KR101673160B1 - 실로도신 γ 결정형의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 실로도신을 메틸이소부틸케톤, 1-프로판올, 1-부탄올, 이소부탄올 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 용매에 용해시키는 단계 및 실로도신 γ 결정형을 씨딩하는 단계를 포함하는 실로도신 γ 결정형의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 제조방법은 결정화 용매로 톨루엔을 전혀 사용하지 않으므로 톨루엔 사용에 따른 제조상 문제점을 해결하였다.

Description

실로도신 γ 결정형의 제조방법 {Preparing Method of Silodosin Crystal Form γ}

본 발명은 실로도신 γ 결정형의 신규 제조방법에 관한 것이다.

하기 화학식 1로 표시되는 실로도신 {(R)-1-(3-하이드록시프로필)-5-[2-[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸아미노]프로필]인돌린-7-카르복스아마이드}은 선택적인 요도평활근 수축억제 작용을 하여 배뇨장애 치료제로 쓰이며, 일본 깃세이제약에서 개발되어 한국에서는 상표명 트루패스(Thrupas)로 판매되고 있다.

[화학식 1]

미국등록특허 제5,387,603호는 전립선 비대증으로 인한 배뇨통, 배뇨장애의 치료제로 실로도신을 개시하고 있다. 구체적으로, 상기 특허문헌은 실로도신의 제조방법을 개시하고, 상기 제조방법으로 제조된 실로도신의 IR(적외선흡수 분광 스펙트럼), 비선광도, NMR(핵자기공명 분광 스펙트럼) 데이터를 개시하였다. 그러나, 실로도신의 결정 다형성에 대한 자료는 전혀 개시하지 않았다.

대한민국등록특허 제10-0670592호는 실로도신의 결정다형에 대한 연구결과를 개시하였다. 구체적으로, 실로도신에는 3종의 결정형이 존재하는데 X선 회절분석 스펙트럼에서 2θ가 5.5°±0.2°, 6.1°±0.2°, 9.8°±0.2°, 11.1°±0.2°, 12.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 19.7°±0.2°, 20.0°±0.2°의 주요 피크에 의해 특정지어지는 결정을 α 결정형, 2θ가 7.0°±0.2°, 12.5°±0.2°, 18.5°±0.2°, 19.5°±0.2°, 20.7°±0.2°, 21.1°±0.2°의 주요피크에 의해 특정지어지는 결정을 β 결정형, 2θ가 6.0°±0.2°, 10.6°±0.2°, 12.6°±0.2°, 17.1°±0.2°, 17.9°±0.2°, 20.7°±0.2°, 23.7°±0.2°의 주요 피크에 의해 특정지어지는 결정을 γ 결정형이라 개시하였다.

구체적으로, 실로도신 α 결정형은, 조결정을 적당량의 아세트산 에틸, 포름산 에틸, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 아세톤ㆍ아세토니트릴(1:1) 혼합용매 등에 가온 하에 용해하고 실온에 방치하여 결정을 석출하여 제조할 수 있다고 개시하였다.

또한, 실로도신 β 결정형은, 조결정을 적당량의 메탄올에 가온 하에 용해한 후 석유에테르를 가하여 격렬하게 흔들어 강제적으로 또한 급격하게 결정을 석출시킴으로써 제조하거나, 에탄올 또는 1-프로판올에 용해하고 급격하게 냉각하여 결정을 제조할 수 있다고 개시하였다.

마지막으로, 실로도신 γ 결정형은, 조결정에 적당량의 톨루엔, 아세토니트릴ㆍ톨루엔(1:4) 혼합용매, 아세트산 에틸ㆍ톨루엔(1:19) 혼합용매에 가온 하에 용해하고 실온에서 방치하여 결정을 제조할 수 있다고 개시하였다.

상기 제조방법으로 제조된 실로도신 α 결정형, β 결정형 및 γ 결정형은 모두 흡습성이나 안정성이 우수하여 잔류용매를 비롯하여 그 품질상 허용할 수 있는 범위 내라면 이들 결정 각각 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로서 무방하다고 개시하고 있다.

