TWI750119B - 乾燥白克列無水物之多晶形i之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種乾燥式I的2-氯-N-(4'-氯聯苯-2-基)-菸鹼醯胺(白克列(boscalid))無水物的多晶型物I的方法，
Figure 105117317-A0305-02-0001-1
所述方法包括：a)在第一階段中將白克列無水物的多晶型物I加熱至第一溫度，並在第一溫度下從白克列無水物中去除有機溶劑；和b)在第二階段中將第一階段的白克列無水物產品加熱至第二溫度，所述第二溫度高於所述第一溫度，並且在第二溫度下從白克列無水物中進一步去除有機溶劑。

Description

乾燥白克列無水物之多晶形I之方法
本發明涉及一種製備特定的2-氯-N-(4'-氯聯苯-2-基)-菸鹼醯胺(白克列)無水物的多晶型物的方法。特別地，本發明涉及一種製備白克列無水物的多晶型物I的方法。
2-氯-N-(4'-氯聯苯-2-基)-菸鹼醯胺的通用名為白克列，是具有以下結構式I的化合物：
Figure 105117317-A0305-02-0004-3
白克列是一種羧醯胺類殺真菌劑，作用為一種琥珀酸脫氫酶抑制劑(SDHI)、一種線粒體呼吸抑制劑。於2003年第一次被註冊用於商業用途，目前已在50多個國家、包括歐洲和美國註冊。
EP0545099揭示菸鹼醯胺、苯胺衍生物和2-胺基聯苯衍生物以及它們在控制葡萄孢屬(Botrytis)中的應用。目標化合物藉由馬庫西(Markush)通式的方式進行定義。
US7241896涉及一種生產2-鹵-吡啶-羧酸醯胺的方法。揭示並例示了白克列的製備。白克列是在溶劑系統中藉由2-氯-3-菸鹼醯氯II和2-(4- 氯苯基)苯胺的反應而合成的。在用碳酸鈉溶液進行萃取後，冷卻有機溶液，使白克列結晶。US7241896所指出的與水不互溶的有機溶劑的實例包括芳香族、脂肪族和脂環族烴，芳香族、脂肪族和脂環族鹵代烴，非環醚(優選地具有4到10個碳原子)，具有3到10個碳原子的酯(優選脂肪族或脂環族醇與脂肪族羧酸的酯，例如乙酸、丙酸或丁酸與C3C8烷醇的酯，如甲基、乙基、正丙基、正丁基或異丁基之乙酸酯、丙酸酯、、丁酸酯等)，酮(優選地具有4到10個碳原子，如甲基乙基酮)，和脂族腈(優選地具有4到10個碳原子，如丁腈)，以及上述有機溶劑的混合物。二甲苯似乎為US7241896的優選溶劑。
US8350046揭示一種在非水性溶劑中藉由使醯氯與芳胺反應來製備芳基羧醯胺的方法。甲苯似乎為US8350046的優選溶劑。
US7087239涉及菸鹼酸苯胺和苯甲醯苯胺衍生物的晶體水合物。US7087239中具體例示了白克列的水合物的合成和回收。首先製備白克列無水物來得到水合物，所述白克列作為在熱二甲苯中的溶液在合成步驟的終點中得到。經冷卻後，白克列從溶液中結晶，並且在烘箱中進行真空乾燥。無水物顯示出如下的物理性質：分子量[g/mol]：343.2
熔點[℃](DSC)：145.2
密度[g/mol]：1.42
X-射線反射(2θ度)：18；22.5；9.5；6
Cu-Kα
紅外吸收[cm-1]：1650
水含量[%]：<1
US7087239揭示水合物可以藉由將無水物在40℃下溶解於四氫呋喃(THF)中來形成，並且將所得溶液加入到水中。藉由過濾除去沉 物的晶體變型在這裡指的是白克列無水物的多晶型物I。
US7501384提出了一種據稱為白克列無水物的新穎晶體變型。US7501384中所揭示的晶體變型於此所指為白克列無水物的多晶型物II。US 7501384提到白克列的無水物多晶型物II更適合於製造需要碾碎/研磨過程的製劑。
