ОВ, 1 месяц, герметичные | ˃99,9 | Тип II | |
40°C/75% ОВ, 1 месяц, герметичные | ˃99,9 | Тип II | |
60°C, 1 месяц, герметичные | ˃99,9 | Тип II |
[0129] (Экспериментальный пример 3) Исследование стабильности при длительном хранении
Кристаллическое вещество типа I (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамид, полученный с помощью кристаллизации (400 мг), помещали в двойной мешок из ПЭНП (полиэтилена низкой плотности), помещали в фибровый барабан и хранили при условиях, описанных в Таблице 9. После окончания периода хранения образцы удаляли, их химическую чистоту измеряли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии и кристаллические формы подтверждали с помощью анализа порошковой рентгеновской дифракции. Результаты показаны в Таблице 9.
[0130]
[Таблица 9]
Таблица 9: Стабильность порошка
Кристаллическое вещество | Условия хранения | Химическая чистота (%) | Кристаллическая форма |
Перед исследованием | ˃99,9 | Тип I | |
Кристаллическое вещество типа I | 25°C/60% ОВ, 3 месяца, герметичные | ˃99,9 | –– |
25°C/60% ОВ, 6 месяцев, герметичные | ˃99,9 | Тип I | |
25°C/60% ОВ, 13 месяцев, герметичные | ˃99,9 | Тип I | |
25°C/60% ОВ, 24 месяца, герметичные | ˃99,9 | Тип I | |
25°C/60% ОВ, 36 месяцев, герметичные | ˃99,9 | Тип I | |
25°C/60% ОВ, 48 месяцев, герметичные | ˃99,9 | Тип I |
[0131] Результаты (Экспериментальный пример 2) и (Экспериментальный пример 3) показали, что кристаллическое вещество типа I изобретения было химически и физически стабильным в течение всего периода исследования. Более того, в течение данного периода не наблюдалось поглощения влаги кристаллическим веществом типа I.
Следовательно, качество лекарственного средства поддерживается в пределах стандарта в течение длительного периода времени, и в течение данного периода оно может легко превращаться в фармацевтический продукт и использоваться в качестве фармацевтического препарата.
[0132] (Экспериментальный пример 4) Исследование фотостабильности
Кристаллическое вещество типа I и кристаллическое вещество типа II (приблизительно 2 г каждое) (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамид, полученный с помощью кристаллизации, помещали в стеклянные чашеобразные контейнеры и подвергали исследованию фотостабильности в соответствии с ICH Q1B (Руководство по исследованию фотостабильности новых лекарственных средств и новых составов) (образцы для исследования фотостабильности хранятся под отдельной лампой, излучающей видимый свет и УФ–А излучение, и суммарное воздействие устанавливается на 1,2 миллиона люкс–час и 200 Вт⋅час/м2 или более при 25°C; 10–дневное исследование показано как 1ICH). После завершения исследования каждый образец удаляли, его химическую чистоту измеряли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии и кристаллическую форму подтверждали с помощью анализа порошковой рентгеновской дифракции. Результаты показаны в Таблице 10.
[0133]
[Таблица 10]
Таблица 10: Фотостабильность
Кристаллическое вещество | Условия исследования | Химическая чистота (%) | Кристаллическая форма |
Кристаллическое вещество типа I | Перед исследованием | ˃99,9 | Кристаллическое вещество типа I |
1ICH | ˃99,9 | Кристаллическое вещество типа I | |
Кристаллическое вещество типа II | Перед исследованием | ˃99,9 | Кристаллическое вещество типа II |
1ICH | 98,2 | Кристаллическое вещество типа II |
[0134] Данные результаты ясно показали, что кристаллическое вещество типа II изобретения было нестабильным по отношению к свету, тогда как кристаллическое вещество типа I обладало чрезвычайно высокой химической и физической стабильностью. Следовательно, кристаллическое вещество типа I является удобным в обращении в качестве активного фармацевтического ингредиента в процессе фармацевтического производства и подходит для фармацевтических ингредиентов и фармацевтических препаратов. Кроме того, поскольку оно не подвергается фоторазложению или структурной изомеризации соединения или какому–либо снижению биологической активности, его биодоступность не изменяется, его свойства состава в качестве фармацевтического продукта остаются стабильными, и его можно хранить в течение длительного периода времени.
Соединение (1) настоящего изобретения имеет структуру хроман–4–илидена, и имеет место опасение, что данная структура может переходить в структуру 2Н–хромена при воздействии света. Снижение биологической активности также является проблемой при таких обстоятельствах.
[0135] Примеры составов
Примеры фармацевтической композиции изобретения приведены ниже.
