NO324495B1 - Polymorf form av 5-klor-3-(4-metansulfonylfenyl)-6'-metyl-[2,3']bipyridinyl, farmasoytisk preparat inneholdende denne, og anvendelse av forbindelsen for fremstilling av et medikament - Google Patents

Polymorf form av 5-klor-3-(4-metansulfonylfenyl)-6'-metyl-[2,3']bipyridinyl, farmasoytisk preparat inneholdende denne, og anvendelse av forbindelsen for fremstilling av et medikament Download PDF

Info

Publication number
NO324495B1
NO324495B1 NO20025674A NO20025674A NO324495B1 NO 324495 B1 NO324495 B1 NO 324495B1 NO 20025674 A NO20025674 A NO 20025674A NO 20025674 A NO20025674 A NO 20025674A NO 324495 B1 NO324495 B1 NO 324495B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
polymorphic form
compound
form according
preparation
treatment
Prior art date
Application number
NO20025674A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20025674L (no
NO20025674D0 (no
Inventor
Louis S Crocker
Ian W Davies
Richard G Osifchin
Andrew Kotliar
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22772880&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO324495(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of NO20025674L publication Critical patent/NO20025674L/no
Publication of NO20025674D0 publication Critical patent/NO20025674D0/no
Publication of NO324495B1 publication Critical patent/NO324495B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår polymorf form V av forbindelse A med den nedenfor viste kjemiske struktur:
som er betegnet som form V, så vel som anvendelse av en ikke-toksisk, terapeutisk effektiv mengde av en polymorf form ifølge krav 1 for fremstilling av et terapeutisk preparat for behandling av en inflammatorisk sykdom som er ømfintlig overfor behandling med et ikke-steroidalt, antiinflammatorisk middel.
Forbindelse A eksisterer i fem polymorfe former (formene I-V), en amorf form og to hydratiserte former. Forbindelsen er en kraftig og selektiv syklooksygenase-2- (COX-2) inhibitor som primært er anvendbar ved behandling av inflammasjon, smerte og feber, så vel som andre COX-2-formidlede sykdommer, slik som beskrevet i PCT-publikasjon nr. WO 96/10012 og WO 96/16934. Forbindelse A er beskrevet i US patentskrift 5 861 419 bevilget 19. januar 1999 (eksempel 23) som herved i sin helhet er inkorporert ved referanse. En fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse A er beskrevet i US patentskrift 6 040 319 bevilget 21. mars 2000, som herved er inkorporert i sin helhet ved referanse. Foreliggende oppfinnelse beskriver en ny, robust fremgangsmåte for fremstilling av polymorf form V av forbindelse A fra enhver av form I, II, III eller IV eller enhver blanding av polymorfer av forbindelse A.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse omfatter polymorf form V av strukturformel A:
som er anvendbar ved behandling av syklooksygenase-2-formidlede sykdommer.
Oppfinnelsen omfatter visse farmasøytiske preparater for behandling av syklooksygenase-2-formidlede sykdommer omfattende polymorf form V av forbindelse A. En fremgangsmåte for syntetisering av polymorf form V av forbindelse A, omfatter: kombinering av polymorf I, II, III eller IV av forbindelse A med isopropylacetat; oppvarming til en forhøyet temperatur på mindre enn ca. 75 °C; og avkjøling til en lav temperatur for å danne polymorf form V.
Kort beskrivelse av tegningene
Oppfinnelsen er beskrevet i forbindelse med de medfølgende tegninger hvori: figur 1 er røntgenpulverdiffraksjonsmønsteret"(XRPD) av form V;
figur 2 er XRPD-mønsteret av form I;
