ES2316858T3 - Cristal para farmaco solido oral y farmaco solido oral para el tratamiento de disuria que lo contiene. - Google Patents
Cristal para farmaco solido oral y farmaco solido oral para el tratamiento de disuria que lo contiene. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2316858T3 ES2316858T3 ES03794249T ES03794249T ES2316858T3 ES 2316858 T3 ES2316858 T3 ES 2316858T3 ES 03794249 T ES03794249 T ES 03794249T ES 03794249 T ES03794249 T ES 03794249T ES 2316858 T3 ES2316858 T3 ES 2316858T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- agent
- dysuria
- kmd
- medication
- crystal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Un cristal para un medicamento sólido oral de un compuesto de indolina representado por la fórmula: que muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo caracterizado por picos principales de 5,5º ñ 0,2º, 6,1º ñ 2,2º, 9,8º ñ 0,2º, 11,1º ñ 0,2º, 12,2º ñ 0,2º, 16,4º ñ 0,2º, 19,7º ñ 0,2º y 20,0º ñ 0,2º como 2zeta.
Description
Cristal para fármaco sólido oral y fármaco
sólido oral para el tratamiento de disuria que lo contiene.
La presente invención se refiere a un cristal
para un medicamento sólido oral. Más particularmente, la presente
invención se refiere a un cristal como se especifica en las
reivindicaciones para un medicamento sólido oral de un compuesto de
indolina representado por la fórmula (denominada
KMD-3213 en lo sucesivo en este documento):
que ejerce un efecto de bloqueo de
\alpha_{1}-adrenoceptor
(\alpha_{1}-AR) y es útil como agente
terapéutico para la disuria, y un medicamento sólido oral para el
tratamiento de disuria que comprende el cristal como un ingrediente
activo.
La invención se refiere también a un medicamento
sólido oral que comprende como ingredientes activos un cristal de
KMD-3213 para un medicamento sólido oral y al menos
un miembro seleccionado entre un grupo de un agente de bloqueo
\alpha_{1}-AR excepto KMD-3213,
un agente anticolinérgico, un inhibidor de
5\alpha-reductasa, un agente de hormona sexual,
un agente antiansiedad, un agente colinérgico, un inhibidor de
colinesterasa, un agente anti-inflamatorio y un
agente antibacteriano.
Adicionalmente, la presente invención se refiere
a un medicamento para el tratamiento de disuria que comprende
combinar un medicamento que comprende como ingrediente activo un
cristal como se especifica en las reivindicaciones para un
medicamento sólido oral de KMD-3213 con un
medicamento que comprende al menos un miembro seleccionado entre un
grupo de un agente de bloqueo de \alpha_{1}-AR
excepto KMD-3213, un agente anticolinérgico, un
inhibidor 5\alpha-reductasa, un agente de hormona
sexual, un agente antiansiedad, un agente colinérgico, un inhibidor
de colinesterasa, un agente anti-inflamatorio y un
agente antibacteriano.
Se sabe que el KMD-3213
comprendido como ingrediente activo en el medicamento sólido oral
para el tratamiento de disuria tiene un efecto de supresión
selectivo de la contracción del músculo liso de la uretra y es un
compuesto extremadamente útil como medicamento para el tratamiento
de disuria que no provoca un efecto hipotensivo fuerte o
hipotensión ortostática. Sin embargo, no se ha informado de su
método de preparación detallado concreto y de su método de
purificación. Además, se ha informado de las propiedades físicas de
KMD-3213 en datos de IR (espectro de absorción
infrarroja), de rotación específica, y de RMN (espectro de
Resonancia Magnética Nuclear), aunque no se ha informado de su
aspecto y de sus polimorfos cristalinos (véase la siguiente
referencia bibliográfica 1).
Es decir, hasta ahora, no se había informado de
ningún método concreto de preparación para los polimorfos
cristalinos de KMD-3213. Además, no hay ningún
informe o sugerencia respecto a los tipos de formas cristalinas que
existen, estos métodos de preparación, estas propiedades etc.
Por otro lado, como para las composiciones
farmacéuticas que comprenden KMD-3213 o su sal
farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo como ingrediente activo, estas formas de
dosificación se han ejemplificado como la descripción general
respecto a compuestos completos representados por cierta fórmula
general que incluye KMD-3213. Estas composiciones
sólo se describen como producibles de acuerdo con métodos
farmacéuticos generales (véase la siguiente referencia bibliográfica
1). Adicionalmente, en la descripción general para composiciones
farmacéuticas para el tratamiento de trastornos del tracto urinario
inferior que comprenden como ingrediente activo un bloqueador de
\alpha_{1}-AR que incluye
KMD-3213, se ejemplifican las formas de
dosificación sólidas orales. Y, se describe que las preparaciones
preferibles son un tipo de liberación continua de formas de
dosificación de liberación sostenida, y que las preparaciones se
pueden producir de acuerdo con métodos conocidos junto con los
ejemplos ejemplificantes de aditivos farmacéuticos (véase la
siguiente referencia bibliográfica 2).
Es decir, hasta ahora, las formas cristalinas
preferibles, tales como las de KMD-3213 de la
presente invención, para un medicamento sólido y un medicamento
sólido oral para disuria que comprende el mismo, no se han indicado
ni sugerido en absoluto.
Referencia bibliográfica 1: Publicación No
Examinada Japonesa H06-220015.
Referencia bibliográfica 2: Publicación No
Examinada Japonesa 2001-288115.
La presente invención proporciona un cristal,
como se especifica en las reivindicaciones, para un medicamento
sólido oral de KMD-3213 que es extremadamente útil
como agente terapéutico para disuria con menos efecto sobre la
presión sanguínea y un medicamento sólido oral para el tratamiento
de disuria que comprende el mismo.
La presente invención también proporciona un
medicamento para el tratamiento de disuria que comprende como
ingredientes activos KMD-3213, como se especifica en
las reivindicaciones, y al menos un miembro seleccionado entre un
grupo de un agente de bloqueo \alpha_{1}-AR
excepto KMD-3213, un agente anticolinérgico, un
inhibidor de 5\alpha-reductasa, un agente de
hormona sexual, un agente antiansiedad, un agente colinérgico, un
inhibidor de colinesterasa, un agente
anti-inflamatorio y un agente antibacteriano.