US7501384描述了白克列的無水物的晶型II可以藉由如下方法進行製備，該方法包括：a)將白克列無水物的多晶型物I溶解在極性有機溶劑或芳香族烴；和b)藉由冷卻溶劑，沉澱白克列無水物的多晶型物II。
US7501384揭示製備白克列無水物的多晶型物II的另一種方法，該方法包括：a)將白克列無水物的多晶型物I加熱到150℃以上，直至熔化；和b)冷卻熔化物並加入白克列無水物的多晶型物II的晶種。
US7501384描述了一種具有如下性質的白克列無水物的多晶型物II：分子量[g/mol]：342
熔點[℃](DSC)：147.2
熔解熱[J/g](DSC)：106
密度[g/cm3]：1.457
特徵紅外譜帶[cm-1]：868,917,1675
使用西門子(Siemens)的單晶衍射計，US7501384給予以下白克列無水物的多晶型物II的來自晶體學研究的晶胞參數：
Figure 105117317-A0202-12-0003-5
Figure 105117317-A0202-12-0004-6
以上參數表示以下含義：a，b，c=晶胞的邊緣長度；α，β，γ=相應角度；和Z=晶胞中的分子數量。FTIR譜可用於記錄紅外光譜。
白克列無水物的多晶型物I可以由有機溶劑中的溶液來製備。特別是，可藉由沉澱固體白克列並從溶劑中進行回收(例如藉由過濾)由溶液製備白克列無水物的多晶型物I。然後將沉澱乾燥以去除溶劑。
現已發現，白克列的無水物的多晶型物I的收率受對白克列沉澱進行處理以去除溶劑的方式、特別是對固體進行乾燥的方式的影響。現已發現一種對有機溶劑的溶液中沉澱的固體白克列進行乾燥的技術，其可以高產率得到白克列無水物的多晶型物I。
因此，本發明提供一種乾燥式I的2-氯-N-(4'-氯聯苯-2-基)-菸鹼醯胺(白克列)無水物的多晶型物I的方法：
Figure 105117317-A0202-12-0005-7
 所述方法包括：a)在第一階段中將白克列無水物的多晶型物I加熱至第一溫度，並在第一溫度下從白克列無水物中去除有機溶劑；和b)在第二階段中將第一階段的白克列無水物產品加熱至第二溫度，所述第二溫度高於所述第一溫度，並且在第二溫度下從白克列無水物中進一步去除有機溶劑。
在本發明的乾燥過程中，將有機溶劑從白克列無水物的多晶型物I去除。乾燥過程包括第一階段，其中固體無水物被加熱至第一溫度，在該溫度下有機溶劑從固體中去除。然後，在第二階段中，固體無水物被加熱至高於第一溫度的第二溫度，在該溫度下進一步去除有機溶劑。發現在多個階段中以連續的較高溫度施用乾燥過程可有效地乾燥固體白克列無水物並去除有機溶劑，同時將無水物保持為多晶型物I。因此，得到的乾燥的固體無水物含有非常高量的多晶型物I。尤其，本發明的乾燥過程防止了無水物在乾燥步驟中以顯著的量轉化為多晶型物II。
本發明的乾燥過程可在任意壓力條件下進行，例如大氣壓。更優選乾燥過程在減壓下進行，即至少部分真空。乾燥過程的各階段的壓力可相同或不同，並且優選相同。
在乾燥過程的第一階段中，固體白克列無水物被加熱至第一溫度。在該溫度下，有機溶劑從固體中去除。第一溫度優選為至少20℃， 更優選為至少25℃。第一溫度優選不高於50℃，更優選不高於45℃，進一步優選不高於40℃。優選第一溫度在20到50℃的範圍內，更優選為25到45℃，進一步優選為25到40℃，進一步更優選為25到35℃。特別優選為28到32℃的第一溫度，尤其是30℃。