figur 3 er XRPD-mønsteret av form II;
figur 4 er XRPD-mønsteret av form III;
figur 5 er XRPD-mønsteret av form IV;
figur 6 er XRPD-mønsteret av hemihydratet; og figur 7 er XRPD-mønsteret av seskvihydratet.
Detaljert beskrivelse
Foreliggende oppfinnelse omfatter polymorf form V av strukturformel A:
med følgende fysikalske karakteristika: DSC ekstrapolert startsmeltetemperatur på 133,9 °C, DSC toppsmeltetemperatur på
134,5 °C, og røntgenpulverdif f raks jonstoppstilljLnger, Cu K-alfa på: 13,7, 7,2, 6,9, 6,7, 5,8, 5,7, 5,0, 4,9, 4,8, 4,7, 4,5, 4,2, 4,0, 3,9, 3,8, 3,7, 3,6, 3,4, 3,3, 3,1, 3,0, 2,9 og 2,8 Ångstrøm.
En utførelsesform av oppfinnelsen er polymorf form V av forbindelse A som er karakterisert ved å ha en røntgenpulver-dif f raksjonsmønster-toppstilling, Cu K-alfa, på ca. 13,7 Ång-strøm. Innen denne utførelsesform av oppfinnelsen er polymorf form V av forbindelse A ytterligere karakterisert ved å ha minst én røntgenpulverdiffraksjonsmønster-toppstilling, Cu K-alfa, ved ca.: 7,2, 6,9, 6,7, 5,8, 5,7, 5,0, 4,9, 4,8, 4,7, 4,5, 4,2, 4,0, 3,9, 3,8, 3,7, 3,6, 3,4, 3,3, 3,1, 3,0, 2,9 eller 2,8 Ångstrøm.
En utførelsesform av oppfinnelsen er polymorf form V av forbindelse A som er karakterisert som å ha en DSC ekstrapolert startsmeltetemperatur på ca. 133,9 °C.
En utførelsesform av oppfinnelsen er polymorf'form V av forbindelse A som er karakterisert som å ha en DSC toppsmeltetemperatur på ca. 134,5 °C.
En utførelsesform av oppfinnelsen er polymorf form V av forbindelse A som har de ovenfor angitte karakteristika i hovedsakelig ren form.
Oppfinnelsen omfatter også et farmasøytisk preparat omfattende en ikke-toksisk, terapeutisk effektiv mengde av en polymorf form V av forbindelse A og en farmasøytisk akseptabel bærer.
En metode for behandling av en inflammatorisk sykdom som er ømfintlig overfor behandling med et ikke-steroidalt, antiinflammatorisk legemiddel, omfatter administrering til en pasient med behov for slik behandling av en ikke-toksisk, terapeutisk effektiv mengde av en polymorf form V av forbindelse A.
En metode for behandling av en syklooksygenaseformidlet sykdom som fordelaktig behandles med et aktivt middel som selek-tivt inhiberer syklooksygenase-2 i "forhold til syklooksygenase-1, omfatter administrering til en pasient med behov for slik behandling av en ikke-toksisk, terapeutisk effektiv mengde av en polymorf form V av forbindelse A.
Sykdommen er valgt fra gruppen bestående av:
(a) reumatisk feber,
(b) symptomer assosiert med influensa eller andre virale infeksjoner, vanlig forkjølelse,
(c) nedre rygg- og nakkesmerte,
(d) dysmenoré,
(e) hodepine,
(f) tannpine,
(g) forstuvninger og forstrekninger,
(h) myositt,
(i) neuralgi,
(j) synovitt,
(k) artritt, innbefattende reumatoid artritt, degenerative leddsykdommer (osteoartritt), gikt og ankyloserende spondylitt,
(1) bursitt,
(m) brannskader,
(n) andre skader', og
(o) tilstander etter kirurgiske og dentale prosedyrer, omfattende administrering til en pasient med behov for slik behandling av en ikke-toksisk, terapeutisk effektiv mengde av en polymorf form V av forbindelse A.
En ny fremgangsmåte for fremstilling av en polymorf form V av strukturformel A, omfatter: kombinering av polymorf I, II, III eller IV av forbindelse A med isopropylacetat; oppvarming til en forhøyet temperatur mindre enn ca. 7 5 °C; og avkjøling til en lav temperatur for å danne polymorf form V.