Adicionalmente, la presente invención
proporciona un medicamento para el tratamiento de disuria que
comprende combinar un medicamento que comprende como ingrediente
activo un cristal, como se especifica en las reivindicaciones, para
un medicamento sólido oral de KMD-3213 con un
medicamento que comprende como ingrediente activo al menos un
miembro seleccionado entre un grupo de un agente de bloqueo
\alpha_{1}-AR excepto KMD-3213,
un agente anticolinérgico, un inhibidor de
5\alpha-reductasa, un agente de hormona sexual, un
agente antiansiedad, un agente colinérgico, un inhibidor de
colinesterasa, un agente anti-inflamatorio y un
agente antibacteriano.
La Figura 1 es un gráfico que muestra un patrón
de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina \alpha
de KMD-3213. El eje de ordenadas muestra la
intensidad de los rayos X en Kcps y el eje de abscisas muestra el
ángulo 2\theta (º).
La Figura 2 es un gráfico que muestra un patrón
de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina \beta de
KMD-3213. El eje de ordenadas muestra la intensidad
de los rayos X en Kcps y el eje de abscisas muestra el ángulo
2\theta (º).
La Figura 3 es un gráfico que muestra un patrón
de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina \gamma
de KMD-3213. El eje de ordenadas muestra la
intensidad de los rayos X en Kcps y el eje de abscisas muestra el
ángulo 2\theta (º).
Con motivo del desarrollo del tratamiento para
disuria de los medicamentos sólidos orales que comprenden como
ingrediente activo KMD-3213 que es extremadamente
útil para el tratamiento de disuria, los presentes inventores
realizaron una investigación extensiva de las formas cristalinas
preferibles de KMD-3213 para los medicamentos
sólidos orales. Los presentes inventores han encontrado una nueva
forma cristalina adecuada para medicamentos sólidos orales. En base
al hallazgo, se ha conseguido la presente invención.
Para el tratamiento se requiere que un
medicamento siempre muestre una acción y efecto constantes. Para
este fin, el contenido del ingrediente activo debe ser
sustancialmente igual en un medicamento. En dicho caso, la cantidad
de disolvente cristalino o disolvente residual, tal como un
disolvente de adhesión, es importante así como la estabilidad del
ingrediente activo. En relación con el medicamento sólido oral, son
también factores importantes la solubilidad y el volumen específico
del ingrediente activo.
Generalmente, un compuesto amorfo a menudo es
inadecuado para el uso en medicamentos sólidos orales incluso
aunque muestre una mejor solubilidad, porque su estabilidad es mala,
su volumen específico es variable y es fácil que adhiera disolvente
o que absorba humedad. Por otro lado, un compuesto cristalino tiene
menor solubilidad, aunque es estable y está menos sujeto a una
combinación incompatible con excipientes o a cambiar con el tiempo.
Además, como no es higroscópico y su volumen específico es
prácticamente constante, es fácil de controlar las cantidades del
ingrediente activo. Por lo tanto, es preferible un ingrediente
activo cristalino para un medicamento sólido oral siempre y cuando
el cristal no tenga problemas sobre su solubilidad.
Aparte, algunos compuestos pueden tener
múltiples formas cristalinas, es decir, polimorfismo. Cada forma
cristalina puede mostrar diferente solubilidad o estabilidad, y las
diferencias pueden afectar a la higroscopicidad o farmacodinámica.
Por lo tanto, en el caso de que exista polimorfismo en un
ingrediente activo usado para medicamentos, se requiere la
confirmación de las características de su polimorfismo usado para el
medicamento.
Los presentes inventores han investigado
seriamente el polimorfismo de KMD-3213 que es el más
útil para el tratamiento de disuria entre los compuestos de
indolina descritos en la referencia bibliográfica 1 anterior. Como
resultado, los inventores han encontrado que hay al menos tres
formas cristalinas y una de ellas es preferible para usar en un
medicamento sólido oral.
Es decir, KMD-3213 tiene al
menos tres formas cristalinas mostradas por los patrones de
difracción de rayos X en polvo en la Figura 1 a la Figura 3. En
concreto, los presentes inventores han encontrado que hay tres
formas cristalinas, (1) un cristal caracterizado por picos
principales de 5,5º \pm 0,2º, 6,1º \pm 2,2º, 9,8º \pm 0,2º,
11,1º \pm 0,2º, 12,2º \pm 0,2º,
16,4º \pm 0,2º, 19,7º \pm 0,2º y 20,0º \pm 0,2º como 2\theta (en lo sucesivo en este documento denominado forma cristalina \alpha); (2) un cristal caracterizado por picos principales de 7,0º \pm 0,2º, 12,5º \pm 0,2º, 18,5º \pm 0,2º, 19,5º \pm 0,2º, 20,7º \pm 0,2º y 21,1º \pm 0,2º, como 2\theta (en lo sucesivo en este documento denominado forma cristalina \beta); y (3) un cristal caracterizado por picos principales de 6,0º \pm 0,2º, 10,6º \pm 0,2º, 12,6º \pm 0,2º, 17,1º \pm 0,2º, 17,9º \pm 0,2º, 20,7º \pm 0,2º y 23,7º \pm 0,2º como 2\theta (en lo sucesivo en este documento denominado forma cristalina \gamma). Estas formas cristalinas pueden prepararse de la siguiente manera.
16,4º \pm 0,2º, 19,7º \pm 0,2º y 20,0º \pm 0,2º como 2\theta (en lo sucesivo en este documento denominado forma cristalina \alpha); (2) un cristal caracterizado por picos principales de 7,0º \pm 0,2º, 12,5º \pm 0,2º, 18,5º \pm 0,2º, 19,5º \pm 0,2º, 20,7º \pm 0,2º y 21,1º \pm 0,2º, como 2\theta (en lo sucesivo en este documento denominado forma cristalina \beta); y (3) un cristal caracterizado por picos principales de 6,0º \pm 0,2º, 10,6º \pm 0,2º, 12,6º \pm 0,2º, 17,1º \pm 0,2º, 17,9º \pm 0,2º, 20,7º \pm 0,2º y 23,7º \pm 0,2º como 2\theta (en lo sucesivo en este documento denominado forma cristalina \gamma). Estas formas cristalinas pueden prepararse de la siguiente manera.