在乾燥過程的第一階段中，白克列無水物優選保持在第一溫度一段時間，使許有機溶劑從固體中去除。優選這段時間至少為15分鐘，更優選至少為30分鐘，進一步優選至少為1小時。該期間可長達4小時，優選為長達3小時，更優選為長達2小時。特別優選為1到2小時期間。
在乾燥過程的第二階段中，固體白克列無水物被加熱至第二溫度。第二溫度高於第一溫度。在該第二溫度下，有機溶劑被進一步從固體中去除。第二溫度優選為至少30℃，更優選為至少35℃。第二溫度優選不高於75℃，更優選不高於70℃，進一步優選不高於65℃。優選第二溫度在30到75℃的範圍內，更優選為35到70℃，進一步優選為35到65℃，進一步更優選為40到65℃。在一個實施方式中，第二溫度為35到55℃，優選為40到50℃，更優選為43到47℃，特別優選為45℃。在另一個實施方式中，第二溫度為55到65℃，優選為57到63℃，特別優選為60℃。
在乾燥過程的第二階段中，白克列無水物優選保持在第二溫度一段時間，以允許有機溶劑從固體中去除。優選這段時間至少為15分鐘，更優選至少為30分鐘，進一步優選至少為1小時。該期間可長達4小時，優選為長達3小時，更優選為長達2小時。特別優選為1到2小時期間。
乾燥過程的第一階段所得到的固體白克列無水物可直接用於第二階段。
固體白克列無水物優選在完成第一階段後從第一溫度加熱至高於第一溫度的第二溫度。固體無水物可連續地或分步地從第一溫度加熱 至第二溫度。優選為連續升溫。
乾燥過程可由上述第一和第二階段構成。在該情況下，第二溫度優選為55到65℃，更優選為57到63℃，尤其是60℃。
在一種優選的實施方式中，本發明的乾燥過程包括如上所述的第一階段、如上所述的第二階段以及第三階段。在第三階段中，加熱第二階段的產品至第三溫度，第三溫度高於第二溫度，且在第三溫度下將有機溶劑進一步從白克列無水物中去除。
在乾燥過程的第三階段中，將固體白克列無水物加熱至第三溫度。第三溫度高於第一和第二溫度。在該第三溫度下，將有機溶劑進一步從固體中去除。第三溫度優選為至少45℃，更優選為至少50℃。第三溫度優選不高於75℃，更優選不高於70℃，進一步優選不高於65℃。優選第三溫度在45到75℃的範圍內，更優選為50到70℃，進一步優選為50到65℃，進一步更優選為55到65℃。特別合適的是第三溫度為55到65℃，優選為57到63℃，特別優選為60℃。
在乾燥過程的第三階段中，白克列無水物優選保持在第三溫度一段時間，以允許有機溶劑從固體中去除。優選這段時間至少為15分鐘，更優選至少為30分鐘，進一步優選至少為1小時。該期間可長達4小時，優選為長達3小時，更優選為長達2小時。特別優選為1到2小時期間。
乾燥過程的第二階段所得到的固體白克列無水物可直接用於第三階段。
固體白克列無水物優選在完成第二階段後從第二溫度加熱至高於第二溫度的第三溫度。固體無水物可連續地或分步地從第二溫度加熱至第三溫度。優選為連續升溫。
在採用第三階段的實施方式中，第二溫度優選為35到55℃，更優選為40到50℃，進一步優選為43到47℃，尤其是45℃。
可採用更多的階段如第四階段或第四和第五階段，以與如上所述的類似的方式在每個連續的階段中將固體無水物加熱到更高的溫度。乾燥過程中所有階段的溫度優選在20到75℃的範圍內，更優選為25到70℃，進一步優選為25到65℃，進一步更優選為30到60℃。
如上所述，溫度在連續的階段中升高。溫度優選以至少5℃、更優選為至少10℃的方式從一個階段到升高至下一個階段。在許多實施方式中，特別合適的是約15℃的升溫。通常，隨著乾燥階段的增加，前後相鄰的階段的升溫減少。相反地，階段越少，一個階段到下一個階段的溫度升高越大。
