TWI303634B - 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,4']bipyridinyl in pure crystalline form, process for synthesis, and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

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Description

1303634 五、發明說明u) 發明背景 本發明係關方t如下化學構造式之化合物A之形V多晶型物
化合物A 及合成形V多晶型物的方法。 化合物A有五種多晶型形式（形I - V )，一種不定形形式及 二種水合物形式。此化合物為有效的及選擇性的環氧酶-2 (C0X-2)抑制劑，主要用於治療發炎，痛及發燒，及其他 由C0X-2引起的疾病，如PCT公佈編號W09 6/ 1 00 1 2及 W09 6/ 1 69 34内所述者。1 9 9 9年元月19日頒發的美國專利 5, 861，419號（實例23)曾述及化合物A，今一併附上其全文 供參考。2 0 0 0年3月21日頒發的美國專利6, 040, 3 1 9號說明 化合物A的製法。今一併附上其全文供參考。本發明提供 一種新穎的用任一形I，I I，I I I或I V或其化合物A多晶型 物混合物製備化合物A形V多晶型物之方法。 本發明概述 本發明包括如下構造式A之形V多晶型物：
1303634 五、發明說明（2)
其係用於治療環氧酶-2引起的疾病。 本發明包括特定的用於治療環氧酶-2引起的疾病的醫藥 組合物，其含化合物A之形V多晶型物。本發明也包括合成 化合物A之形V多晶型物之方法；將化合物A之多晶型物I， I I，I I I或I V與醋酸異丙酯合併；加熱至低於7 5 °C的高溫 ;再冷至低溫以產生形V多晶型物。 圖解簡述 本發明係以結合所附圖解作說明，其中： 圖1為形V之X-射線粉繞射（XRPD)型； 圖2為形I之XRPD型； 圖3為形I I之XRPD型； 圖4為形I I I之XRPD型； 圖5為形IV之XRPD型； 圖6為半水合物之XRPD型；及 圖7為倍半水合物之XRPD型。 詳細說明 本發明包括構造式A之形V多晶型物：
1303634 五、發明說明（3)
峰熔解溫度134.5 t，及χ—射線粉繞射峰位，Cu κ a 4. 13· 7 ’ 7· 2，6· 9，6· 7，5· 8，5· 7，5· 〇，4· 9，4·; 3. ’ 4· 5 ’ 4· 2 ’ 4· 0 ， 3· 9 ， 3. 8 ， 3· 7 ， 3· 6 ， 3 4 ， 3 ，3·〇，2·9 及2.8埃。 九4 3 約it 7 if:施例是化合物Α之形乂多晶型物，其特徵為 體實施：的曰化ί粉繞射峰位，Cu κ α。屬於本發明此具 月且貝她例的疋化合物ΑV夕a u h 7.2，6 9，6 开/夕B曰型物，其至少尚有於約 4 2，4 0 : 4.9，4·8，4.7，4·5， 9 0 ^ 〇 〇 · 7 3* 6 5 3* 4 J 3. 3 ^ 3. 1 ^ 3. 0 ^ • · 8矣有一X-射線粉繞射峰位，cu κ α。 立DScVl具η體/施例是化合物Α之形V多晶型物，其特徵為 具外推開始熔解溫度1 33 9它。 盆ic發峰明Λ體實施例是化合物Α之形〇晶型物，其特徵為 具1峰熔解溫度134. 5 °C。 臬本=开、/=男施例疋化合物4之形V多晶型物，其特徵為 暴本上純形式者具上述特徵。 本發明也包括醫藥組合物，其包含無毒的治療有效量的
1303634 五、發明說明u) 化合物A之形V多晶型物及醫藥上可接受的載劑。 本發明具體實施例包括以非類固醇抗發炎劑治療發炎疾 病的方法，此法包括給予需此治療的病人含無毒的治療有 效量的化合物A之形V多晶型物。 本發明另一具體實施例包括以選擇性地抑制環氧酶-2勝 於抑制環氧酶-1的活性劑治療環氧酶引起的疾病的方法， 此法包括給予需此治療的病人含無毒的治療有效量的化合 物A之形V多晶型物。 本發明另一具體實施例包括治療選自包括如下疾病的方 法： (a) 風濕熱， (b) 流行性感冒或其他病毒感染引起的症狀，傷風， (c ) 腰及頸痛， (d) 痛經， (e) 頭痛， (f) 牙痛， (g) 扭傷及拉傷， (h) 肌炎， (i )神經痛， (j) 滑膜炎， (k) 關節炎，包括風濕性關節炎，退化性關節炎（骨性 關節炎），痛風及關節強硬性脊椎炎， (l) 滑囊炎， (m) 燒傷，