La forma cristalina \alpha puede prepararse
disolviendo cristales en bruto de la misma en una cantidad apropiada
de acetato de etilo, formiato de etilo, acetona, metil etil cetona,
acetonitrilo, tetrahidrofurano o un disolvente mixto de acetona y
acetonitrilo (1:1) y similares, preferiblemente acetato de etilo con
calentamiento, permitiendo reposar a temperatura ambiente, y
haciendo que el cristal precipite gradualmente.
La forma cristalina \beta puede prepararse
disolviendo cristales brutos de la misma en una cantidad apropiada
de metano con calentamiento, añadiendo petróleo como un mal
disolvente, agitando la mezcla vigorosamente y haciendo que el
cristal precipite de forma forzada y repentina. La forma cristalina
\beta puede prepararse también disolviendo el cristal bruto de la
misma en etanol o 1-propanol y enfriando
rápidamente.
La forma cristalina \gamma puede prepararse
disolviendo el cristal bruto de la misma en una cantidad apropiada
de tolueno, un disolvente mixto de acetonitrilo y tolueno (1:4) o un
disolvente mixto de acetato de etilo y tolueno (1:19),
preferiblemente tolueno con calentamiento, permitiendo reposar a
temperatura ambiente, y haciendo que el cristal precipite
gradualmente. La forma cristalina \gamma puede prepararse también
disolviendo el cristal bruto de la misma en
2-propanol, y añadiendo una cantidad apropiada de
tolueno a la misma para precipitar el cristal.
Se midió la estabilidad e higroscopicidad de
cada forma cristalina preparada como en el caso anterior. Como
resultado, se confirmó que la higroscopicidad de estas tres formas
cristalinas es mejor que la de la forma amorfa obtenida disolviendo
los cristales en dioxano y congelando y secando la solución y que
hay poca diferencia entre ellas. Adicionalmente, se confirmó
también que las estabilidades de estas tres formas cristalinas no
se diferencian mucho y que, sin embargo, la forma cristalina
\alpha es blanca, con un aspecto casi sin coloración y la más
estable. Por consiguiente, los presentes inventores encontraron que
la forma cristalina \alpha es la mejor para el cristal para un
medicamento sólido oral respecto a la estabilidad e
higroscopicidad.
Adicionalmente, entre las formas cristalinas
anteriores de KMD-3213, la forma cristalina \beta
tiene un problema de fabricación en la preparación industrial, ya
que se prepara añadiendo un disolvente pobre a una solución
templada para hacer que el cristal precipite de manera forzada y
repentina como se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, los
aparatos para la preparación industrial se hacen grandes y pueden
dificultar el conseguir una calidad constante del cristal. En el
caso de que la forma cristalina \beta se prepare disolviendo en
etanol o 1-propanol, y refrigerando rápidamente,
tiene otro problema de que los rendimientos y la pureza tienden a
ser irregulares porque las diferentes formas cristalinas son fáciles
de mezclarse entre ellas, dependiendo de la velocidad de
refrigeración, la temperatura, el grado de agitación y
similares.
La forma cristalina \gamma se prepara
refrigerando la solución templada, permitiendo que el cristal
precipite gradualmente y de manera no forzada de acuerdo con el
método de recristalización habitual, de manera que el aparato
industrial puede ser pequeño y es fácil preparar un cristal uniforme
controlando la cantidad de disolvente, la temperatura de
calentamiento, la temperatura de refrigeración, la velocidad de
refrigeración y similares. Por lo tanto, no hay un problema para su
preparación industrial. Sin embargo, el disolvente de
recristalización de esta forma cristalina \gamma es tolueno o un
disolvente mixto compuesto principalmente de tolueno. Por
consiguiente, la forma cristalina \gamma tiene un problema ya que
retirar el disolvente causa muchas dificultades y es
comparativamente difícil retirar completamente el disolvente
residual debido al alto punto de ebullición del tolueno. Como para
un disolvente residual en una materia prima para un medicamento, se
ha determinado un límite superior de cantidad dependiendo del tipo
de disolvente. La cantidad de tolueno se requiere que no sea mayor
de 890 ppm. Por esta razón, la forma cristalina \gamma tiene un
problema en este punto.
Por otro lado, la forma cristalina \alpha no
tiene problema respecto a la preparación industrial puesto que la
forma cristalina \beta puede prepararse de forma regular,
fácilmente y a gran escala, además, sin el problema del disolvente
residual como la forma cristalina \gamma. Por esta razón, la forma
cristalina \alpha es la más preferible para el medicamento sólido
oral respecto a preparación industrial y calidad.
Por consiguiente, los medicamentos sólidos
orales estables con alta calidad para el tratamiento de disuria que
contienen un ingrediente activo con un contenido constante pueden
preparase a un bajo coste usando KMD-3213 de la
forma cristalina \alpha como ingrediente activo.
Como se ha descrito anteriormente, las
higroscopicidades y estabilidades de las formas cristalinas \beta
y \gamma de KMD-3213 son casi iguales que las de
la forma cristalina \alpha. La forma cristalina \beta, la forma
cristalina \gamma o su mezcla pueden usarse juntas entre sí para
el medicamento sólido oral de la presente invención como
ingredientes activos si su calidad, incluyendo el disolvente
residual, está en un intervalo aceptable. En este caso, no es un
problema que el medicamento sólido oral para el tratamiento de
disuria de la presente invención contenga las otras formas
cristalinas distintas de la forma cristalina \alpha como
ingredientes activos, y puede usarse una mezcla de la forma
cristalina \alpha y las otras formas cristalinas como ingrediente
activo del medicamento sólido oral de la presente invención.
Los medicamentos sólidos orales de la presente
invención pueden prepararse mediante un procedimiento farmacéutico
convencional. Por ejemplo, pueden prepararse cápsulas mezclando la
forma cristalina \alpha de KMD-3213 o una mezcla
de la forma cristalina \alpha y las otras formas cristalinas, y
excipientes tales como D-manitol o lactosa en agua,
amasando la mezcla, tamizando y secando para producir gránulos, y
mezclando los gránulos con lubricantes tales como estearato de
magnesio, y llenando una cápsula apropiada con la mezcla
resultante.