乾燥過程的總時間優選為2至約10小時，優選為約3到約8小時，更優選為3到約6小時。
如上所述，本發明的乾燥過程用於白克列基本上或完全為多晶型物I的固體白克列無水物。固體無水物白克列起始物質優選為至少90重量%的多晶型物I，更優選至少95重量%，進一步優選基本上為100重量%。乾燥過程的優點是本發明的乾燥過程中基本上或完全保持了多晶型物I形式。
固體無水物物質包含有機溶劑。通常，固體無水物物質由有機溶劑溶液中沉澱白克列而得。於是，待乾燥的固體無水物物質包含有機溶劑(該物質從其中沉澱)。這樣的沉澱技術是公知的且在現有技術中已被描述，例如在上述討論的文件中所述者。
固體無水物可在範圍廣泛的有機溶劑中藉由沉澱獲得。
白克列溶液可藉由將固體白克列起始物質溶解於有機溶劑來獲得。固體白克列的任意合適的形式可用來形成所述有機溶液。然而，在一個優選的實施方式中，白克列溶液藉由將白克列無水物的多晶型物II用作固體起始物質來獲得。在本發明的乾燥過程中的應用中，一個 特別優選的用於獲得作為多晶型物I的固體白克列無水物沉澱的方法包括：a)在允許白克列無水物的多晶型物II溶解的條件下，將白克列無水物的多晶型物II以一定的量溶解於第一溶劑；b)在-30到30℃的溫度範圍內將得到的溶液與第二溶劑合併以沉澱固體，所述第二溶劑與第一溶劑不同，且選自低級烷烴；和c)回收固體以獲得白克列無水物的多晶型物I。
所述方法具有容易進行且適合用於工業規模的優點。所述方法還具有可得到減少有毒溶劑(如二甲苯)的使用從而減少對環境的危害的優點。
在第一步驟中，白克列溶液是藉由將白克列無水物的多晶型物II溶解於第一有機溶劑來形成的。所述第一溶劑是有機溶劑。可作為第一溶劑使用的合適白克列溶劑包括醚，優選為直鏈或環狀低級醚(具有1到12個碳原子的醚)，更優選為直鏈或環狀C2到C6醚，如四氫呋喃、甲基醚、甲基乙基-醚或乙基乙基醚；酮，優選為C2到C6酮如，丙酮、或丁酮；鹵代烷烴；及其混合物。優選的鹵代烷烴是單取代或雙取代烷烴。優選的烷烴的取代基是氯基部分。鹵代烷烴優選低級烷烴(具有1到12個碳原子的烷烴)，更優選C1到C6的鹵代烷烴，如一氯甲烷或二氯甲烷、一氯乙烷或1,1-二氯乙烷或1,2-二氯乙烷、一氯丙烷或1,1-二氯丙烷或1,2-二氯丙烷或1,3-二氯丙烷。
鹵代烷烴特別優選作為第一溶劑，尤其是鹵代C1到C2烷烴，更特別是二氯甲烷或1,1-二氯乙烷或1,2-二氯乙烷。醚亦優選作為第一溶劑，尤其是四氫呋喃。
在允許白克列無水物的多晶型物I的完全溶解的條件下，將白克列無水物的多晶型物II溶解於一定量的第一溶劑中。步驟a)中的溶解可在 任意合適的溫度下進行。如果在步驟a)中使用較高的溫度，則該溫度低於第一溶劑的沸點。任選地，例如根據使用的溶劑的類型和量，白克列無水物的多晶型物II的溶解可藉由將溶劑加熱到較高溫度進行，例如20到90℃的溫度，優選為30到90℃，更優選為30到80℃，進一步優選為40到70℃，進一步更優選為40到65℃的溫度。
第一溶劑中的白克列無水物的多晶型物II的溶解可藉由攪動進行，優選攪拌和/或搖晃。
一旦白克列無水物的多晶型物II已經充分溶解於第一溶劑，則在該方法的步驟b)中，加入包括一種或多種低級烷烴的第二溶劑。從這方面看，術語「低級烷烴」是指在標準溫度和壓力條件下為液體、且具有小於或等於12個碳原子的烷烴。低級烷烴可以是直鏈、支鏈或環狀。優選的低級烷烴是C4到C10的烷烴，更優選為C5到C9的烷烴。優選的低級烷烴的例子是戊烷、尤其是正戊烷或異戊烷，己烷、尤其是正己烷或環己烷，庚烷、尤其是正庚烷，辛烷、尤其是正辛烷，壬烷尤其是正壬烷，或其混合物。特別優選的溶劑是正戊烷、異戊烷、正己烷、環己烷或它們的混合物。優選的溶劑是正己烷和正己烷與另外的低級烷烴的混合物，尤其是一種或多種正戊烷、異戊烷和環己烷。