그러나, 실로도신 β 결정형은 가온 용액에 빈용매를 가하여, 강제적으로 또한 급격하게 결정을 석출시켜서 제조하는 것이기 때문에, 공업적으로 제조할 경우의 장치가 커지고, 또, 일정한 결정을 얻는 것이 비교적 곤란하다고 예상되는 등 공업적 제조의 면에서 문제점이 있고; 에탄올 또는 1-프로판올에 용해하고 급격하게 냉각하는 방법의 경우 냉각속도, 온도 및 교반의 정도 등에 따라 상이한 결정형이 혼입되어, 수율 및 순도가 일정하게 되기 어렵다는 문제점이 있음을 개시하였다.

또한, 실로도신 γ 결정형은 재결정 용매가 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 혼합용매이고, 톨루엔은 고비점이기 때문에 제거에 시간이 필요하고 잔류용매를 완전히 제거하는 것이 곤란하며, 더 나아가 톨루엔은 의약품국제협력조화회의(ICH) 가이드라인에 따라 잔존한도량을 890 ppm 이하로 규제하여야 하는 클래스 II의 물질이므로 제약업계에서는 최종공정에서 사용을 기피하는 문제점이 있음을 개시하였다.

한편, 국제공개특허 제2012/077138호는 보다 우수한 수율 및 순도를 위한 실로도신 α 결정형 및 β 결정형의 새로운 제조방법을 개시하고 있으나, 실로도신 γ 결정형의 제조방법에 대해서는 전혀 개시하지 못했다.

따라서, 상기 국제공개특허를 통하여 실로도신 α 결정형 및 β 결정형의 제조상 문제점은 해결되었으나, 실로도신 γ 결정형의 제조상 문제점은 여전히 남아 있었다.

본 발명자들은 위와 같은 실로도신 γ 결정형의 제조상 문제점을 해결하여실로도신 γ 결정형 역시 배뇨장애 치료제의 유효성분으로 사용될 수 있도록 하고자 연구를 거듭하였으며, 그 결과 본 발명을 달성하게 되었다.

미국등록특허 제5,387,603호 대한민국 등록특허 제10-0670592호 국제공개특허 제2012/077138호

본 발명의 목적은 톨루엔 용매를 사용하지 않고 실로도신 γ 결정형을 제조하는 새로운 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 결정화 용매로 톨루엔 용매를 사용하지 않고 제거가 용이한 새용매를 사용하여 실로도신 γ 결정형을 제조할 수 있는 새로운 제조방법을 제공한다.

구체적으로, 본 발명에 따른 제조방법은, 메틸이소부틸케톤, 1-프로판올, 1-부탄올, 이소부탄올 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 용매에 조(crude) 실로도신을 용해시키는 단계 및 실로도신 γ 결정형을 씨딩(seeding)하는 단계를 포함한다.

또한, 본 발명에 따른 제조방법은 상기 결정화 용매에 헥산, 헵탄 또는 석유에테르 등을 반용매(anti-solvent)로 가하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 반용매의 구체적인 예로, n-헵탄, n-헥산, 시클로헥산, 석유에테르 또는 t-부틸메틸에테르를 사용할 수 있다. 상기 반용매의 사용량은 용매의 종류에 따라 달라질 수 있으나, 용매 대 반용매의 부피비는 1:1 내지 1:5의 비율로 사용할 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 제조방법은 실로도신을 γ 결정형을 씨딩한 후 15 ~ 30 ℃에서 1차 교반 및 0 ~ 10 ℃에서 2차 교반하는 단계를 더 포함할 수 있다.

위 단계들을 통하여 실로도신 γ 결정형이 생성되면 용액으로부터 실로도신 γ 결정형을 단리하는 단계를 더 포함할 수 있다.

또한, 상기 단리된 실로도신 γ 결정형 여과물을 건조하여 최종적으로 실로도신 γ 결정형을 수득할 수 있다.

한편, 상기 용해 단계는 조 실로도신을 완전히 용해하여야 하므로, 사용되는 결정화 용매의 양은 선택한 용매의 종류에 따라 차이가 있을 수 있다. 바람직하게는, 조 실로도신 1 g 대비 5 ~ 20 mL의 비율로 사용할 수 있다. 다만, 이에 한정되지 않는다.

또한, 상기 용해 단계에서 용해 온도는 선택한 용매의 종류와 사용한 용매의 양에 따라 차이가 있을 수 있다. 바람직하게는, 상기 용해 단계는 30 ~ 80 ℃에서 수행될 수 있다. 다만, 이에 한정되지 않는다.

한편, 상기 씨딩 단계에서 사용되는 실로도신 γ 결정형은 대한민국 등록특허 제10-0670592호에 기재된 방법에 따라 제조하여 사용할 수 있다.