Los comprimidos pueden prepararse produciendo
gránulos de acuerdo con una forma similar a la de las cápsulas
anteriores, mezclando lubricantes tal como estearato de magnesio en
los gránulos, troquelando la mezcla en comprimidos mediante el
procedimiento convencional y recubriendo con un material de
recubrimiento apropiado.
Como el KMD-3213 representado
por la fórmula anterior (I) en la presente invención es
relativamente inestable a la luz, el contenido del ingrediente
activo disminuye dependiendo de las condiciones de conservación con
el paso del tiempo. Por lo tanto, respecto a cápsulas o comprimidos,
es preferible llenar las cápsulas usando una cápsula de protección
frente a la luz o comprimidos recubiertos por un material de
recubrimiento con un efecto protector frente a la luz. Como
ejemplos de cápsula de protección frente a la luz o de material de
recubrimiento con un efecto de protección frente a la luz, una
cápsula que contiene óxido de titanio o un material de
recubrimiento que contiene oxido de titanio es lo más
preferible.
Hasta ahora, como para el compuesto de indolina
representado por la fórmula anterior (I) o su sal farmacéuticamente
aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un
composición farmacéutica que comprende el mismo como ingrediente
activo, estas formas de dosificación generales se han ejemplificado
y estas composiciones se describen como producibles de acuerdo con
métodos generales o conocidos, por ejemplo, en las referencias
bibliográficas 1 ó 2 anteriores.
Como se ha descrito anteriormente, el
polimorfismo cristalino de KMD-3213 representado por
la fórmula anterior (I), que está compuesto por un ingrediente
activo en el medicamento sólido oral de la presente invención, no
se ha investigado en absoluto, y por lo tanto, no hay descripción
respecto a qué tipos de formas cristalinas existen, cómo
prepararlas y qué propiedad tienen. Adicionalmente, los medicamentos
sólidos orales que comprenden como ingrediente activo cada forma
cristalina del compuesto de indolina representado por la fórmula
anterior (I) de la presente invención no se presentan ni sugieren
en absoluto.
El KMD-3213 representado por la
fórmula anterior (I), que está compuesto por un ingrediente activo
en el medicamento sólido oral de la presente invención, es un
compuesto conocido y, por ejemplo, puede prepararse mediante el
procedimiento descrito en la referencia bibliográfica 1
anterior.
El KMD-3213 representado por la
fórmula anterior (I), en la presente invención, ejerce un efecto de
bloqueo de \alpha_{1}-AR con menor efecto sobre
la presión sanguínea y es extremadamente útil como agente
terapéutico para la disuria provocada por la hipertrofia prostática
etc. Se espera también que el KMD-3213 representado
por la fórmula anterior (I), en la presente invención, pueda usarse
como agente para la disuria asociada con la obstrucción organizada
de la uretra excepto la hipertrofia prostática, tal como
constricción de la uretra, cálculo de uretra y cáncer prostático,
disuria asociada con trastorno de los nervios del control de la
orina y disuria asociada con la obstrucción funcional de la uretra
que no se incluye en ninguna disuria de las referencias anteriores,
tal como esclerosis del cuello de la vejiga, prostatitis crónica y
vejiga inestable etc.
La disuria asociada con el trastorno de los
nervios del control de la orina se refiere a la disuria provocada
por el trastorno de los nervios del control en la uretra o la
vejiga, por ejemplo, la encefalopatía como un trastorno de los
vasos sanguíneos cerebrales y tumor cerebral, un trastorno de la
médula espinal tal como lesión de la médula espinal y trastorno de
los nervios periféricos tales como diabetes y la estenosis medular
de la región lumbar. Estos trastornos pueden ocurrir tanto en
hombres como en mujeres y generalmente se denominan vejiga
neurogénica.
La disuria asociada con la obstrucción funcional
de la uretra que no acompaña al trastorno organizado de la uretra y
el trastorno de los nervios que controlan la orina se refiere a la
disuria provocada por dificultad para orinar, bloqueo del cuello de
la vejiga, síndrome de uretra, insuficiencia de cooperación del
músculo del esfínter-músculo detrusor, cistitis
crónica, prostatodinia, síndrome de Hinman, síndrome de Fowler,
disuria psicogénica, disuria inducida por fármacos, envejecimiento
y similares aparte de la esclerosis del cuello de la vejiga,
prostatitis crónica y vejiga inestable. Estos trastornos
generalmente se denominan trastornos del tracto urinario
inferior.
Como los medicamentos de la presente invención
tienen una alta precisión de contenido de un ingrediente activo y
buenas propiedades de elución, pueden presentar eficazmente la
acción del KMD-3213 representado por la fórmula
anterior (I) en la presente invención. Por consiguiente, los
medicamentos de la presente invención son extremadamente útiles
como agentes para el tratamiento de la disuria asociados con la
obstrucción organizada de la uretra tales como hipertrofia de la
próstata, constricción de la uretra, cálculos en la uretra y cáncer
de próstata; la disuria provocada por trastorno de los nervios del
control de la orina, en concreto vejiga neurogénica; y disuria
provocada por la obstrucción funcional de la uretra, en concreto
trastornos del tracto urinario inferior.
En el caso de usar el medicamento anterior de la
presente invención para un tratamiento médico práctico, la
dosificación del ingrediente activo se determina apropiadamente
dependiendo del sexo, edad o peso corporal del paciente individual,
el estado a tratar y similares, que está aproximadamente dentro del
intervalo de 1 a 50 mg, preferiblemente de 4 a 20 mg por día por
humano adulto.
Los medicamentos de la presente invención pueden
comprender como un ingrediente activo adicional al menos un miembro
seleccionado entre un grupo de bloqueador de
\alpha_{1}-AR excepto KMD-3213,
un agente anticolinérgico, un agente
anti-inflamatorio y un agente antibacteriano.