Пример Состава 1: Таблетки
Кристаллическое вещество типа I Примера 1 | 100 г |
Лактоза | 137 г |
Кристаллическая целлюлоза | 30 г |
Гидроксипропилцеллюлоза | 15 г |
Карбоксиметилкрахмал натрия | 15 г |
Стеарат магния | 3 г |
Вышеуказанные ингредиенты взвешивают и смешивают равномерно. Полученную смесь прессуют для приготовления таблетки, имеющей массу 150 мг.
[0136] Пример Состава 2: Капсулы
Кристаллическое вещество типа I Примера 1 | 50 г |
Лактоза | 435 г |
Стеарат магния | 15 г |
Вышеуказанные ингредиенты взвешивают и затем гомогенно перемешивают. Затем 300 мг полученной смеси заполняют в соответствующую твердую капсулу с помощью устройства для закрытия капсул, что позволяет приготовить капсулу.
[0137]
Пример Состава 3: Капсулы
Кристаллическое вещество типа I Примера 1 | 100 г |
Лактоза | 63 г |
Кукурузный крахмал | 25 г |
Гидроксипропилцеллюлоза Тальк |
10 г 2 г |
Вышеуказанные ингредиенты взвешивают. Кристаллическое вещество типа I Примера 1, лактозу и кукурузный крахмал затем гомогенно перемешивают и к смеси добавляют водный раствор гидроксипропилцеллюлозы. Гранулы получают с помощью метода влажного гранулирования. Затем тальк гомогенно смешивают с гранулами. В дальнейшем 200 мг полученной смеси заполняют в соответствующую твердую капсулу, что позволяет приготовить капсулу.
[0138] Пример Состава 4: Порошок
Кристаллическое вещество типа I Примера 1 | 200 г |
Лактоза | 790 г |
Стеарат магния | 10 г |
Вышеуказанные ингредиенты взвешивают и затем гомогенно перемешивают. Таким образом, получают 20% порошковый лекарственный препарат.
[ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ]
[0139] Поскольку оно обладает превосходным антагонизмом в отношении TRPV1, кристаллическое вещество изобретения может предоставлять профилактическое и/или терапевтическое средство, которое клинически пригодно при заболеваниях, таких как боль.
Более того, кристаллическое вещество изобретения является превосходным, по меньшей мере, в одном признаке, выбранном из группы, состоящей из стабильности при хранении, фотостабильности и термодинамической стабильности, предпочтительно может быть получено с промышленно высокой воспроизводимостью, выходом и чистотой и является пригодным в качестве кристаллического вещества активного фармацевтического ингредиента. Более того, предпочтительно способ получения кристаллического вещества изобретения может легко предоставить данное кристаллическое вещество с хорошим выходом, воспроизводимым и промышленным образом, и также является пригодным для получения стабильных поставок для фармацевтического производства. Более того, кристаллическое вещество Соединения (1), такое как описанное выше, является пригодным, поскольку оно позволяет получить превосходно стабильную фармацевтическую композицию.
[0140] Некоторые определенные варианты осуществления настоящего изобретения были подробно объяснены выше, но специалист в данной области техники может внести различные модификации и изменения в них до такой степени, пока они не будут значительно отклоняться от идей и преимуществ изобретения. Следовательно, такие модификации и изменения все включены в сущность и объем настоящего изобретения, как представлено в Формуле изобретения.
Claims (7)
1. Способ получения кристаллического вещества типа I (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамида, имеющего характеристические пики, по меньшей мере, при углах дифракции (2θ) 7,9±0,2, 10,3±0,2, 15,8±0,2, 16,4±0,2, 17,2±0,2, 19,5±0,2, 19,9±0,2, 21,6±0,2, 23,9±0,2, 25,0±0,2 и 26,7±0,2 (°) в порошковой рентгеновской дифракции (Cu–Ka),
включающий стадию растворения (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамида при нагревании до 60°C-70°C со смешанными растворителями из спиртового растворителя и ацетона, добавления воды при нагревании и перемешивании и затем охлаждения смешанного раствора, содержащего воду, при перемешивании до комнатной температуры с получением кристаллических веществ.
2. Способ получения кристаллического вещества типа I (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамида, имеющего характеристические пики, по меньшей мере, при углах дифракции (2θ) 7,9±0,2, 8,9±0,2, 10,3±0,2, 12,0±0,2, 15,8±0,2, 16,4±0,2, 17,2±0,2, 17,6±0,2, 18,3±0,2, 19,5±0,2, 19,9±0,2, 20,8±0,2, 21,6±0,2, 23,9±0,2, 24,6±0,2, 25,0±0,2, 26,3±0,2, 26,7±0,2, 27,7±0,2, 28,6±0,2, 29,5±0,2, 31,4±0,2, 32,4±0,2, 33,2±0,2, 33,8±0,2 и 34,8±0,2 (°) в порошковой рентгеновской дифракции (Cu–Ka),
включающий стадию растворения (E)–2–(7–трифторметилхроман–4–илиден)–N–((7R)–7–гидрокси–5,6,7,8–тетрагидронафталин–1–ил)ацетамида при нагревании до 60°C-70°C со смешанными растворителями из спиртового растворителя и ацетона, добавления воды при нагревании и перемешивании и затем охлаждения смешанного раствора, содержащего воду, при перемешивании до комнатной температуры с получением кристаллических веществ.