또한, 상기 씨딩 단계에서 실로도신 γ 결정형 씨딩의 양은 조 실로도신 기준으로 0.01 ~ 1 중량 %인 것이 바람직하다.

또한, 상기 씨딩 단계에서 씨딩 온도 역시 선택한 용매의 종류와 사용한 용매의 양에 따라 차이가 있을 수 있다. 바람직하게는, 상기 씨딩 단계는 25 ~ 60 ℃에서 수행될 수 있다. 씨딩 온도가 25 ℃ 미만인 경우에는 다른 결정형(예를 들어 실로도신 β 결정형)이 생성될 가능성이 있으며, 60 ℃ 초과인 경우에는 씨딩이 녹을 가능성이 존재하기 때문이다.

본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 결정화 용매는 메틸이소부틸케톤일 수 있다. 이 때, 상기 용해 단계는 40 ~ 70 ℃에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 씨딩 단계는 30 ~ 60 ℃에서 수행될 수 있다.

본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 결정화 용매는 1-프로판올 또는 1-부탄올일 수 있다. 이 때, 상기 용해 단계는 30 ~ 70 ℃에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 씨딩 단계는 25 ~ 40 ℃에서 수행될 수 있다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 상기 결정화 용매는 이소부탄올일 수 있다. 이 때, 상기 용해 단계는 30 ~ 80 ℃에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 씨딩 단계는 25 ~ 50 ℃에서 수행될 수 있다.

본 발명의 제조방법에 따라 수득되는 결정은 대한민국 등록특허 제10-0670592호에 공지된 실로도신 γ 결정형과 X선 회절분석 스펙트럼(2θ가 6.0°±0.2°, 10.6°±0.2°, 12.6°±0.2°, 17.1°±0.2°, 17.9°±0.2°, 20.7°±0.2°, 23.7°±0.2°)이 일치하므로 실로도신 γ 결정형임이 확인되었다(도 1 내지 도 5 참조).

위와 같이, 본 발명의 제조방법은 결정화 용매로 톨루엔을 전혀 사용하지않고, 메틸이소부틸케톤, 1-프로판올, 1-부탄올, 이소부탄올 또는 이들의 혼합용매 중 어느 하나를 선택하여 온화한 조건에서 실로도신 γ 결정형을 제조할 수 있다.

따라서, 본 발명의 제조방법은 제조상 문제점 때문에 유효성분으로 사용하기 곤란하였던 실로도신 γ 결정형을 α 결정형 및 β 결정형과 마찬가지로 유효성분으로 사용될 수 있는 가능성을 열게 하였다.

실로도신 γ 결정형의 신규 제조방법을 제공하는 본 발명은 톨루엔 용매를 사용하지 않음으로 원료 의약품에 톨루엔이 잔류하지 않는 이점이 있다.

도 1은 본 발명의 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조한 실로도신 γ 결정형의 X선 회절분석 스펙트럼이다.
도 2는 본 발명의 실시예 2에 기재된 방법에 따라 제조한 실로도신 γ 결정형의 X선 회절분석 스펙트럼이다.
도 3은 본 발명의 실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조한 실로도신 γ 결정형의 X선 회절분석 스펙트럼이다.
도 4는 본 발명의 실시예 4에 기재된 방법에 따라 제조한 실로도신 γ 결정형의 X선 회절분석 스펙트럼이다.
도 5는 본 발명의 비교예 1에 기재된 방법에 따라 제조한 실로도신 γ 결정형의 X선 회절분석 스펙트럼이다.
도 6은 본 발명이 비교예 2에 기재된 방법에 따라 제조한 실로도신 β 결정형의 X선 회절분석 스펙트럼이다.
도 7은 본 발명의 비교예 3에 기재된 방법에 따라 제조한 실로도신 β 결정형의 X선 회절분석 스펙트럼이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예와 비교예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예와 비교예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이들에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 : 메틸이소부틸케톤 용매에서 실로도신 γ 결정형 제조

반응기에 조 실로도신(2 g)을 넣고 메틸이소부틸케톤(20 mL)을 첨가 후 65 ℃로 가온하며 교반하였다. 고체가 모두 용해되면 가온 교반을 중지하고 50 ℃로 냉각시킨 후 실로도신 γ 결정형(0.02 g)을 씨딩하였다. 상온으로 냉각 후 12시간 교반, 5 ℃에서 1시간 교반 후 여과하였다. 여과물을 진공건조 후 X선 회절분석법을 통하여 실로도신 γ 결정형을 확인하였다 (도 1).