Los medicamentos de la presente invención pueden
usarse también en combinación con un medicamento que comprende como
ingrediente activo al menos un miembro seleccionado entre un grupo
de un agente de bloqueo de \alpha_{1}-AR
excepto KMD-3213, un agente anticolinérgico, un
inhibidor de 5\alpha reductasa, un agente de hormona sexual, un
agente antiansiedad, un agente anticolinérgico, un inhibidor de
colinesterasa, un agente anti-inflamatorio y un
agente antibacteriano. En la presente invención, un medicamento para
el tratamiento de disuria que comprende combinar un medicamento que
comprende como ingrediente activo un cristal para un medicamento
sólido oral de KMD-3213 con un medicamento que
comprende al menos un miembro seleccionado entre un grupo de un
agente de bloqueo de \alpha_{1}-AR excepto
KMD-3213, un agente colinérgico, un inhibidor de
colinesterasa, un agente anti-inflamatorio y un
agente antibacteriano se refiere a un medicamento que comprende como
ingrediente activo KMD-3213 que se produce para
usarlo en combinación con un medicamento que comprende al menos un
miembro seleccionado entre un grupo de un agente de bloqueo de
\alpha_{1}-AR excepto KMD-3213,
un agente anticolinérgico, un inhibidor de 5\alpha reductasa, un
agente de hormona sexual, un agente antiansiedad, un agente
colinérgico, un inhibidor de colinesterasa, un agente
anti-inflamatorio y un agente antibacteriano y un
kit farmacéutico compuesto por la combinación.
En estas situaciones, los contenidos de
KMD-3213 representados por la fórmula anterior (I) y
los contenidos de un agente de bloqueo de
\alpha_{1}-AR excepto KMD-3213
representado por la fórmula anterior (I), un agente
anticolinérgico, un inhibidor de 5\alpha reductasa, un agente de
hormona sexual, un agente antiansiedad, un agente colinérgico, un
inhibidor de colinesterasa, un agente
anti-inflamatorio y un agente antibacteriano,
pueden reducirse adecuadamente.
Ejemplo
La presente invención se ilustra adicionalmente
con más detalle mediante los siguientes Ejemplos de Referencia,
Ejemplos y Ejemplos Comparativos.
Ejemplo
1
A 1 g de cristales brutos de
KMD-3213 se le añadieron 3 ml de acetato de etilo, y
la mezcla se calentó hasta disolverse. Después de retirar los
materiales insolubles por filtración, se permitió que el filtrado
reposara a temperatura ambiente. Una vez completada la
precipitación de los cristales resultantes, se añadieron a los
mismos 10 ml de acetato de etilo. Los cristales resultantes se
recogieron por filtración, y se secaron a 50ºC durante 16 horas al
vacío para dar 930 mg de la forma cristalina \alpha.
Ejemplo
2
A 1 g de cristales brutos de
KMD-3213 se le añadieron 0,4 ml de metanol, y la
mezcla se calentó hasta disolverse. Después de retirar los
materiales insolubles por filtración, se añadieron a los mismos 20
ml de éter de petróleo, y se agitó vigorosamente. Los cristales
resultantes se recogieron por filtración, y se secaron a 50ºC
durante 16 horas al vacío para dar 930 mg de la forma cristalina
\beta.
Ejemplo
3
A 1 g de cristales brutos de
KMD-3213 se le añadieron 4 ml de tolueno; y la
mezcla se calentó hasta disolverse. Después de retirar los
materiales insolubles por filtración, se permitió que el filtrado
reposara a temperatura ambiente. Una vez completada la
precipitación de los cristales resultantes, se añadieron a los
mismos 10 ml de tolueno. Los cristales resultantes se recogieron
por filtración, y se secaron a 50ºC durante 16 horas al vacío para
dar 970 mg de la forma cristalina \gamma.
Ejemplo de ensayo
1
El aspecto y pureza de cada cristal obtenido en
los Ejemplos 1-3 y un compuesto amorfo obtenido
secando por congelación una solución de KMD-3213 en
dioxano se determinaron después de permitir reposar en las
siguientes condiciones. Para el aspecto, se determinaron el color y
las propiedades a simple vista. La pureza se determinó mediante el
método de porcentaje integral con cromatografía líquida.
Condición 1: Permitir reposar a 40ºC en el
dispositivo a temperatura constante durante 28 días.
Condición 2: Permitir reposar a 60ºC en el
dispositivo a temperatura constante durante 28 días.
Condición 3: Permitir reposar a 80ºC en el
dispositivo a temperatura constante durante 25 días.
Condición 4: Permitir reposar a 40ºC y humedad
relativa del 75% en el dispositivo a temperatura constante durante
28 días.
\vskip1.000000\baselineskip
Detector: espectrofotómetro de absorción
ultravioleta (longitud de onda: 225 nm).
Columna: Intertsil ODS-3 (GL
Science, 5 \mum, 4,6 mm x 25 cm)
Temperatura de la columna: aproximadamente
25ºC.
Fase móvil: a 3,9 g de dihidrogenofosfato sódico
se le añadieron exactamente 2,5 ml de solución diluida de ácido
fosfórico (1\rightarrow20), y se añadió agua para constituir 1.000
ml de una solución con precisión. Una solución mixta 5:2 de la
solución resultante y acetonitrilo.
Caudal: 1,0 ml/min
El resultado se muestra en la Tabla 1, la forma
cristalina \alpha era extremadamente estable con respecto a la
pureza y aspecto.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ensayo
2
De la misma manera que en el Ejemplo de Ensayo
1, se usaron los cristales obtenidos en los Ejemplos
1-3 y el compuesto amorfo para el ensayo.
Aproximadamente 1 g de la sustancia de ensayo se pesó con precisión
y se puso en un vial de muestra. Después de permitir que la
sustancia de ensayo reposara en un dispositivo abierto de
temperatura y humedad constantes en las siguientes condiciones, se
midieron sus diferencias de peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Condición 1: Permitir reposar a 25ºC y 60% de
humedad relativa en el dispositivo de temperatura y humedad
constante durante 3 días.
Condición 2: Permitir reposar a 40ºC y 75% de
humedad relativa en el dispositivo de temperatura y humedad
constante durante 3 días.
El resultado se muestra en la Tabla 2; las
formas cristalinas \alpha, \beta y \gamma apenas mostraron
propiedades de absorción de humedad, y eran estables comparadas con
el compuesto amorfo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la prescripción anterior, se
formularon 1000 cápsulas que contenían 2,0 mg de
KMD-3213 en una cápsula, por un método
convencional.
\newpage
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la prescripción anterior, se
formularon 1000 cápsulas que contenían 2,0 mg de
KMD-3213 en una cápsula, por un método
convencional.