低級烷烴與白克列溶液的合併優選以緩慢的方式進行，如滴加。低級烷烴優選在攪動(例如攪拌)下與白克列溶液合併，來避免低級烷烴溶劑或白克列溶液的局部高濃度。低級烷烴可被加入到白克列溶液中。更優選的是將白克列溶液加入到低級烷烴中。
在步驟b)中以一定的量使用第二溶劑直至開始固體沉澱，並且優選繼續進行以達到固體從溶液中完全沉澱。
第二溶劑能夠以任意合適的量來使用，以從溶液產生白克列沉澱。優選在步驟b)中以足以使固體白克列從溶液中基本上完全沉澱的量 使用第二溶劑。例如，能夠以與步驟a)中使用的第一溶劑相同的基於重量的量使用第二溶劑。
第二溶劑在-30到30℃的溫度範圍內與步驟a)中製備的溶液合併。優選為步驟b)在-20到25℃的溫度範圍內進行，更優選為-15到20℃，進一步優選為-15到15℃，進一步更優選為-15到10℃，特別是-15到5℃。
需要對第一溶劑中的白克列無水物的多晶型物II溶液的溫度進行調整以使所述方法的步驟b)的溫度高於或低於步驟a)中得到的溶液的溫度。優選所述方法的步驟a)中進行溶解時的溫度高於步驟b)中的溫度，在這種情況下，步驟a)中得到的溶液被冷卻。
這可以藉由多種方式實現。例如，可根據需要在步驟b)的過程中調整步驟a)中得到的溶液的溫度，使溫度在約-30到30℃的範圍內。
將步驟a)中製造的白克列無水物的多晶型物II的溶液以任意合適的速率冷卻。優選為步驟b)中的冷卻以約1到20℃/分鐘的速率進行，更優選為1到10℃/分鐘，進一步優選為約5到10℃/分鐘。優選為在攪動溶液時進行冷卻，例如進行攪拌。
在溶液達到步驟b)中希望的溫度後，優選為將該溫度保持在特定水準上足夠的一段時間，以確保整個冷卻溶液為均勻溫度。
或者，步驟a)所得到的溶液可藉由以下方式調整到合適的溫度：先對第二溶劑進行冷卻，然後將第二溶劑與所述溶液合併。例如，第二溶劑的溫度可以低於步驟a)所製造的溶液的溫度，從而在向溶液中加入時對溶液進行冷卻。
優選根據需要同時將步驟a)所得到的白克列溶液的溫度調整(尤其是冷卻)到步驟b)的約-30到30℃的溫度範圍，並且將第二溶劑的溫度調整為上述範圍。以這種方式，在所述方法的步驟b)中合併時，白克列溶液和第二溶劑均在約-30到30℃的溫度範圍內。優選地，合併時白克 列溶液的溫度和第二溶劑的溫度基本上相同。
在所述方法的步驟b)中從溶液沉澱的固體是白克列無水物的多晶型物I。白克列無水物的多晶型物I能夠以任意合適的方式進行回收，如藉由對溶劑進行一次或多次傾析溶劑、過濾、和/或蒸發溶劑。
在製備白克列無水物的多晶型物I的方法中，從多晶型物II到多晶型物I的轉化率可藉由使用合適的分析方法且基於兩種多晶型物的理化性質進行監測，其中一些在下表1中列出。
Figure 105117317-A0202-12-0012-8
可以使用任何合適的分析方法。一種合適的分析技術是紅外光譜，其亦可量化轉化，例如藉由特徵譜帶的遷移、如C=O伸縮振動。例如，當無水白克列的多晶型物II轉化為多晶型物I時，C=O伸縮震動從1675cm-1遷移到1650cm-1。位於1675cm-1的譜帶從紅外光譜消失則表示從多晶型物II到多晶型物I的轉化完成。 或者，單晶X-射線衍射可用於監測轉化。下表2列出了兩種多晶型物的晶胞參數。