第8頁 1303634
五、發明說明 (η)外傷，及 (〇 )外科手術及牙科手術後， 治療有效量的化合 此法包括給予需此治療的病人含無毒的 物形Α之V多晶型物。 本發明也包括一種新穎的製備構造式A之形V多晶型物的 方法，此法包含·以化合物A之多晶型物I，I I，I I I或I y 與醋酸異丙酯混合；加熱至低於約75 t ;冷至低溫製成形 V多晶型物。 此說明中，咼溫一詞意為任何高於室溫但低於約7 5 的溫度’咼至約3 5 - 7 0 °C，較佳是約5 0 - 6 5 °C。室溫是約2 〇 °C。"低溫”一詞意為低於高溫的溫度，如低至約〇 — 3 〇艺， 較佳是低至10-20 °C。 就本舍明目的δ ’化合物A之多晶型式已證明為形I (開 始熔點135. 7 ± 0· 2 °C ，峰熔點137· 0 ± 0· 2。〇，形I 1(開始 ：^點129.6(^’峰$谷點131.5(3)’形111(開始溶點 133 2。〇 ，峰熔點 1 3 4 · 4。(：），形 I V (開始熔點 1 3 3 · 7 2 ± 0 · 0 4 °C，峰 熔點134· 5 ± 0· 1 °C )，形V(開始熔點133· 9 °C，峰熔點 134. 5 °C)。形I^▽為無水的。 本發明具體實施例是製備化合物A之形V多晶型物的方法 ，此法還包括分離形V多晶型物。此具體實施例的次實施 例是以過濾分離形V多晶型物。 本發明具體實施例是製備化合物A之形V多晶型物的方法 ，其中高溫是約40-75 t。本發明另一具體實施例是製備 化合物A之形V多晶型物的方法，其中高溫是約5 0 - 6 5 X：。
第9頁 1303634 五、發明說明（6) 本發明具體實施例是製備化合物A之形V多晶型物的方法 ，其中低溫是約0 - 3 0 °C。本發明另一具體實施例是製備化 合物A之形V多晶型物的方法，其中低溫是約1 0 - 2 0 °C。 本發明另一具體實施例是製備化合物A之形V多晶型物的 方法，其中高溫是約5 0 - 6 5 °C ，而低溫是約1 0 - 2 0 °C。 今以下述非限制性實例說明本發明：
製備實例A 起始物質化合物A是根據美國專利6, 0 4 0, 3 1 9號製備。
製備實例B 形I I 形I I是用根據製備實例A所製的化合物A以醋酸乙酯結晶 製得。差示掃描量熱計顯示外推起結熔點為約1 3 0 °C，峰 熔點為約1 3 1 °C。
製備實例C 形IV 形IV是藉混合製備實例A ( 5 5 0. 0克，：L 54莫耳）及甲苯 (4. 0公升）並將此混合物加熱至3 2. 6 °C使溶解。將此溶液 冷至1 6 . 5 °C結晶形I V。然後將混合物冷至0 t 1小時，費 時2小時加正-庚烷（7. 0公升），將混合物過濾。濾餅用3 : 1 正-庚烷/甲苯（3. 0公升）洗，乾燥，製得產物（521· 0克）為 顆粒樣固體。 製備實例D 半水合物 將製備實例A ( 6 5克）於1公升水濕甲苯内的溶液加熱至
1303634 五、發明說明（7) 6 0 °C，然後冷至週邊溫度。過濾分離結晶的半水合物。將 固體於週邊溫庳真空乾燥，製得約3 0克無色結晶。
製備實例E 形I I I 將製備D半水合物於真空爐内加熱至9 0 °C 1 2小時，再於 真空爐内冷卻，製得形I I I多晶型物。 製備實例G 不定形物 將製備實例C之形I V在氮氣下加熱至其熔解溫度（1 3 5 °C ) ，再於乾燥氣下冷至室溫即可製得化合物A之不定形物。 製備實例Η 多晶型物混合物 根據美國專利6，0 4 0，3 1 9號製備實例1合成化合物1。根 據美國專利6，0 4 0，3 1 9號實例1合成化合物2。
第11頁 1303634 五、發明說明（9) lH NMR (400 MHz CDCI3) δ 8.69 (d, 1H, 7=2.3 Hz)T 8.36 (3t iH, 7=2.2 Hz), 7.88 (d, 2H, 7=8.4 Hz), 7.72 (d, 1H, 7=2.3 Hz), 7.54 (dd, 1H, 7/=8.0 Hz, /2=2.3 Hz), 7.38 (d, 2H，/=8·5 Hz)，7.07飞d，1H，J=8.0 Hz)，3.06 (s，3H), 2.5i (s, 3H); 13c NMR (100 MHz CDCI3) δ 158.4, 152.2, 149.7, 148.3, 143.7, 140.1, 137.9, 137.2, 135.18· 131.1， 130.0, 130.3, 127.8, 122.7, 44.4, 24丄 多晶型物之定性 以下述工序定性化合物Α之多晶型物形式。 X-線粉繞射型分析 使用銅K - α放射作P h i 1 i p s A P D粉繞繞射以收集X -射線 型。下表1列出形I，I I，I I I，I V及V以及半水合物與倍半 水合物之XRPD缘位。峰位置是以表1中之埃表示。
