TWI777967B - 製備白克列（Ｂｏｓｃａｌｉｄ）之方法 - Google Patents

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Abstract

提供了一種製備白克列無水物的結晶變體II之方法，該方法包括將固體白克列起始材料加熱到高溫，其中該高溫低於該固體白克列起始材料的熔點，並足以優先形成白克列無水物的結晶變體II。

Description

製備白克列(Boscalid)之方法
本發明是關於製備白克列之方法，特別是關於製備白克列的特定結晶形態之方法。
具有通用名稱為白克列的化合物2-氯-N-(4'氯[1,1'聯苯基]-2-基)-3-吡啶甲醯胺具有結構式I：
Figure 106125995-A0202-12-0001-2
白克列是甲醯胺基群的殺真菌劑，並充當琥珀酸脫氫酶抑制劑(SDHI)，即粒線體的呼吸抑制劑。這種類別的甲醯胺基群化合物及其活性首次描述在US 4,001,416和US 5,330,995中。
白克列作為殺真菌劑是有活性的，並且其現在以一系列用於處理真菌感染及由其所產生的疾病的配製物可商購。
US 7,087,239涉及菸酸苯胺和苯甲醯苯胺衍生物的結晶水合物。US 7,087,239中具體例示了白克列水合物的合成和化學性復原量。藉由首先製備白克列無水物來獲得該水合物，該白克列無水物在合成過程結束時作為熱二甲苯中的溶液獲得。冷卻 後，從該溶液中結晶出白克列並且在烘箱中在真空下乾燥。該無水物被指出具有以下物理特性：分子量[g/mol]：343.2
熔點[℃](DSC)：145.2
密度[g/mol]：1.42
X射線反射(2θ度)：18；22.5；9.5；6
Cu-Kα
IR吸收[cm-1]：1650
含水量[%]：<1
US 7,087,239揭露了可以藉由在40℃下在溶劑中將該無水物溶解到THF中並將所得溶液添加到水中而形成該水合物。藉由過濾並乾燥分離出沈澱物，以產出白克列的單水合物。US 7,087,239中揭露的白克列無水物的結晶變體在本文中被稱作白克列的結晶變體I。
US 7,241,896是關於用於生產2-鹵素-吡啶-羧酸醯胺之方法。揭露和例示了白克列的製備。在該等實例中，藉由2-氯-3-煙醯氯II與2-(4-氯苯基)苯胺在溶劑系統(特別是二甲苯)中進行反應來合成白克列。用碳酸鈉溶液萃取後，藉由穩步冷卻該化合物的有機溶液來結晶白克列。
我們已經發現難以在水性條件下或使用水研磨US 7,087,239中揭露的白克列無水物的結晶變體I。因此，直接將白克列的結晶變體配製成需要研磨和/或磨細過程的所希望配製物不是一項簡單的任務。這樣的配製物是，例如粒劑，膠囊粒劑，片劑，水分散性粒劑，水分散性片劑，水分散性粉劑或用於種子處理的水分散性粉劑，粉劑配製物，以及活性化合物以分散形式存在的配製物，例如懸浮劑，油基懸浮劑，懸浮乳劑或種子濃縮物處理 懸浮劑。在配製成懸浮劑之前，需要水合白克列的結晶變體。
US 7,501,384進一步揭露了白克列無水物的所謂新穎結晶變體。US 7,501,384中揭露的結晶變體在本文中被稱作白克列的結晶變體II。在US 7,501,384中提出，白克列的結晶變體II更適合用於製造一系列配製物，否則該等配製物需要冗長的研磨/磨細過程步驟。
US 7,501,384描述了白克列的結晶變體II可以藉由如下方法製備，該方法包括：a)將白克列的結晶變體I的無水物溶解在極性有機溶劑或芳香族烴中；並且b)藉由冷卻該溶劑來沈澱白克列的結晶變體II的無水物。
US 7,501,384中揭露的製備白克列的結晶變體II之替代方法包括：a)將白克列的結晶變體I加熱至150℃以上直至熔化；並且b)藉由添加白克列的結晶變體II的晶種來冷卻該融化物。
US 7,501,384描述了白克列的結晶變體II，其具有以下性質：分子量[g/mol]：342
熔點[℃](DSC)：147.2
熔化熱[J/g](DSC)：106
密度[g/cm3]：1.457
特徵IR帶[cm-1]：868，917，1675
使用西門子的單晶繞射儀從白克列的結晶變體II的晶體學研究中獲得的關鍵參數和晶胞矩陣在US 7,501,384中給出，如下：
Figure 106125995-A0202-12-0003-3
Figure 106125995-A0202-12-0004-4
以上示出的該等參數具有以下含義：a，b，c=晶胞的棱長；α，β，γ=相應的角度；以及Z=晶胞中的分子數。
FTIR光譜法可用於記錄IR光譜。
圖1是白克列的無水物的結晶變體II之IR光譜；以及圖2是白克列的無水物的結晶變體I之IR光譜。
如果可以提供改進的白克列的結晶變體II之製備方法，特別是適用於在商業規模上應用和提供可重現的高產率的所希望的白克列變體II的方法，這將是顯著的優勢。較佳的是，該方法操作簡單並且易於控制。
出乎意料的是，現在已經發現形成高產率的白克列無水物的結晶變體II是在高溫下發生的。相比之下，較低的溫度導 致優先形成白克列的晶體變體I。具體地，加熱白克列，特別是白克列的結晶變體I，將晶體變體I轉化為結晶變體II。與US 7,501,384中的教示相反，出乎意料的是已經發現，加熱白克列的結晶變體I對於形成融化物不是必須的。相反，藉由將白克列的固體結晶變體I加熱到低於其熔點的溫度來形成白克列的結晶變體II。
因此，在第一方面，本發明提供了製備白克列無水物的結晶變體II之方法，該方法包括將固體白克列起始材料加熱到高溫，其中該高溫低於該固體白克列起始材料的熔點，並足以優先形成白克列無水物的結晶變體II。