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la prescripción anterior, se
formularon 1000 cápsulas que contenían 2,0 mg de
KMD-3213 en una cápsula, por un método
convencional.
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la prescripción anterior, se
formularon 1000 cápsulas que contenían 2,0 mg de
KMD-3213 en una cápsula, por un método
convencional.
\newpage
Ejemplo
8
De acuerdo con la prescripción anterior, se
formularon 1000 cápsulas que contenían 2,0 mg de
KMD-3213 en una cápsula, por un método
convencional.
Ejemplo
9
De acuerdo con la prescripción anterior, se
formularon 1000 comprimidos que contenían 4,0 mg de
KMD-3213 en un comprimido, por un método
convencional.
En la presente invención la forma cristalina
\alpha, \beta y \gamma de KMD-3213
representada por la fórmula (I) anterior muestra propiedades de
escasa absorción de humedad y estabilidad. Como la forma cristalina
\alpha es muy estable y no tiene problemas respecto a la
preparación industrial y puede prepararse regularmente, fácilmente
y a gran escala, la forma cristalina \alpha es la forma cristalina
más preferible para el medicamento sólido oral. Adicionalmente, las
formas cristalinas \alpha, \beta y \gamma muestran casi la
misma higroscopicidad uniforme y estabilidad de la disminución de
pureza distinta de la estabilidad de aspecto, de manera que la
mezcla de la forma cristalina \alpha y otras formas cristalinas
pueden usarse para la preparación del medicamento sólido oral de la
presente invención como ingredientes activos.
Por consiguiente, el medicamento sólido oral
para el tratamiento de disuria puede prepararse de manera que
contiene la forma cristalina \alpha o la mezcla de la forma
cristalina \alpha y las otras formas cristalinas como
ingredientes activos.
Especialmente, el medicamento sólido oral de la
presente invención que contiene la forma cristalina \alpha como
ingrediente activo muestra un contenido regular del ingrediente
activo, una buena estabilidad y una pequeña disminución del
contenido durante la conservación y es un medicamento sólido oral
extremadamente bueno para el tratamiento de disuria.
Claims (10)
1. Un cristal para un medicamento sólido oral de
un compuesto de indolina representado por la fórmula:
que muestra un patrón de difracción
de rayos X en polvo caracterizado por picos principales de
5,5º \pm 0,2º, 6,1º \pm 2,2º, 9,8º \pm 0,2º, 11,1º \pm
0,2º, 12,2º \pm 0,2º, 16,4º \pm 0,2º, 19,7º \pm 0,2º y 20,0º
\pm 0,2º como
2\theta.
2. Un medicamento sólido oral para el
tratamiento de disuria que comprende como ingrediente activo el
cristal de acuerdo con la reivindicación 1.
3. Un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 2, que comprende como ingrediente activo adicional al
menos un miembro seleccionado entre un grupo de agente de bloqueo
de \alpha_{1}-adrenoceptor excepto el compuesto
de indolina representado por la fórmula:
un agente anticolinérgico, un
inhibidor de 5\alpha-reductasa, un agente de
hormona sexual, un agente antiansiedad, un agente colinérgico, un
inhibidor de colinesterasa, un agente
anti-inflamatorio y un agente
antibacteriano.
4. Un medicamento de acuerdo con las
reivindicación 2 ó 3, en el que la forma de dosificación son
cápsulas o comprimidos.
5. Un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que las cápsulas se llenan en una cápsula
protectora frente a la luz o los comprimidos se recubren con un
material de recubrimiento con efecto de protección frente a la
luz.
6. Un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que la cápsula de protección frente a la luz
es una cápsula que contiene óxido de titanio.
7. Un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que el material de recubrimiento con efecto
de protección frente a la luz es un material de recubrimiento que
contiene óxido de titanio.
8. Un medicamento para el tratamiento de disuria
que comprende combinar un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 2 con un medicamento que comprende como ingrediente
activo al menos un miembro seleccionado entre un grupo de un agente
de bloqueo \alpha_{1}-adrenoceptor excepto el
compuesto de indolina representado por la fórmula:
un agente anticolinérgico, un
inhibidor de 5\alpha-reductasa, un agente de
hormona sexual, un agente antiansiedad, un agente colinérgico, un
inhibidor de colinesterasa, un agente
anti-inflamatorio y un agente
antibacteriano.
9. Un medicamento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 2 a 8, en el que la disuria está provocada
por disuria asociada con obstrucción organizada de la uretra,
disuria asociada con un trastorno de los nervios de control de
orina o disuria asociada con la obstrucción funcional de la
uretra.