表2來自使用單晶衍射計的晶體學研究的晶胞參數表
Figure 105117317-A0305-02-0016-4
 符號表示以下含義：a，b，c=晶胞的邊緣長度；α，β，γ=相應角度；和Z=晶胞中的分子數量。
藉由以下的實施例的方式，僅以說明為目的進一步對本發明進行描述。
除非另有說明，百分比均以重量計。
圖1是白克列無水物的多晶型物II的紅外光譜；且圖2是白克列無水物的多晶型物I的紅外光譜。
實施例 實施例1
將無水白克列多晶型物II(200g，0.583mol，1.0當量)與二氯甲烷(1600mL)一起加入反應瓶中。在攪拌下將混合物加熱到30到40℃的溫 度，直至白克列完全溶解。將得到的溶液冷卻至-15到5℃的溫度並移至滴液漏斗待進一步使用。
將正己烷(800mL)加入到反應瓶中並冷卻至低於室溫，達到-15到5℃的溫度。
從滴液漏斗中將白克列溶液滴加至反應瓶，並與正己烷合併。可見固體逐步從溶液中沉澱。在白克列溶液加入完成後，將得到的混合物在室溫下保持-15到5℃1到2小時，之後藉由過濾回收固體。
固體如下進行乾燥：將固體置於容器中並對容器進行抽真空。將固體加熱到30℃並保持在該溫度1到2個小時，使溶劑蒸發。然後，以連續的方式升溫至45℃，並將固體保持在該第二溫度1到2小時，以使溶劑進一步蒸發。最後，以連續的方式將固體的溫度進一步升溫至60℃，並將固體在該溫度下再保持1到2小時，之後使固體冷卻至室溫。
以產率84%得到白色粉末168g。
使用單晶X-射線衍射和紅外光譜來鑒定固體產品為白克列無水物的多晶型物I。
實施例2
將無水白克列多晶型物II(200g，0.583mol，1.0當量)與四氫呋喃(THF)(1600mL)一起加入反應瓶中。在攪拌下將混合物加熱到30到66℃的溫度，直至白克列完全溶解。將得到的溶液冷卻至-15到5℃的溫度並移至滴液漏斗待進一步使用。
將正己烷(800mL)加入到反應瓶中並冷卻至低於室溫，達到-15到5℃的溫度。
從滴液漏斗中將白克列溶液滴加至反應瓶，並與正己烷合併。可見固體逐步從溶液中沉澱。在白克列溶液加入完成後，將得到的混合物在室溫下保持-15到5℃ 1到2小時，之後藉由過濾回收固體。
固體如下進行乾燥：將固體置於容器中並對容器進行抽真空。將固體加熱到30℃並保持在該溫度1到2個小時，使溶劑蒸發。然後，以連續的方式升溫至45℃，並將固體保持在該第二溫度1到2小時，以使溶劑進一步蒸發。最後，以連續的方式將固體的溫度進一步升溫至60℃，並將固體在該溫度下再保持1到2小時，之後使固體冷卻至室溫。
以產率87%得到白色粉末174g。
使用單晶X-射線衍射和紅外光譜來鑒定固體產品為白克列無水物的多晶型物I。

Claims (18)

  1. 一種轉化式I的2-氯-N-(4'-氯聯苯-2-基)-菸鹼醯胺(白克列)無水物的多晶型物II為白克列無水物的多晶型物I的方法：
    Figure 105117317-A0305-02-0019-6