실시예 2 : 1- 프로판올 용매에서 실로도신 γ 결정형 제조

반응기에 조 실로도신(2 g)을 넣고 1-프로판올(10 mL)을 첨가 후 60 ℃로 가온하며 교반하였다. 고체가 모두 용해되면 가온 교반을 중지하고 35 ℃로 냉각시킨 후 실로도신 γ 결정형(0.02 g)을 씨딩하였다. 상온으로 냉각 후 12시간 교반, 5 ℃에서 1시간 교반 후 여과하였다. 여과물을 진공건조 후 X선 회절분석법을 통하여 실로도신 γ 결정형을 확인하였다 (도 2).

실시예 3 : 1- 부탄올 용매에서 실로도신 γ 결정형 제조

반응기에 조 실로도신(2 g)을 넣고 1-부탄올(14 mL)을 첨가 후 60 ℃로 가온하며 교반하였다. 고체가 모두 용해되면 가온 교반을 중지하고 35 ℃로 냉각시킨 후 실로도신 γ 결정형(0.02 g)을 씨딩하였다. 상온으로 냉각 후 12시간 교반, 5 ℃에서 1시간 교반 후 여과하였다. 여과물을 진공건조 후 X선 회절분석법을 통하여 실로도신 γ 결정형을 확인하였다 (도 3).

실시예 4 : 이소부탄올 용매에서 실로도신 γ결정형 제조

반응기에 조 실로도신(1.6 g)을 넣고 이소부탄올(16 mL)을 첨가 후 65 ℃로 가온하며 교반하였다. 고체가 모두 용해되면 가온 교반을 중지하고 35 ℃로 냉각시킨 후 실로도신 γ 결정형(0.02 g)을 씨딩하였다. 상온으로 냉각 후 12시간 교반, 5 ℃에서 1시간 교반 후 여과하였다. 여과물을 진공건조 후 X선 회절분석법을 통하여 실로도신 γ 결정형을 확인하였다 (도 4).

비교예 1 : 대한민국 등록특허 제10-0670592호의 제조방법에 의해 실로도신 γ 결정형 제조

대한민국 등록특허 제10-0670592호의 실시예 3에 개시된 방법에 따라 실로도신 γ 결정형을 제조하였다. X선 회절분석법을 통하여 실로도신 γ 결정형을 확인하였다 (도 5).

비교예 2 : 메틸이소부틸케톤 용매에서 씨딩 없이 실로도신 β 결정형 제조

반응기에 조 실로도신(2g)을 넣고 메틸이소부틸케톤(20mL)을 첨가 후 65 ℃로 가온하며 교반하였다. 고체가 모두 용해되면 가온 교반을 중지하고 씨딩을 하지 않고 상온으로 냉각 후 12시간 교반, 5 ℃에서 1시간 교반 후 여과하였다. 여과물을 진공건조 후 X선 회절분석법을 통하여 실로도신 β 결정형을 확인하였다 (도 6).

비교예 3 : 대한민국 등록특허 제10-0670592호의 제조방법에 의해 실로도신 β 결정형 제조

대한민국 등록특허 제10-0670592호의 실시예 2에 개시된 방법에 따라 실로도신 β 결정형을 제조하였다. X선 회절분석법을 통하여 실로도신 β 결정형을 확인하였다 (도 7).

Claims (9)

1. 실로도신을 메틸이소부틸케톤 용매에 용해시키는 단계; 및
   실로도신 γ 결정형을 씨딩하는 단계;
   를 포함하는 실로도신 γ 결정형의 제조방법.
2. 제1항에 있어서, 헥산, 헵탄 또는 석유에테르를 반용매로 가하는 단계를 더 포함하는 제조방법.
3. 제1항에 있어서, 실로도신 γ 결정형을 씨딩한 후 15 ~ 30 ℃에서 1차 교반 및 0 ~ 10 ℃에서 2차 교반하는 단계를 더 포함하는 제조방법.
4. 제1항에 있어서, 상기 용해 단계는 40 ~ 70 ℃에서 수행되는 것인 제조방법.
5. 제1항에 있어서, 상기 씨딩 단계는 30 ~ 60 ℃에서 수행되는 것인 제조방법.
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