10. Un medicamento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 2 a 8, en el que la disuria está provocada
por hipertrofia prostática, constricción de la uretra, cálculo de la
uretra, cáncer prostático, vejiga neurogénica o trastornos del
tracto urinario inferior.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002262157 | 2002-09-06 | ||
| JP2002-262157 | 2002-09-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2316858T3 true ES2316858T3 (es) | 2009-04-16 |
Family
ID=31973150
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03794249T Expired - Lifetime ES2316858T3 (es) | 2002-09-06 | 2003-09-05 | Cristal para farmaco solido oral y farmaco solido oral para el tratamiento de disuria que lo contiene. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060142374A1 (es) |
| EP (1) | EP1541554B1 (es) |
| JP (1) | JP4532274B2 (es) |
| KR (1) | KR100670592B1 (es) |
| CN (1) | CN1321111C (es) |
| AT (1) | ATE416159T1 (es) |
| AU (1) | AU2003264385B2 (es) |
| BR (1) | BR0314338A (es) |
| CA (1) | CA2496780C (es) |
| DE (1) | DE60325074D1 (es) |
| ES (1) | ES2316858T3 (es) |
| HK (1) | HK1084396A1 (es) |
| HR (1) | HRP20050214B1 (es) |
| IL (1) | IL167168A (es) |
| IS (1) | IS2640B (es) |
| MX (1) | MXPA05002549A (es) |
| NO (2) | NO329855B1 (es) |
| NZ (1) | NZ538598A (es) |
| PL (1) | PL375701A1 (es) |
| RU (1) | RU2347774C2 (es) |
| TW (1) | TW200407126A (es) |
| UA (1) | UA78854C2 (es) |
| WO (1) | WO2004022538A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200501884B (es) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101072909B1 (ko) * | 2002-12-16 | 2011-10-17 | 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 경구고형의약 |
| US20070167511A1 (en) * | 2004-03-05 | 2007-07-19 | Kissei Pharmaceutical Co,. Ltd. | Medicinal composition for prevention or treatment of overactive bladder accompanying nervous disorder |
| CN101027052A (zh) * | 2004-10-05 | 2007-08-29 | 橘生药品工业株式会社 | 用于伴下尿路梗阻的集尿障碍的预防和/或治疗剂 |
| ES2378240T3 (es) * | 2004-10-06 | 2012-04-10 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Composición medicinal para evitar la transición al tratamiento operatorio de la hipertrofia prostática |
| NZ556156A (en) * | 2005-02-02 | 2010-03-26 | Teva Pharma | Process for producing acetate salts of polypeptides using hydrogenolysis |
| PT1848415E (pt) * | 2005-02-17 | 2013-06-27 | Teva Pharma | Terapia de combinação com acetato de glatirâmero e rasagilina para o tratamento da esclerose múltipla |
| ES2375761T3 (es) * | 2006-12-14 | 2012-03-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Base de rasagilina cristalina sólida. |
| US20100076010A1 (en) * | 2007-02-26 | 2010-03-25 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Alpha 1a-adrenoceptor antagonists |
| US8013007B2 (en) * | 2007-02-26 | 2011-09-06 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Alpha 1A-adrenoceptor antagonists |
| MX2009009230A (es) * | 2007-02-28 | 2009-11-26 | Kissei Pharmaceutical | Uso de silodosina en una administracion diaria para tratar hiperplasia prostatica benigna. |
| JP2011525489A (ja) * | 2008-06-19 | 2011-09-22 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ラサリジン塩基の精製方法 |
| ES2471076T3 (es) | 2010-06-28 | 2014-06-25 | Ratiopharm Gmbh | Compuestos de inclusión de silodoxina-ciclodextrina |
| JP2013532651A (ja) | 2010-07-23 | 2013-08-19 | ラティオファルム ゲー・エム・ベー・ハー | シロドシンと塩基性コポリマーとの混合物を含む経口投与用医薬品 |
| WO2012014186A1 (en) | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of silodosin and its novel intermediates |
| CN102229557B (zh) * | 2010-08-05 | 2013-03-27 | 南京海纳医药科技有限公司 | 西洛多辛的半水合物晶体、制备方法和包含它的药物组合物 |
| CN102229558B (zh) * | 2010-08-05 | 2013-05-08 | 南京海纳医药科技有限公司 | 西洛多辛的晶型δ、它的制备方法和包含它的药物组合物 |
| CN102010359B (zh) * | 2010-09-10 | 2013-01-23 | 北京阳光诺和药物研究有限公司 | β晶型西洛多辛的制备方法 |
| WO2012077138A1 (en) | 2010-12-09 | 2012-06-14 | Panacea Biotec Limited | Methods of crystallizing (r) -1- (3 -hydroxypropyl) -5- [2- [2- [2- ( 2, 2, 2 - trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7 -carboxamide |
| SI2474529T1 (sl) | 2010-12-23 | 2014-12-31 | Sandoz Ag | Kristalne oblike aktivne farmacevtske učinkovine |
| CN102283816B (zh) * | 2011-08-05 | 2013-09-11 | 北京海步国际医药科技发展有限公司 | 西洛多辛缓释片剂及其制备方法 |
| WO2013061338A1 (en) * | 2011-08-24 | 2013-05-02 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical compositions of silodosin |
| WO2013072935A2 (en) | 2011-10-10 | 2013-05-23 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of silodosin |
| TWI659752B (zh) * | 2013-03-26 | 2019-05-21 | 日商橘生藥品工業股份有限公司 | 經遮蔽西羅多辛（Ｓｉｌｏｄｏｓｉｎ）苦味之經口投與製劑 |
| CN103159664B (zh) * | 2013-03-29 | 2016-03-23 | 深圳市海滨制药有限公司 | 一种赛洛多辛原料药及其制备方法、药物组合物 |
| WO2015015512A2 (en) * | 2013-07-29 | 2015-02-05 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of silodosin and its gamma form |
| JP2015117192A (ja) * | 2013-12-17 | 2015-06-25 | 東和薬品株式会社 | シロドシンγ型結晶及びその製造方法 |
| JP6225998B2 (ja) | 2014-02-06 | 2017-11-08 | 宇部興産株式会社 | インドリン化合物の製造方法 |
| KR20150127996A (ko) * | 2014-05-08 | 2015-11-18 | 한미정밀화학주식회사 | 실로도신 감마형 결정의 제조방법 |
| KR101725393B1 (ko) * | 2014-07-24 | 2017-04-27 | 주식회사 경보제약 | 실로도신의 제조 방법 및 신규 중간체 |
| KR101673160B1 (ko) | 2014-10-24 | 2016-11-07 | 보령제약 주식회사 | 실로도신 γ 결정형의 제조방법 |
| JP2016147811A (ja) * | 2015-02-10 | 2016-08-18 | ダイト株式会社 | シロドシンγ型結晶の製造方法 |
| ES2607639B1 (es) | 2015-09-30 | 2018-02-28 | Urquima, S.A | Sal de ácido maleico de un intermedio de silodosina |
| KR101733084B1 (ko) | 2016-07-27 | 2017-05-08 | (주)다산메디켐 | 실로도신의 결정형의 제조방법 |
| EP3354283B1 (en) | 2017-06-20 | 2019-08-07 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Pharmaceutical capsule composition comprising silodosin |
| JP2018035199A (ja) * | 2017-12-07 | 2018-03-08 | 東和薬品株式会社 | シロドシンγ型結晶及びその製造方法 |