     所述方法包括：a)在允許白克列無水物的多晶型物II溶解的條件下，將白克列無水物的多晶型物II以一定的量溶解於第一溶劑，其中所述第一溶劑係選自四氫呋喃、甲基醚、甲基乙基-醚、乙基乙基醚、丙酮、丁酮、一氯甲烷或二氯甲烷、一氯乙烷或1,1-二氯乙烷或1,2-二氯乙烷、一氯丙烷或1,1-二氯丙烷或1,2-二氯丙烷或1,3-二氯丙烷、或其混合物；b)在-30到30℃的溫度範圍內將得到的溶液與第二溶劑合併以沉澱固體，所述第二溶劑與第一溶劑不同，且選自低級烷烴，其中所述第二溶劑係選自戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷或其混合物；c)回收固體以獲得白克列無水物；d)在第一階段中將步驟c)獲得的白克列無水物加熱至第一溫度，並在第一溫度下從白克列無水物中去除有機溶劑，其中所述第一溫度為20到50℃，其中所述無水物在第一溫度下保持至少15分鐘，及至多4小時；和e)在第二階段中將第一階段的白克列無水物產品加熱至第二溫度，所述第二溫度高於所述第一溫度，並且在第二溫度下從白克列無水物中進 一步去除有機溶劑，其中所述第二溫度為30到75℃，其中所述無水物在第二溫度下保持至少15分鐘，及至多4小時；f)在第三階段中，將第二階段的產品加熱至第三溫度，第三溫度高於第二溫度，且在第三溫度下將有機溶劑進一步從白克列無水物中去除，其中所述第三溫度在45到75℃的範圍內，其中所述無水物在第三溫度下保持至少15分鐘，及至多4小時，藉此獲得白克列無水物的多晶型物I；其中所述白克列無水物的多晶型物I具有P21/c之空間群，a=1479.2(3)pm、b=1157.67(19)pm、c=1872.1(3)pm、α=90°、β=91.993(17)°、γ=90°；所述白克列無水物的多晶型物II具有P21/c之空間群，a=1163.2(8)pm、b=1136.3(5)pm、c=1287.3(8)pm、α=90°、β=114.57(1)°、γ=90°，其中符號具有以下含義：a、b、c=晶胞的邊緣長度；α、β、γ=相應角度；和Z=晶胞中的分子數量。
  2. 根據請求項1所述的方法，其中在一個或多個階段的乾燥在減壓下進行。
  3. 根據請求項1所述的方法，其中在每一個階段的乾燥在減壓下進行。
  4. 根據請求項1至3中任一項所述的方法，其中所述第一溫度為在25到45℃的範圍內。
  5. 根據請求項1至3中任一項所述的方法，其中所述第一溫度在25到40℃的範圍內。
  6. 根據請求項1至3中任一項所述的方法，其中所述第一溫度在25到35℃的範圍內。
  7. 根據請求項1至3中任一項所述的方法，其中所述無水物在第一溫度下保持至少15分鐘，及至多4小時。
  8. 根據請求項1至3中任一項所述的方法，其中所述第二溫度為在35到70℃的範圍內。
  9. 根據請求項1至3中任一項所述的方法，其中所述第二溫度為在40到65℃的範圍內。
  10. 根據請求項1至3中任一項所述的方法，其中所述第二溫度為在40到50℃的範圍內。
  11. 根據請求項1至3中任一項所述的方法，其中所述第二溫度為55到65℃。
  12. 根據請求項1至3中任一項所述的方法，其中所述無水物在第二溫度下保持至多2小時。
  13. 根據請求項1至3中任一項所述的方法，其中所述第三溫度為50至65℃。
  14. 如請求項1至3中任一項所述的方法，其中所述第三溫度在55到65℃的範圍內。
  15. 根據請求項1至3中任一項所述的方法，其中所述無水物在第三溫度下保持至少1小時。
  16. 根據請求項15所述的方法，其中所述無水物在第三溫度下保持至多2小時。
  17. 根據請求項1至3中任一項所述的方法，其中所述無水物的溫度從一個階段到下一個階段升高至少5℃。
  18. 根據請求項1至3中任一項所述的方法，其中所述白克列無水物存在於含有至少90重量%的多晶型物I的白克列起始物質中。
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