第13頁 1303634 五、發明說明U()) 結晶相之X 表1 射線粉繞射D 距反射（埃）
形V之XPRD型如圖i所示。形卜^之^”型如 。二種水合物形式的XRPD型如圖6及7斛- 々 中以角度(2Θ)表示。 7所不。峰位置於曲線 表示掃描量熱法（D S C ) DSC是用TA Instruments DSC 2910儀以加熱速度i〇c/分
第14頁 1303634 五、發明說明（in 鐘在氮氣下於開放盤内進行。形I，II，I I I，I V及V之外 推開始溫度，TV，及熔合熱涵，△ Η，所觀察到的熔解吸 熱如表2所示。 表2 以DSC於1 °C /分鐘在開放盤内於氮氣下測得的 外推開始溫度，T。，及熔合熱涵 多晶型物形式 To rc) 炫合熱内涵，J/g 形I 135.7+ 0.2 72. 9± 2. 0 形Π 129.6 形III 133.2 形IV 133. 72土 0.04 76_9± 1.4 形V 133.9 84.8
1303634 圖式簡單說明

Claims (1)

  1. Ι303®4〇11ΐ718 請案 中文申請專利範圍替換本(％年I1月）子〈年卜月令日修</)正本 種式A化合物之多晶型物形式
    設定其為形V， /、中該α又疋為形V之多晶型物形式具有χ-射線粉繞射型峰位置， Cu Κα：，於約 13 7埃， 其中該設定為形V之多晶型物形式具有至少一X-射線粉繞射型峰 位置於約：7.2，6.9，6_7，5.8，5.7，5.0，4_9，4_8，4.7，4.5， 4·2 ’ 4.0 ’ 3.9 ’ 3.8 ， 3.7 ， 3.6 ， 3.4 ， 3_3 ， 3.1 ， 3.0 ， 2.9 及 2·8 埃， 其中該設定為形V之多晶型物形式具有DSC外推開始熔解溫度約 133.9〇C，及 其中該設定為形V之多晶型物形式具有DSC峰熔解溫度約134.5 V。 -18 - 1 ·根據申凊專利範圍第1項之多晶型物形式基本上為純形式 的。 . 3·—種治療可以非類固醇抗發炎劑治療的發炎性疾病的醫藥組 a物’其含有無毒的治療有效量的根據申請專利範圍第1項之多 70967-961204.doc 1303634 晶型物形式。 劑 量 4.-種治療以選擇性地抑制環氣酶_2綠抑制壤 治療環氧酶引起的疾病的醫⑼合物，其含有無=的活性 的根據中請專利範圍仏項之多晶型物形式。’、治療有致 5-種治療選自包括如下疾病的醫藥組合物： ⑷風濕熱， ⑻流行㈣胃或其他病毒感㈣起的症狀，傷風， Ο)腰及頸痛， (d)痛經， (e) 頭痛， (f) 牙痛， (g) 扭傷及拉傷， ⑻肌炎， ⑴神經痛， ⑴滑膜炎， (k) 關節炎，包括風渴 々斤 風濕社關即炎，退化性關節炎（骨性„ 火）’痛風及關節強硬性脊椎炎， (l) 滑囊炎， (m) 燒傷， 0)外傷，及 (〇)外科手術及牙科手術後， 其包括無毒的治療有效量的根據中請專利範圍第i項之多 70967-961204.doc 1303634 形式。 6.—種製造構造式A之形V多晶型物的方法：
    A 其包括： 將化合物A的多晶型物I ’ Π ’出或以與醋酸異丙醋混合； 加熱至低於約75°C的高溫；及 冷至低溫以產生形V多晶型物。 7·根據申請專利範圍第6項之方沐 9<万法’遏包括分離此形V多晶型 物。 晶 8.根射請專職圍第7項之方法，其中是以《分離形V多 型物。 9·根據申請專利範圍第6項之方法，其中高溫是約35_抓。 Π).根據申請專利範圍第9項之方法，其中高溫是約5〇_65Ό。 11·根據申請專利範圍第6項 、万法，其中低溫是約0_30°C。 12. 根據申请專利範圍第11 ,^ ^ ^ 、万法，其中低溫是約10_20°C。 13. 根據申請專利範圍第6項 y a 、<方法’其中高溫是約50-65°C， 低溫是約10-20°C。 70967-961204.doc 20-
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