| CN107903201B (zh) * | 2017-12-27 | 2020-09-25 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种β晶型西洛多辛的制备方法 |
| CN111410626B (zh) * | 2019-01-04 | 2022-11-04 | 上海汇伦医药股份有限公司 | 赛洛多辛α-晶型的制备方法 |
| CN109824569B (zh) * | 2019-04-04 | 2022-09-20 | 重庆医药高等专科学校 | 一种西罗多辛晶型i及其制备方法 |
| WO2020237643A1 (zh) * | 2019-05-31 | 2020-12-03 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 赛洛多辛α-晶型的制备方法 |
| CN114601826B (zh) * | 2022-03-31 | 2024-06-04 | 乐泰药业有限公司 | 一种用于治疗前列腺增生的药物制剂及其制备方法和质量检测方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0600675B1 (en) * | 1992-12-02 | 1998-07-08 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Indoline compounds for the treatment of dysuria |
| JP3331048B2 (ja) * | 1994-06-01 | 2002-10-07 | キッセイ薬品工業株式会社 | インドール誘導体 |
| WO1999015202A1 (fr) * | 1997-09-22 | 1999-04-01 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicaments contre la dysurie resultant d'une hypertrophie de la prostate |
| WO1999048530A1 (en) * | 1998-03-23 | 1999-09-30 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia |
| JP4324266B2 (ja) * | 1999-02-26 | 2009-09-02 | キッセイ薬品工業株式会社 | α１Ａアドレナリン受容体の変異体、当該変異体を用いた測定方法及び前立腺肥大に伴う排尿困難症治療剤 |
| JP4921646B2 (ja) * | 2001-03-08 | 2012-04-25 | キッセイ薬品工業株式会社 | １−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−（２−置換プロピル）インドリン誘導体およびその使用方法 |
| ES2362788T3 (es) * | 2004-10-27 | 2011-07-13 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Compuesto de indolina y proceso para la producción del mismo. |
-
2003
- 2003-05-09 UA UAA200503153A patent/UA78854C2/uk unknown
- 2003-09-05 TW TW092124775A patent/TW200407126A/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-09-05 US US10/526,898 patent/US20060142374A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-05 AU AU2003264385A patent/AU2003264385B2/en active Active
- 2003-09-05 RU RU2005109930/04A patent/RU2347774C2/ru active
- 2003-09-05 MX MXPA05002549A patent/MXPA05002549A/es active IP Right Grant
- 2003-09-05 CA CA2496780A patent/CA2496780C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-05 NZ NZ538598A patent/NZ538598A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-09-05 PL PL03375701A patent/PL375701A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-09-05 KR KR1020057003768A patent/KR100670592B1/ko active IP Right Grant
- 2003-09-05 AT AT03794249T patent/ATE416159T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-09-05 WO PCT/JP2003/011345 patent/WO2004022538A1/ja active Application Filing
- 2003-09-05 CN CNB038247968A patent/CN1321111C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-05 BR BR0314338-4A patent/BR0314338A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-09-05 EP EP03794249A patent/EP1541554B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-05 ES ES03794249T patent/ES2316858T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-05 JP JP2004534170A patent/JP4532274B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-05 DE DE60325074T patent/DE60325074D1/de not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-03-01 IL IL167168A patent/IL167168A/en unknown
- 2005-03-04 HR HRP20050214AA patent/HRP20050214B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2005-03-04 ZA ZA2005/01884A patent/ZA200501884B/en unknown
- 2005-04-05 IS IS7785A patent/IS2640B/is unknown
- 2005-04-06 NO NO20051709A patent/NO329855B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-20 HK HK06104721A patent/HK1084396A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-07-11 NO NO2011011C patent/NO2011011I1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2316858T3 (es) | Cristal para farmaco solido oral y farmaco solido oral para el tratamiento de disuria que lo contiene. | |
| RU2730506C2 (ru) | Твердые формы соединения, модулирующего киназы | |
| JP5596680B2 (ja) | 経口抗がん製剤 | |
| KR20050002826A (ko) | 토피라메이트 염 및 그를 포함하는 조성물 및 그의 제조방법 및 사용 방법 | |
| ES2971077T3 (es) | Formulación que comprende un inhibidor mek | |
| ES2314092T3 (es) | Cristales de un derivado de hidroxinorefredina. | |
| JP7309607B2 (ja) | テビペネムピボキシル臭化水素酸塩の結晶形、および医薬組成物 | |
| CN101361741B (zh) | 异噁唑啉类衍生物抗肿瘤新用途 | |
| ES2863586T3 (es) | Sal del ácido mesílico de un compuesto de aciltiourea, cristal de la misma y proceso para su producción | |
| EP2325187A1 (en) | The hydrosulfate of prasugrel, its pharmaceutical combination and uses thereof | |
| JP2024028913A (ja) | Ｐｋｃ阻害剤の固体状態形態 | |
| CN114957270A (zh) | 一种s（+）-普拉洛芬衍生物及其制备方法与用途 | |
| CN116710102A (zh) | 一种五环三萜类化合物结晶及其制备方法 | |
| KR20030029051A (ko) | 토실산 스프라타스트 결정 | |
| CA3197092A1 (en) | 1-(2-(4-cyclopropyl-1h-1,2,3-triazol-1-yl)acetyl)-4-hydroxy-n-(benzyl)pyrrolidin e-2-carboxamide derivatives as vhl inhibitors for the treatment of anemia and cancer | |
| ES2948919T3 (es) | Forma cristalina de derivado de aminopirano sustituido | |
| ES2357885T3 (es) | FORMAS POLIMORFAS DE N-(2,3-DIMETIL-5,6,7,8-TETRAHIDROFURO[2,3-b]QUINOLÍN-4-IL)-2-(2-OXOPIRROLIDÍN-1-IL)ACETAMIDA. | |
| WO2023222122A1 (en) | Solid forms of a compound for treating or preventing hyperuricemia or gout | |
| KR20200129705A (ko) | 무정형의 pi3k 저해제 및 이를 포함하는 약학적 조성물 | |
| KR20210155806A (ko) | Pi3k 저해제의 결정다형 및 이의 제조방법 | |
| KR20030097833A (ko) | Ｎ-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-ｂ]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 다형체 | |
| CN118679159A (zh) | 一种m-胆碱受体激动剂化合物及其制备方法和用途 | |
| CN115477647A (zh) | 小檗碱富马酸盐晶型及其制备方法和其组合物与应用 | |
| ES2389589T3 (es) | Sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromefelino, sus formas cristalinas, su preparación y su utilización en terapéutica | |
| EP2653159A1 (en) | Bromfenac organic salts and preparation method, composition and use thereof |