For beskrivelsens formål betyr uttrykket "forhøyet temperatur" enhver temperatur over romtemperatur, men mindre enn ca. 75 °C, så høy som ca. 35-70 °C, fortrinnsvis ca. 50-65 °C. Romtemperatur er ca. 20 °C. Uttrykket "lav temperatur" betyr enhver temperatur under den "forhøyede temperatur", så lavt som ca. 0-30 °C, fortrinnsvis så lavt som ca. 10-20 °C.
Polymorfe former av forbindelse A er, for oppfinnelsens formål, identifisert som form I (startsmeltepunkt 135,7±0,2 °C, toppsmeltepunkt 137,0±0,2 °C) , form II (startsmeltepunkt 129,6 °C, toppsmeltepunkt 131,5 °C) , form III" (startsmeltepunkt 133,2 °C, toppsmeltepunkt 134,4 °C) , form IV (startsmeltepunkt 133,72±0,04 °C, toppsmeltepunkt 134,5±0,1 °C) og form V (startsmeltepunkt 133,9 °C, toppsmeltepunkt 134,5 °C) . Formene I-V er vannfrie.
Fremgangsmåten for fremstilling av polymorf form V av forbindelse A omfatter ytterligere isolering av polymorf form V. En underdel av denne utførelsesform omfatter isolering av polymorf form V ved filtrering.
En utførelsesform er en fremgangsmåte for fremstilling av polymorf form V av forbindelse A, hvori den forhøyede temperatur er ca. 40-75 °C. En annen utførelsesform er fremgangsmåten for fremstilling av polymorf form V av forbindelse A, hvori den for-høyede temperatur er ca. 50-65 °C.
En utførelsesform er fremgangsmåten for fremstilling av polymorf form V av forbindelse A, hvori den lave temperatur er ca. 0-30 °C. En annen utførelsesform er fremgangsmåten for fremstilling av polymorf form V av forbindelse A, hvori den lave temperatur er ca. 10-20 °C.
En annen utførelsesform er fremgangsmåten for fremstilling av polymorf form V av forbindelse A, hvori den forhøyede temperatur er ca. 50-65 °C og den lave temperatur er ca. 10-20 °C.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere ved de etterfølgende eksempler:
Preparativt eksempel A
Utgangsmateriale, forbindelse A, ble fremstilt i henhold til US patentskrift 6 040 319.
Preparativt eksempel B
Form II
Form II ble erholdt ved krystallisering av forbindelse A erholdt i henhold til preparativt eksempel A fra etylacetat. Differensialskanningkalorimetri viste en ekstrapolert start på smelting ved ca. 130 °C, og et toppsmeltepunkt på ca. 131 °C.
Preparativt eksempel C
Form IV
Form IV ble fremstilt ved blanding av preparativt eksempel A (550,0 g, 1,54 mol) og 4,0 1 toluen og oppvarming av blandingen til 32,6 °C for å bevirke oppløsning. Løsningen ble avkjølt til 16,5 °C, og form IV ble krystallisert. Blandingen ble deretter avkjølt til 0 °C i løpet av 1 time. 7,0 1 n-heptan ble tilsatt i løpet av 2 timer, og blandingen ble filtrert. Kaken ble vasket med 3,0 1 3:1 n-heptan/toluen og ble tørket under dannelse av 521,0 g produkt som et granulært, fast materiale.
Preparativt eksempel D
Hemihydrat
En løsning av preparativt eksempel A (65 g) ill vannvått toluen ble oppvarmet til 60 °C og ble deretter avkjølt til omgivende temperatur. Hemihydratformen krystalliserte og ble isolert ved filtrering. Det faste materiale ble tørket ved omgivende temperatur under vakuum under dannelse av ca. 30 g av fargeløse krystaller.
Preparativt eksempel É
Form III
Hemihydratet fra preparativt eksempel D ble oppvarmet til 90 °C i en vakuumovn i 12 timer og ble kjølt ned i vakuumovnen under dannelse av polymorf form III.
Preparativt eksempel G
Amorf form
Den amorfe form av forbindelse A ble erholdt ved oppvarming av form IV fra preparativt eksempel C til over dens smeltetemp-eratur (over ca. 135 °C) under nitrogen, etterfulgt av bråkjøling til romtemperatur under en tørr atmosfære.
Preparativt eksempel H
Blanding av polymorfer