在本發明中，使用高溫來轉化白克列起始材料，並優先形成白克列無水物的結晶變體II。
本發明的方法採用固體白克列起始材料。該固體起始材料可以是在加熱至低於其熔點的高溫時形成白克列無水物的結晶變體II之任何合適的固體形式的白克列。該固體白克列起始材料較佳的是白克列無水物的除結晶變體II之外的其他任何結晶變體。本發明的方法最佳的是採用白克列無水物的結晶變體I作為白克列起始材料。
在本發明的方法中，將該固體白克列起始材料加熱到高溫。已經發現，高溫導致白克列無水物質的結晶變體II的優先形成。最有利的是，已經發現，將固體白克列起始材料加熱至其熔點或以上的溫度對於形成融化物不是必須的。因此，最較佳的方法是將白克列起始材料加熱到低於白克列無水物的起始材料和結晶變體II兩者的熔點的溫度。在白克列無水物的結晶變體I的情況下，白克列的固體形式的熔點為約144℃至145℃。因此，在白克列無水物的結晶變體I的情況下，將起始材料加熱至低於144℃至145℃的溫度。
將固體白克列起始材料加熱到高溫，即高於環境溫度或室溫的溫度。該高溫較佳的是至少35℃，更較佳的是至少40℃，進一步較佳的是至少45℃。例如，已經發現將固體白克列起始材料，特別是白克列無水物的固體結晶變體I加熱至45℃的溫度，白克列無水物的結晶變體I會轉化為按重量計30%的結晶變體II。
更較佳的是，將固體白克列起始材料加熱至至少50℃，還更較佳的是至少55℃，進一步較佳的是至少60℃的溫度。在實驗中已經發現，將白克列無水物的結晶變體I加熱至65℃至70℃的溫度會形成按重量計100%的白克列無水物的結晶變體II。
如上所述，該高溫低於固體白克列起始材料的熔點。該高溫也低於白克列無水物的結晶變體II的熔點。該高溫較佳的是低於140℃，更較佳的是低於130℃，還更佳的是低於120℃，進一步較佳的是仍然低於110℃。在較佳的實施方式中，將固體白克列起始材料加熱至低於100℃，更較佳的是低於90℃，還更較佳的是低於85℃，進一步較佳的是仍然低於80℃的高溫。
建議使用從30℃至130℃範圍內的高溫，較佳的是從35℃至120℃，進一步較佳的是從40℃至110℃，更較佳的是仍然為從45℃至100℃，其中較佳的溫度範圍為從50℃至90℃，更較佳的是從55℃至85℃，進一步較佳的是從60℃至80℃。
在本發明的方法中，將該固體白克列起始材料加熱到高溫。加熱可以連續或逐步進行，或以其組合的方式進行。較佳的是，以連續的方式將固體白克列起始材料從起始溫度加熱到高溫。
可以以任何合適的速率將白克列材料加熱到高溫。可以採用從5℃至35℃/小時(℃/h)的加熱速率，例如從10℃至30℃/h。
如上所述，已經發現加熱固體白克列起始材料的作 用會形成白克列無水物的結晶變體II。較佳的是將該固體材料在高溫下保持一段時間，特別是足以形成所需量的白克列無水物的結晶變體II的一段時間。例如，該高溫可以保持長達45分鐘，較佳的是長達40分鐘，更較佳的是長達35分鐘。還可以採用在高溫下的較短時間。例如，該固體材料可以在高溫下保持從30秒至45分鐘，較佳的是保持從45秒至40分鐘，更較佳的是從1分鐘至25分鐘，還更較佳的是從1至15分鐘。
一旦形成了白克列無水物的結晶變體II，可以將該固體材料冷卻至室溫或環境溫度。較佳的是，在惰性大氣下，特別是基本上不含水的大氣(例如氮氣大氣)下冷卻白克列材料，以避免在該材料中形成水合物。
可以以任何合適的速率將白克列材料從高溫冷卻至環境溫度。可以採用從5℃至35℃/小時(℃/h)的冷卻速率，例如從5℃至25℃/h。
可以藉由任何合適的技術(例如藉由曝氣)來冷卻白克列材料。
本發明的方法可以以分批或連續的方式進行。
本發明的方法可以藉由使用任何合適的裝置進行。用於進行該方法的合適設備是本領域已知的，並且可商購。
在另一方面，本發明提供了包含藉由上述方法製備的白克列無水物的結晶變體II的殺真菌劑。
僅為了例示的目的藉由下列具體實例描述本發明的實施方式。
在以下實例中，除非另有說明，百分比是重量百分比。
【實例】
實例1
將由白克列無水物的結晶變體I組成的固體白克列 起始材料(25g)置於烘箱中並將其加熱至45℃的高溫。該加熱以連續的方式進行。將該固體材料在高溫下保持30分鐘。然後，藉由以6℃至10℃/h的速度曝氣冷卻將該固體材料冷卻至室溫。
藉由熔點分析(DSC)，紅外(IR)光譜和X射線繞射(XRD)證實所得固體材料中的白克列的形式，並且該形式包含白克列無水物的結晶變體II。
實例2
將25g的白克列無水物的固體結晶變體I放入烘箱中的旋轉盤中，並將其穩定緩慢地加熱至45℃的高溫。該加熱以連續的方式進行。將該材料在此高溫下保持30分鐘。然後，將該固體材料保持在氮氣大氣下，並藉由外部曝氣以從3至10℃/h的冷卻速度將其冷卻至室溫。
藉由熔點分析(DSC)，紅外(IR)光譜和X射線繞射(XRD)證實所得固體材料中的白克列的形式，並且該形式包含白克列無水物的結晶變體II。
為了進一步研究溫度對白克列材料的影響，加熱至一系列不同高溫下，重複實例1和2所述的步驟。結果總結在下表中。
Figure 106125995-A0202-12-0008-5
從上表總結的結果可以看出，最終的固體白克列材料中的白克列無水物的形式取決於加熱固體所達到的溫度。具體地，加熱至65℃的溫度，產生了100%白克列無水物的結晶變體II。相比之下，加熱至25℃僅產生白克列無水物的結晶變體I。
Figure 106125995-A0202-11-0002-1

Claims (13)

  1. 一種製備白克列無水物的結晶變體II之方法，該方法包括將固體白克列起始材料加熱到高溫，其中該高溫低於該固體白克列起始材料的熔點，並足以優先形成白克列無水物的結晶變體II，其中該白克列起始材料包括白克列無水物的結晶變體I；且該高溫為從60℃至140℃。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該白克列起始材料主要由白克列無水物的結晶變體I組成。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之方法，其中該高溫低於110℃。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之方法，其中該高溫低於100℃。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之方法，其中該高溫低於85℃。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中該高溫為從60℃至80℃。
  7. 如申請專利範圍第1或2項所述之方法，其中該白克列起始材料以連續或逐步的方式被加熱。
  8. 如申請專利範圍第1或2項所述之方法，其中以從5℃/h至35℃/h的速率加熱該白克列起始材料。
  9. 如申請專利範圍第1或2項所述之方法，其中將該白克列材料在該高溫下保持一段時間。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之方法，其中將該白克列材料在該高溫下保持從1至25分鐘的時間。
  11. 如申請專利範圍第1或2項所述之方法，其中在惰性大氣下從該高溫冷卻該白克列材料。
  12. 如申請專利範圍第1或2項所述之方法，其中以從5℃/h至35℃/h的速率從該高溫冷卻該白克列材料。
  13. 如申請專利範圍第1或2項所述之方法，其中該方法以分批方式進行或以連續方式進行。
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