3. Способ по п.1 или 2, в котором спиртовым растворителем является метанол, этанол или 2-пропанол.
4. Способ по любому из пп.1-3, где кристаллическое вещество типа I имеет экстраполированную температуру начала пика плавления 232°C при измерении дифференциальной сканирующей калориметрии (измерение ДСК).
5. Способ по любому из пп.1-4, где кристаллическое вещество типа I имеет морфологию игольчатого кристалла.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762512775P | 2017-05-31 | 2017-05-31 | |
JP2017-108017 | 2017-05-31 | ||
JP2017108017A JP6230743B1 (ja) | 2017-05-31 | 2017-05-31 | ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体の結晶 |
US62/512,775 | 2017-05-31 | ||
PCT/JP2018/020634 WO2018221543A1 (ja) | 2017-05-31 | 2018-05-30 | ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体の結晶 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019137598A RU2019137598A (ru) | 2021-06-30 |
RU2019137598A3 RU2019137598A3 (ru) | 2021-07-07 |
RU2779198C2 true RU2779198C2 (ru) | 2022-09-05 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007010383A1 (ja) * | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規なヘテロシクリデンアセトアミド誘導体 |
RU2451014C2 (ru) * | 2005-07-22 | 2012-05-20 | Мотида Фармасьютикал Ко., Лтд. | Новое производное гетероциклиден ацетамида |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007010383A1 (ja) * | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規なヘテロシクリデンアセトアミド誘導体 |
RU2451014C2 (ru) * | 2005-07-22 | 2012-05-20 | Мотида Фармасьютикал Ко., Лтд. | Новое производное гетероциклиден ацетамида |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MINO R. CAIRA: "Crystalline Polymorphism of Organic Compounds", TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY, 1998, vol.198, pp.163-208. SHERRY L. MORISETTE et al.: "High-throughput crystallization: polymorphs, salts, co-crystals and solvates of pharmaceutical solids", Advanced drug delivery reviews, 2004, v.56, pp.275-300. Дж. Бернштейн "Полиморфизм молекулярных кристаллов" Москва, Наука, 2007, гл. 7.3.2. Биодоступность, с.324-330. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7174132B2 (ja) | オメカムチブメカルビルの塩及び塩を調製するプロセス | |
US10208010B2 (en) | Crystal of a heterocyclidene acetamide derivative | |
JP2024023383A (ja) | 社会的機能障害の治療方法 | |
JP6126040B2 (ja) | ニコサミド(Nicousamide)化合物の五つの晶型、その製法やその薬物組合と用途 | |
JP2011516430A (ja) | ルビプロストン結晶、その製造方法および用途 | |
US11117876B2 (en) | Crystalline form of ozanimod hydrochloride, and processes for preparation thereof | |
CN106810582A (zh) | 吡喃葡萄糖基衍生物的复合物、制备方法和应用 | |
RU2716260C2 (ru) | Кристаллическая форма бисульфатного ингибитора jak-киназы и способ ее получения | |
US20220002306A1 (en) | Crystal form of upadacitinib and preparation method and use thereof | |
JP2018527363A (ja) | リナグリプチン結晶形及びこの製造方法 | |
RU2779198C2 (ru) | Кристаллическое вещество производного гетероциклиденацетамида | |
CN105358557A (zh) | 化合物的多晶型物和盐 | |
EP2740458B1 (en) | Packaging comprising forms of sodium salt of 4-tert-butyl-N-[4-chloro-2-(1-oxy-pyridine-4-carbonyl)-phenyl]-benzenesulfonamide | |
JP6908657B2 (ja) | 4−[2−ジメチルアミノ−1−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]フェニル4−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用 | |
WO2020011257A1 (zh) | 一种稠合三环γ-氨基酸衍生物的组合物及其制备 | |
JP2023528450A (ja) | ベータアドレナリンアゴニストの形態及び組成物 | |
US9981912B2 (en) | Cocrystal of lorcaserin, preparation methods, pharmaceutical compositions and uses thereof | |
CN113651689B (zh) | S-氟比洛芬钠新晶型及其制备方法 | |
WO2019242717A1 (zh) | 一种苯并噻吩化合物的马来酸盐、其结晶形式及其用途 |