Forbindelse 1 ble syntetisert i henhold til preparativt eksempel 1 i US patentskrift 6 040 319. Forbindelse 2 ble syntetisert i henhold til eksempel 1 av US patentskrift 6 040 319.
Til en oppslemming av 1,10 kg forbindelse 1 i 2,5 1 tetra-hydrofuran (THF) ved 0 °C ble det tilsatt 2,47 1 kalium-tert.-butoksid. Den resulterende blanding ble overført til en oppslemming av 1,19 kg av forbindelse 2 i THF ved omgivende temperatur. Oppslemmingen ble overført til en løsning av 1,5 1 eddiksyre og 0,23 1 trifluoreddiksyre (TFA) i THF. 1,50 1 konsentrert ammoniumhydroksid ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og fasene ble separert. THF-laget ble konsentrert, og toluen ble tilsatt. Toluenlaget ble vasket med vandig natrium-hydroksid etterfulgt av vann og ble deretter konsentrert til ca. 6 1. Aceton ble tilsatt, og en løsning av 0,73 kg p-toluensul-fonsyre (pTSA) i aceton ble tilsatt, og satsen ble filtrert. Filterkaken ble vasket med toluen/aceton, og det faste materiale ble tørket i vakuum under dannelse av 1,80 kg av forbindelse 3 i ca. 90% isolert utbytte som et gråhvitt, fast materiale.
Til en blanding av toluen, vann og 1,80 kg forbindelse 3 ble det tilsatt 1 ekvivalent vandig ammoniakk. Fasene ble separert, og toluenlaget ble vasket med vann. Blandingen ble filtrert gjennom SOLKAFLOC, og filtratet ble konsentrert til en mettet løsning og ble deretter avkjølt til omgivende temperatur, og n-heptan ble tilsatt. Det faste materiale ble filtrert ved filtrering, vasket med toluen/n-heptan og ble deretter tørket i vakuum under dannelse av preparativt eksempel H som et gråhvitt, fast materiale.
Eksempel 1
Form V av 5- klor- 3-( 4- metansulfonylfenyl)- 6'- metyl-[ 2, 3']-bipyridinyl
En blanding av preparativt eksempel H og isopropylacetat (IPAC) ble oppvarmet til 55 °C. Suspensjonen ble avkjølt til omgivende temperatur, og det faste materiale ble isolert ved filtrering. Det faste materiale ble vasket med IPAC og tørket i vakuum under dannelse av 1,1 kg polymorf form V som et fargeløst, fast materiale i ca. 87% utbytte.
<X>H NMR (400 MHz CDC13) 5 8,69 (d, 1H, J=2,3 Hz), 8,36 (3, 1H, J=2,2 Hz), 7,88 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,72 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,54 (dd, 1H, Ji=8,0 Hz, J2=2,3Hz), 7,38 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,07 (d, 1H, J=8,0 Hz), 3,06 (s, 3H) , 2,51 (s, 3H) ; <13>C NMR (100 MHz CDCI3) 5 158,4, 152,2, 149,7, 148,3, 143,7, 140,1, 137,9, 137,2, 135,18, 131,1, 130,0, 130,3, 127,8, 122,7, 44,4, 24,1.
Karakterisering av polymorfer
De polymorfe former av forbindelse A ble karakterisert under anvendelse av følgende prosedyrer.
Røntgenpulverdiffraksjonsmønsteranalyse
Røntgenmønstrene ble oppsamlet under anvendelse av et Philips APD-pulverdiffraktometer under anvendelse av kobber K-alfastråling. Tabell 1 nedenfor angir XRPD-topplokaliseringene for form I, II, III, IV og V, så vel som hemihydratet og seskvihydratformen. Toppstillingene er uttrykt i Ångstrøm i tabell 1.
XRPD-mønsteret for form V er vist i figur 1. XRPD-mønstrene for form I-IV er vist i figur 2-5. XRPD-mønstrene for de to hydratformer er vist i figur 6 og 7. Toppstillingene er uttrykt i grader (2 theta) i kurvene.
Differensialskanningkalorimetri ( DSC)
DSC ble utført under anvendelse av et TA Instruments DSC - 2910-instrument ved en oppvarmingshastighet på 1 °C/minutt under en nitrogenatmosfære i en åpen panne. De ekstrapolerte start-temperaturer, T0, og fusjonsentalpi, AH, observert for de smelt-ende endotermer, er vist i tabell 2 for form I, II, III, IV og V.

Claims (10)

1. Polymorf form av forbindelsen av formel A: som er betegnet som form V.
2. Polymorf form ifølge krav 1, karakterisert som å ha røntgenpulverdiffraksjons-mønster-toppstilling,.Cu K-alfa, ved 13,7 Ångstrøm.
3. Polymorf form ifølge krav 2, ytterligere karakterisert som å ha minst én røntgenpulver-dif f raks jonsmønster-toppstilling, Cu K-alfa, ved: 7,2, 6,9, 6,7, 5,8, 5,7, 5,0, 4,9, 4,8, 4,7, 4,5, 4,2, 4,0, 3,9, 3,8, 3,7, 3,6, 3,4, 3,3, 3,1, 3,0, 2,9 og 2,8 Ångstrøm.
4. Polymorf form ifølge krav 1, karakterisert ved å ha en DSC ekstrapolert startsmeltetemperatur på 133,9 °C.
5. Polymorf form ifølge krav 1, karakterisert ved å ha en DSC toppsmeltetemperatur på 134,5 °C.
6. Polymorf form ifølge krav 1, i hovedsakelig ren form.
7. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en ikke-toksisk, terapeutisk effektiv mengde av en polymorf form ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
8. Anvendelse av en ikke-toksisk, terapeutisk effektiv mengde av en polymorf form ifølge krav 1 for fremstilling av et terapeutisk preparat for behandling av en inflammatorisk sykdom som er ømfintlig overfor behandling med et ikke-steroidalt, antiinflammatorisk middel.
9. Anvendelse av en ikke-toksisk, terapeutisk effektiv mengde av en polymorf form ifølge krav 1 for fremstilling av et terapeutisk preparat for behandling av en syklooksygenaseformidlet sykdom som fordelaktig behandles med et aktivt middel som selek-tivt inhiberer syklooksygenase-2 i forhold til syklooksygenase-1.
10. Anvendelse ifølge krav 8 eller 9, hvori sykdommen er valgt fra gruppen bestående av: (a) reumatisk feber, (b) symptomer assosiert med influensa eller andre virale infeksjoner, vanlig forkjølelse, (c) nedre rygg- og nakkesmerte, (d) dysmenoré, (e) hodepine, (f) tannpine, (g) forstuvninger og forstrekninger, (h) myositt, (i) neuralgi, (j) synovitt, (k) artritt, innbefattende reumatoid artritt, "degenerative leddsykdommer (osteoartritt), gikt og ankyloserende spondylitt, (1) bursitt, (m) brannskader, (n) andre skader, og (o) tilstander etter kirurgiske og dentale prosedyrer.
NO20025674A 2000-05-26 2002-11-26 Polymorf form av 5-klor-3-(4-metansulfonylfenyl)-6'-metyl-[2,3']bipyridinyl, farmasoytisk preparat inneholdende denne, og anvendelse av forbindelsen for fremstilling av et medikament NO324495B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20801700P 2000-05-26 2000-05-26
PCT/US2001/016566 WO2001092230A1 (en) 2000-05-26 2001-05-22 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl- [2,3']bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20025674L NO20025674L (no) 2002-11-26
NO20025674D0 NO20025674D0 (no) 2002-11-26
NO324495B1 true NO324495B1 (no) 2007-10-29

Family

ID=22772880

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20025674A NO324495B1 (no) 2000-05-26 2002-11-26 Polymorf form av 5-klor-3-(4-metansulfonylfenyl)-6'-metyl-[2,3']bipyridinyl, farmasoytisk preparat inneholdende denne, og anvendelse av forbindelsen for fremstilling av et medikament

Country Status (49)

Country Link
EP (1) EP1296951B1 (no)
JP (2) JP3665053B2 (no)
KR (1) KR100757699B1 (no)
CN (1) CN1227233C (no)
AR (1) AR028577A1 (no)
AT (1) ATE483687T1 (no)
AU (2) AU6480401A (no)
BG (1) BG65855B1 (no)
BR (1) BRPI0111140B8 (no)
CA (1) CA2410234C (no)
CR (1) CR6606A (no)
CY (1) CY1111440T1 (no)
CZ (1) CZ20023888A3 (no)
DE (1) DE60143197D1 (no)
DK (1) DK1296951T3 (no)
EA (1) EA004809B1 (no)
EE (1) EE05242B1 (no)
EG (1) EG24189A (no)
ES (1) ES2351958T3 (no)
GC (1) GC0000362A (no)
GE (1) GEP20053492B (no)
GT (1) GT200100091A (no)
HK (1) HK1058932A1 (no)
HN (1) HN2001000110A (no)
HR (1) HRP20020934B1 (no)
HU (1) HU228423B1 (no)
IL (1) IL152582A0 (no)
IN (2) IN2002CH02089A (no)
IS (1) IS2806B (no)
JO (1) JO2216B1 (no)
MA (1) MA26919A1 (no)
ME (1) ME00428B (no)
MX (1) MX230696B (no)
MY (1) MY123569A (no)
NO (1) NO324495B1 (no)
NZ (1) NZ522394A (no)
PA (1) PA8516901A1 (no)
PE (1) PE20011324A1 (no)
PH (1) PH12001001175B1 (no)
PL (1) PL358153A1 (no)
PT (1) PT1296951E (no)
RS (1) RS51541B (no)
SI (1) SI1296951T1 (no)
SK (1) SK287174B6 (no)
SV (1) SV2002000462A (no)
TW (1) TWI303634B (no)
UA (1) UA73355C2 (no)
WO (1) WO2001092230A1 (no)
ZA (1) ZA200209558B (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1248618T3 (da) * 1999-11-29 2006-07-10 Merck Frosst Canada Inc Polymorfe, amorfe og hydratiserede former af 5-chlor-3-(4-methansulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl
US6858631B1 (en) 1999-11-29 2005-02-22 Merck & Co., Inc. Polymorphic, amorphous and hydrated forms of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl
US6521642B2 (en) * 2000-05-26 2003-02-18 Merck & Co., Inc. 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
EP2479166B1 (en) 2009-02-27 2014-08-20 Cadila Healthcare Limited A process for the preparation of etoricoxib
WO2012004677A1 (en) 2010-07-05 2012-01-12 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of etoricoxib salts
SI2714676T1 (sl) 2011-05-27 2019-06-28 Farma Grs, D.O.O. Postopek za pripravo polimorfne oblike I etorikoksiba
EP2773618A1 (en) 2011-11-03 2014-09-10 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of etoricoxib and polymorphs thereof
WO2013075732A1 (en) 2011-11-21 2013-05-30 Synthon Bv Process for making crystalline form i of etoricoxib
EP2601952A1 (en) 2011-12-07 2013-06-12 Zentiva, k.s. Novel pharmaceutically acceptable salts and cocrystals of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl and their therapeutic uses
EP2888231B1 (en) * 2012-08-27 2019-01-09 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of crystalline etoricoxib
EP2887924B1 (en) 2012-08-27 2017-03-29 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of etoricoxib
CN104418799A (zh) * 2013-09-03 2015-03-18 天津药物研究院 一种依托考昔的晶型及其制备方法和应用
WO2015036550A1 (en) 2013-09-13 2015-03-19 Synthon B.V. Process for making etoricoxib
CN106632003B (zh) * 2015-12-31 2019-02-12 上海博志研新药物技术有限公司 一种依托考昔的制备方法
CN108069896B (zh) * 2016-11-11 2022-08-12 昆明积大制药股份有限公司 一种依托考昔晶型的制备方法
CN107056691B (zh) * 2017-06-21 2020-03-10 四川尚锐生物医药有限公司 一种制备依托考昔晶型v的方法
CN107417599B (zh) * 2017-06-21 2020-06-09 四川尚锐生物医药有限公司 一种依托考昔晶型的制备方法
MX2017009660A (es) 2017-07-26 2017-11-23 Laboratorios Liomont S A De C V Composicion farmaceutica con un rango de relacion entre el clorhidrato de tramadol y el etoricoxib para su administracion para el tratamiento del dolor.
CN107556231A (zh) * 2017-09-23 2018-01-09 江苏正大清江制药有限公司 一种依托考昔与对硝基苯甲酸形成的盐的晶型及制备方法
CN107417600A (zh) * 2017-09-26 2017-12-01 江苏正大清江制药有限公司 一种依托考昔与呋喃甲酸形成盐的新晶型及制备方法
CN107898787B (zh) * 2017-12-15 2018-11-30 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种药物组合物及其制剂和制备方法
WO2019130049A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Grünenthal GmbH Pharmaceutical combination comprising extended-release tramadol hydrochloride and immediate-release etoricoxib, and its use for the treatment of pain
CN110143915A (zh) * 2019-06-03 2019-08-20 蚌埠学院 一种依托考昔与对甲苯磺酸形成盐的新晶型及制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5593994A (en) * 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
US5739166A (en) * 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
HU227732B1 (en) * 1996-07-18 2012-01-30 Merck Frosst Canada Ltd Substituted pyridine derivatives as selective cyclooxigenase-2 inhibitors and use thereof
US5861419A (en) * 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
AU759469B2 (en) * 1998-04-24 2003-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for synthesizing cox-2 inhibitors
DK1248618T3 (da) * 1999-11-29 2006-07-10 Merck Frosst Canada Inc Polymorfe, amorfe og hydratiserede former af 5-chlor-3-(4-methansulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl

Also Published As

Publication number Publication date
YU89402A (sh) 2005-11-28
IN2002CH02089A (no) 2005-02-25
HUP0302336A2 (hu) 2003-11-28
NO20025674L (no) 2002-11-26
ES2351958T3 (es) 2011-02-14
IL152582A0 (en) 2003-05-29
TWI303634B (en) 2008-12-01
BR0111140A (pt) 2005-01-11
MX230696B (es) 2005-09-19
SI1296951T1 (sl) 2011-01-31
GT200100091A (es) 2001-12-28
HU228423B1 (en) 2013-03-28
CY1111440T1 (el) 2015-08-05
JO2216B1 (en) 2004-10-07
CN1227233C (zh) 2005-11-16
EP1296951A1 (en) 2003-04-02
MY123569A (en) 2006-05-31
PH12001001175B1 (en) 2006-08-10
JP3665053B2 (ja) 2005-06-29
RS51541B (sr) 2011-06-30
HRP20020934A2 (en) 2005-02-28
HN2001000110A (es) 2002-03-06
AU6480401A (en) 2001-12-11
BG65855B1 (bg) 2010-03-31
CA2410234C (en) 2008-05-13
CA2410234A1 (en) 2001-12-06
BG107237A (bg) 2003-05-30
CR6606A (es) 2006-02-06
BRPI0111140B1 (pt) 2018-03-13
AU2001264804B2 (en) 2006-04-06
ATE483687T1 (de) 2010-10-15
ZA200209558B (en) 2003-10-28
SK16702002A3 (sk) 2003-05-02
CN1443168A (zh) 2003-09-17
IN2007CH05103A (no) 2008-08-27
GC0000362A (en) 2007-03-31
EE200200655A (et) 2004-08-16
PE20011324A1 (es) 2002-01-28
DE60143197D1 (de) 2010-11-18
PA8516901A1 (es) 2002-04-25
IS6630A (is) 2002-11-20
SK287174B6 (sk) 2010-02-08
EA004809B1 (ru) 2004-08-26
ME00428B (me) 2011-10-10
JP4142621B2 (ja) 2008-09-03
NO20025674D0 (no) 2002-11-26
MA26919A1 (fr) 2004-12-20
WO2001092230A1 (en) 2001-12-06
CZ20023888A3 (cs) 2003-02-12
GEP20053492B (en) 2005-04-25
HRP20020934B1 (en) 2012-01-31
EP1296951B1 (en) 2010-10-06
DK1296951T3 (da) 2011-01-24
EA200201264A1 (ru) 2003-04-24
IS2806B (is) 2012-09-15
PL358153A1 (en) 2004-08-09
EG24189A (en) 2008-10-08
AR028577A1 (es) 2003-05-14
HK1058932A1 (en) 2004-06-11
MXPA02011619A (es) 2003-03-27
SV2002000462A (es) 2002-03-08
JP2005047927A (ja) 2005-02-24
KR100757699B1 (ko) 2007-09-13
PT1296951E (pt) 2010-12-07
UA73355C2 (en) 2005-07-15
NZ522394A (en) 2004-05-28
EE05242B1 (et) 2009-12-15
JP2004501116A (ja) 2004-01-15
KR20030003762A (ko) 2003-01-10
BRPI0111140B8 (pt) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO324495B1 (no) Polymorf form av 5-klor-3-(4-metansulfonylfenyl)-6&#39;-metyl-[2,3&#39;]bipyridinyl, farmasoytisk preparat inneholdende denne, og anvendelse av forbindelsen for fremstilling av et medikament
JP7145931B2 (ja) 化合物の結晶多形、その製造方法及び用途
AU2001264804A1 (en) 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6&#39;-methyl- [2,3&#39;]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
NO341013B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av atazanavirbisulfat,og former derav
US6673935B2 (en) 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
AU2001292907A1 (en) 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6&#39;-methyl-[2,3&#39;]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
WO2001037833A1 (en) Polymorphic, amorphous and hydrated forms of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6&#39;-methyl-[2,3&#39;]bipyridinyl
US6800647B2 (en) 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6&#39;-methyl-[2,3]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
AU2009282522A1 (en) A new crystalline form of 4- (5- { (IR) -1- [5- (3- chlorophenyl) isoxazol-3-yl] ethoxy } -4-methyl-4H-l, 2, 4- triazol-3-yl) pyridine
MX2011001549A (es) Forma cristalina de 4-(5-{(1r)-1-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]et oxi}-4-metil-4h-1,2,4-triazol-3-il)piridina.

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired