ME00428B - 5-hlor0-3-(4-metansulfonilfenil)-6'-metil-(2,3')bipiridinil u čistom kristalnom obliku i postupak sinteza - Google Patents

5-hlor0-3-(4-metansulfonilfenil)-6'-metil-(2,3')bipiridinil u čistom kristalnom obliku i postupak sinteza

Info

Publication number
ME00428B
ME00428B MEP-2008-638A MEP63808A ME00428B ME 00428 B ME00428 B ME 00428B ME P63808 A MEP63808 A ME P63808A ME 00428 B ME00428 B ME 00428B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
polymorphic form
compound
treatment
polymorphic
cyclooxygenase
Prior art date
Application number
MEP-2008-638A
Other languages
English (en)
Inventor
Louis S Crocker
Ian W Davies
Richard G Osifchin
Andrew Kotliar
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22772880&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME00428(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of ME00428B publication Critical patent/ME00428B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak obuhvata polimorfni Oblik V Jedinjenja A strukturne formule (A), koji je koristan u lečenju bolesti u kojima je ciklooksigenaza-2 medijator. Pronalazak uključuje određene farmaceutske smeše za lečenje bolesti posredovanih ciklooksigenazom-2, koje sadrže polimorfni Oblik V Jedinjenja A. Pronalazak, takođe, obuhvata postupak sinteze polimorfnog Oblika V Jedinjenja A. Ovaj pronalazak obuhvata polimorfni Oblik V Jedinjenja A strukturne formule (A), koji je koristan u lečenju bolesti u kojima je ciklooksigenaza-2 medijator. Pronalazak uključuje određene farmaceutske smeše za lečenje bolesti posredovanih ciklooksigenazom-2, koje sadrže polimorfni Oblik V Jedinjenja A. Pronalazak, takođe, obuhvata postupak sinteze polimorfnog Oblika V Jedinjenja A.

Description

STANJE TEHNIKE
Ovaj pronalazak se odnosi na polimorfni Oblik V Jedinjenja A,, koji ima hemijsku strukturu prikazanu u nastavku:
kao i na postupak sinteze Oblika V polimorfa.
Jedinjenje A postoji u pet polimorfnih oblika (Oblici l-V), u amorfnoj formi i u hidratizovanim oblicima. Jedinjenje je moćan i selektivan inhibitor ciklooksigenaze'2 (COX-2), koji je prvenstveno koristan u lečenju zapaljenja, bola i groznice, kao i drugih bolesti u kojima je COX-2 medijator, kao što je opisano u PCT Prijavama Br.: VV096/10012 i VV096/16934. Jedinjenje A je opisano u U. S. Prijavi Br. 5, 861, 419, koja je odobrena 19. januara 1999. (Primer 23) i koja je ovde u celosti sadržana kao referenca. Postupak za izradu Jedinjenja A opisan je u U. S. Patentu Br. 6, 040, 319, koji je prihvaćen 21. marta 2000., a koji je ovde u celosti uključen kao referenca. Ovaj pronalazak neočekivano obezbeđuje novi, robustni postupak za izradu polimorfnog Oblika V jedinjenja A, iz bilo kog od Oblika I, II, III ili IV ili iz bilo koje od smeša polimorfa jedinjenja A.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
Ovaj pronalazak obuhvata polimorfni Oblik V strukturne formule A:
koji je od koristi u lečenju bolesti u kojima je ciklooksigenaza-2 medijator.
Pronalazak obuhvata određene farmaceutske smeše za lečenje bolesti posredovanih ciklooksigenazom-2, koje sadrže polimorfni Oblik V Jedinjenja A. Pronalazak, takođe, obuhvata postupak za sintezu polimorfnog Oblika V Jedinjenja A, koji uključuje: spajanje polimorfnih oblika I, II, III ili IV Jedinjenja A sa izopropil acetatom; zagrevanje do povišene temperature, koja je niža od oko 75°C i hlađenje do niske temperature, da bi se proizveo polimorfni Oblik V.
KRATAK OPIS SLIKA
Pronalazak je opisan zajedno sa pridruženim slikama, u kojima:
Slika 1 predstavlja profil difrakcije X-zraka praška (XRPD) Oblika V;
Slika 2 predstavlja XRPD profil Oblika I;
Slika 3 predstavlja XRPD profil Oblika II;
Slika 4 predstavlja XRPD profil Oblika III;
Slika 5 predstavlja XRPD profil Oblika IV;
Slika 6 predstavlja XRPD profil hemihidrata; i
Slika 7 predstavlja XRPD profil seskvihidrata.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Ovaj pronalazak obuhvata polimorfni Oblik V strukturne formule A:
koji ima sledeće fizičke karakteristike: DSC-om određenu početnu temperaturu topljenja na 133.9°C, DCS-om određen pik temperature topljenja na 134.5°C i položaje pikova difrakcije X-zraka praška, Cu K alfa od: 13.7, 7.2, 6.9, 6.7, 5.8, 5.7, 5.0, 4.9, 4.8, 4.7, 4.5, 4.2, 4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.4, 3.3, 3.1, 3.0, 2.9 i 2.8 angstrema.
Ostvarenje pronalaska jeste polimorfni Oblik V Jedinjenja A, koji je određen time što ima profil položaja pika difrakcije X-zraka praška, Cu K alfa, na oko 13.7 angstrema. U okviru ovog ostvarenja pronalaska je polimorfni Oblik V Jedinjenja A, koji je dalje određen time što ima najmanje jedan profil položaja pika difrakcije X-zraka praška, Cu K alfa, na oko: 7.2, 6.9, 6.7, 5.8, 5.7, 5.0, 4.9, 4.8, 4.7, 4.5, 4.2, 4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.4, 3.3, 3.1, 3.0, 2.9 ili 2.8 angstrema.
Ostvarenje pronalaska je polimorfni Oblik V Jedinjenja A, koji je određen time što ima DSC-om određenu početnu temperaturu topljenja na oko 133.9°C.
Ostvarenje pronalaska je polimorfni Oblik V Jedinjenja A, koji je određen time što ima DSC pik temperature topljenja na oko 134.5°C.
Ostvarenje pronalaska je polimorfni Oblik V Jedinjenja A, koji ima prethodno navedene karakteristike, a u suštinski je čistom obliku.
Pronalazak, takođe, obuhvata farmaceutsku smešu koja sadrži netoksičnu, terapeutski efektivnu količinu polimorfnog Oblika V Jedinjenja A i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ostvarenje pronalaska obuhvata metodu lečenja inflamatornih bolesti, koje reaguju na tretman sa ne-steroidnim anti-inflamatornim agensom, koji uključuje primenu pacijentu kom takvo lečenje treba, netoksične, terapeutski efektivne količine polimorfnog Oblika V Jedinjenja A.
Drugo ostvarenje pronalaska obuhvata metodu lečenja bolesti u kojima je ciklooksigenaza medijator, a koje se pogodno leče aktivnim agensom koji selektivno inhibira ciklooksigenazu-2 pre nego ciklooksigenazu-1 i koji uključuje primenu pacijentu kom takvo lečenje treba, ne-toksične, terapeutski efektivne količine polimorfnog Oblika V Jedinjenja A.
Drugo ostvarenje pronalaska uključuje metodu za lečenje bolesti, koje su odabrane iz grupe, koja se sastoji od:
(a) reumatske groznice,
(b) simptoma, koji su povezani sa gripom ili drugim virusnim infekcijama, običnom prehladom,
(c) bola u donjim leđima i vratu,
(d) dismenoreje,
(e) glavobolje,
(f) zubobolje,
(g) uganuća i iščašenja,
(h) miozitisa,
(i) neuralgije,
(j) sinovitisa,
(k) artritisa, uključujući reumatoidni artritis, degenerativne bolesti zglobova (osteoartritis), giht i ankilozirajući spondilitis,
(l) burzitisa,
(m) opekotina,
(n) povreda i
(o) posle hirurške i zubarske procedure,
i koja obuhvata primenu pacijentu kom takvo lečenje treba, ne-toksične, terapeutski efektivne količine polimorfnog Oblika V Jedinjenja A.
Pronalazak, takođe, obuhvata novi postupak za izradu polimorfnog Oblika V strukturne formule A, koji uključuje: spajanje polimorfnih oblika I, II, III ili IV Jedinjenja A sa izopropil acetatom; zagrevanje do povišene
temperature, koja je manja od oko 75°C i hlađenje do niske temperature, da bi se proizveo polimorfni Oblik V.
Za potrebe ovog opisa, izraz “povišena temperatura” označava bilo koju temperaturu, koja je iznad sobne temperature, ali je niža od
približno 75°C, koja je visoka oko 35-70°C, poželjno oko 50-65°C. Sobna temperatura iznosi približno 20°C. Izraz “niska temperatura” označava bilo koju temperaturu nižu od “povišene temperature”, koja je niska približno 0-30°C, a poželjno iznosi oko 10-20°C.
Polimorfni oblici Jedinjenja A, za svrhe ovog pronalaska, identifikuju se kao Oblik I (početak topljenja m.p. 135.7±0.2°C, pik m.p. 137.0±0.2°C), Oblik II (početak topljenja m.p. 129.6°C, pik m.p. 131.5°C), Oblik III (početak topljenja m.p. 133.2°C, pik m.p. 134.4°C), Oblik IV
(početak topljenja m.p. 137.72+0.04°C, pik m.p. 134.5±0.1°C) i Oblik V (početak topljenja m.p. 133.9°C, pik m.p. 134.5°C). Oblik I do V su
anhidrovani.
Ostvarenje pronalaska obuhvata postupak za izradu polimorfnog Oblika V Jedinjenja A, koji dalje uključuje izolaciju polimorfnog Oblika V. Jedan deo ovog pronalaska obuhvata izolovanje polimorfnog Oblika V putem filtracije.
Ostvarenje pronalaska jeste postupak za izradu polimorfnog Oblika V Jedinjenja A, gde je povišena temperatura oko 40-75°C. Drugo ostvarenje pronalaska predstavlja postupak za izradu polimorfnog Oblika V Jedinjenja A, gde je povišena temperatura oko 50-65°C.
Ostvarenje pronalaska jeste postupak za izradu polimorfnog Oblika V Jedinjenja A, gde je niska temperatura oko 0-30°C. Drugo ostvarenje pronalaska jeste postupak za izradu polimorfnog Oblika V Jedinjenja A, gde je niska temperatura oko 10-20°C.
Drugo ostvarenje pronalaska jeste postupak za izradu polimorfnog Oblika V Jedinjenja A, gde je povišena temperatura oko 50-65°C, a niska temperatura oko 10-20°C.
Dalje, pronalazak će biti ilustrovan sledećim ne-ograničavajućim primerima:
PREPARATIVNI PRIMER A
Polazni materijal Jedinjenja A pripremljen je u skladu sa U.S. Pat. Br. 6,040,319.
PREPARATIVNI PRIMER B, OBLIK II Oblik II se dobija kristalizacijom Jedinjenja A, koje je dobijeno prema Preparativnom Primeru A, iz etil acetata. Diferencijalna skenirajuća
kalorimetrija je pokazala ekstrapolacijom određen početak topljenja na oko 130°C i pik tačke topljenja na oko 131 °C.
PREPARATIVNI PRIMER C, OBLIK IV Oblik IV se priprema mešanjem Preparativnog Primera A (550.0 g, 1.54 mol) i toluena (4.0 L) i zagrevanjem smeše do 32.6°C, kako bi se izazvalo rastvaranje. Rastvor se ohladi do 16.5°C i iskristališe se Oblik IV. Smeša se zatim hladi do 0°C tokom 1 h. Dodaje se n-heptan (7.0 L) tokom 2 h i smeša se filtrira. Grudva se ispere smešom n-heptan/toluen, u odnosu 3:1 (3.0 L) i osuši da bi se dobio proizvod (521.0 g) u vidu granulisane čvrste mase.
PREPARATIVNI PRIMER D, HEMIHIDRAT Rastvor Preparativnog Primera A (65 g) u 1 L toluena navlaženog vodom zagreva se do 60°C i zatim ohladi do temperature prostora. Iskristališe se hemihidratni oblik, koji se izdvoji filtracijom. Čvrsti delovi se osuše na temperaturi prostora, pod vakuumom da bi se dobilo ~30 g bezbojnih kristala.
PREPARATIVNI PRIMER E, OBLIK III Hemihidrat Preparativnog Primera D se zagreva do 90°C u vakuumskoj sušnici tokom 12 sati i ohladi se u vakuumskoj sušnici, da bi se dobio polimorfni Oblik III.
PREPARATIVNI PRIMER G, AMORFNI Amorfni oblik jedinjenja A dobijen je zagrevanjem Oblika IV iz Preparativnog Primera C do temperature, koja je viša od njegove temperature topljenja (iznad oko 135°C), pod azotom, posle čega sledi hlađenje do sobne temperature u suvoj atmosferi, da bi se smeša ugasila.
PREPARATIVNI PRIMER H, SMEŠA POLIMERA Jedinjenje 1 je sintetisano u skladu sa Preparativnim Primerom 1 iz U.S. Pat. Br. 6,040,319. Jedinjenje 2 je sintetisano prema Primeru 1 iz U.S. Pat. Br. 6,040,319.
Žitkoj masi Jedinjenja 1 (1.10 kg) u tetrahidrofuranu (THF) (2.5 L) dodaje se na 0°C kalijum terc-butoksid (2.47 L). Na temperaturi sredine, nastala smeša se prenese do guste mase Jedinjenja 2 (1.19 kg) u THF.
Žitka masa se prenese u rastvor sirćetne kiseline (1.5 L) i trifluorosirćetne kiseline (TFA) (0.23 L) u THF. Dodaje se koncentrovani amonijum hidroksid (1.50 L) i smeša se stavlja pod refluks. Reakciona smeša se ohladi i izdvoje se faze. THF sloj se ukoncentriše i dodaje se toluen. Toluenski sloj se ispere vodenim rastvorom natrijum hidroksida, a zatim vodom, a nakon toga se ukoncentriše do ~6 L. Dodaje se aceton i rastvor p-toluensulfonske kiseline (pTSA) (0.73 kg) u acetonu i masa se filtrira. Filtratna grudva se ispere mešavinom toluen/aceton i čvrsta faza se suši in vacuo da bi se dobilo 1.80 kg Jedinjenja 3 u ~90%-tnom izolovanom prinosu, u vidu zatvoreno bele čvrste mase.
Mešavini toluena, vode i Jedinjenja 3 (1.80 kg) dodaje se vodeni amonijak (1 ekvivalent). Izdvoje se faze i toluenski sloj se ispere vodom. Smeša se filtrira preko SOLKAFLOC-a, filtrat se ukoncentriše do zasićenog rastvora, zatim se ohladi do temperature prostora i dodaje mu se n-heptan. Čvrsta faza se izdvoji filtriranjem, ispere smešom toluen/n-heptan, a zatim osuši in vacuo da bi se dobio Preparativni Primer H u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje.
PRIMER 1, OBLIK V
5-HLORO-3-(4-METANSULFONILFENIL)-6’-METIL-[2,3’]BIPIRIĐI NILA
Mešavina Preparativnog Primera H i izopropilnog acetata (IPAC) se zagreva na 55°C. Suspenzija se ohladi do temperature sredine, a čvrsti delovi se izdvoje filtriranjem. Čvrsta masa se ispere IPAC-om i osuši in vacuo da bi se dobio polimorfni Oblik V (1.1 kg), u vidu bezbojne čvrste mase u ~87%-tnom prinosu.
1H NMR (400 MHz CDCI3) δ 8. 69 (d, 1H, J= 2. 3 Hz), 8. 36 (3, 1H, J= 2. 2 Hz), 7. 88 (d, 2H, J=8A Hz), 7. 72 (d, 1H, J= 2. 3 Hz), 7. 54 (dd, 1H, J1=8. 0 Hz, J2=2. 3 Hz), 7. 38 (d, 2H, J= 8. 5 Hz), 7. 07 (d, 1H, J=8. 0 Hz), 3. 06 (S, 3H), 2. 51 (S, 3H); 13C NMR (100 MHz CDCI3 δ 1 58. 4, 152. 2, 149. 7, 148. 3, 143. 7, 140. 1, 137. 9, 137. 2, 135. 18, 131. 1, 130. 0, 130. 3, 127. 8, 122. 7, 44. 4, 24. 1.
KARAKTERIZACIJA POLIMORFA
Polimorfni oblici jedinjenja A se opisuju korišćenjem sledećih postupaka.
Analiza profila difrakcije X-zraka praška
Profili X-zraka se sakupljaju korišćenjem difraktometra praška Philips APD, koji koristi bakar K-alfa zračenja. Donja Tabela 1 navodi položaje XRPD pikova za Oblike I, II, III, IV i V kao i za oblike hemihidrata i seskvihidrata. Položaji pikova su izraženi u Tabeli 1 u angstremima.
Profil XRPD za Oblik V prikazan je na Slici 1. XRPD profili za Oblike l-IV prikazani su na Slikama 2-5. XRPD profili za dva hidratna oblika prikazani su na Slikama 6 i 7. Položaji pika izraženi su u stepenima (2 teta) u dijagramima.
Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC)
DSC se izvodi korišćenjem aparata TA Instruments DSC 2910 sa brzinom zagrevanja od 1°C/min u atmosferi azota, u otvorenoj posudi. Ekstrapolacijom određene početne temperature, T0 i entalpija fuzije, AH, koje su praćene za endoterme topljenja, prikazane su u Tabeli 2, za Oblike I, II, III, IV i V.

Claims (18)

1. Polimorfni oblik jedinjenja formule A: koji predstavlja predloženi Oblik V.
2.    Polimorfni oblik, kao u patentnom zahtevu 1, naznačen time što je opisan time što ima profil položaja pika difrakcije X-zraka praška, Cu K alfa, na oko 13.7 angstrema.
3.    Polimorfni oblik, kao u patentnom zahtevu 2, naznačen time što je dalje određen time što ima najmanje jedan profil položaja pika difrakcije X-zraka praška, Cu K alfa, na oko: 7.2, 6.9, 6.7, 5.8, 5.7, 5.0, 4.9, 4.8, 4.7, 4.5, 4.2, 4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.4, 3.3, 3.1, 3.0, 2.9 ili 2.8 angstrema.
4.    Polimorfni oblik, kao u patentnom zahtevu 1, naznačen time što je određen time što ima početnu temperaturu topljenja na oko 133.9°C, određenu DSC-om.
5.    Polimorfni oblik, kao u patentnom zahtevu 1, naznačen time što je određen time što ima pik temperature topljenja na oko 134.5°C, određen DSC-om.
6.    Polimorfni oblik, kao u patentnom zahtevu 1, naznačen time što je suštinski u čistom obliku.
7.    Farmaceutska smeša, koja sadrži ne-toksičnu terapeutski efektivnu količinu polimorfnog oblika, kao u patentnom zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
8.    Metoda lečenja inflamatornih bolesti, koje reaguju na tretman sa ne-steroidnim anti-inflamatornim agensom, a koja uključuje primenu pacijentu kom treba takvo lečenje, ne-toksične, terapeutski efektivne količine polimorfnog oblika, kao u patentnom zahtevu 1.
9.    Metoda lečenja bolesti u kojoj je ciklooksigenaza medijator, a koja se bolje leči aktivnim agensom, koji selektivno inhibira ciklooksigenazu-2 pre nego ciklooksigenazu-1 i koja uključuje primenu pacijentu, kome treba takvo lečenje, ne-toksične, terapeutski efektivne količine polimorfnog oblika, kao u patentnom zahtevu 1.
10.    Metoda lečenja bolesti, odabranih iz grupe, koja se sastoji od: (a)    reumatske groznice, (b)    simptoma udruženih sa gripom ili drugim virusnim infekcijama, običnom prehladom, (c)    bola u donjim leđima i vratu, (d)    dismenoreje, (e)    glavobolje, (f)    zubobolje, (g)    uganuća i iščašenja, (h)    miozitisa, (i)    neuralgije, (j)    sinovitisa, (k)    artritisa, uključujući reumatoidni artritis, degenerativne bolesti zglobova (osteoartritis), giht i ankilozirajući spondilitis, (l)    burzitisa, (m)    opekotina, (n)    povreda i (o)    postupaka, koji slede hirurške i zubarske procedure, i koja obuhvata primenu pacijentu kome takvo lečenje treba, ne-toksične, terapeutski efektivne količine polimorfnog oblika, kao u patentnom zahtevu 1.
11. Postupak izrade polimorfnog Oblika V, strukturne formule A: koji obuhvata: spajanje polimorfnih oblika I, II, III ili IV Jedinjenja A sa izopropil acetatom; zagrevanje do povišene temperature, koja je manja od oko 75°C; i hlađenje do niske temperature, da bi se proizveo polimorfni Oblik V.
12. Postupak, kao u patentnom zahtevu 11, naznačen time što dalje obuhvata izolovanje polimorfnog Oblika V.
13.    Postupak, kao u patentnom zahtevu 12, naznačen time što se izolovanje polimorfnog Oblika V izvodi filtriranjem.
14.    Postupak, kao u patentnom zahtevu 11, naznačen time što je povišena temperatura oko 35-70°C.
15.    Postupak, kao u patentnom zahtevu 14, naznačen time što je povišena temperatura oko 50-65°C.
16.    Postupak, kao u patentnom zahtevu 11, naznačen time što je niska temperatura oko 0-30°C.
17.    Postupak, kao u patentnom zahtevu 16, naznačen time što je niska temperatura oko 10-20°C.
18.    Postupak, kao u patentnom zahtevu 11, naznačen time što je povišena temperatura oko 50-65°C, a niska temperatura oko 10-20°C.
MEP-2008-638A 2000-05-26 2001-05-22 5-hlor0-3-(4-metansulfonilfenil)-6'-metil-(2,3')bipiridinil u čistom kristalnom obliku i postupak sinteza ME00428B (me)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20801700P 2000-05-26 2000-05-26
PCT/US2001/016566 WO2001092230A1 (en) 2000-05-26 2001-05-22 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl- [2,3']bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME00428B true ME00428B (me) 2011-10-10

Family

ID=22772880

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2008-638A ME00428B (me) 2000-05-26 2001-05-22 5-hlor0-3-(4-metansulfonilfenil)-6'-metil-(2,3')bipiridinil u čistom kristalnom obliku i postupak sinteza

Country Status (48)

Country Link
EP (1) EP1296951B1 (me)
JP (2) JP3665053B2 (me)
KR (1) KR100757699B1 (me)
CN (1) CN1227233C (me)
AR (1) AR028577A1 (me)
AT (1) ATE483687T1 (me)
AU (2) AU2001264804B2 (me)
BG (1) BG65855B1 (me)
BR (1) BRPI0111140B8 (me)
CA (1) CA2410234C (me)
CR (1) CR6606A (me)
CY (1) CY1111440T1 (me)
CZ (1) CZ20023888A3 (me)
DE (1) DE60143197D1 (me)
DK (1) DK1296951T3 (me)
EA (1) EA004809B1 (me)
EE (1) EE05242B1 (me)
EG (1) EG24189A (me)
ES (1) ES2351958T3 (me)
GC (1) GC0000362A (me)
GE (1) GEP20053492B (me)
GT (1) GT200100091A (me)
HN (1) HN2001000110A (me)
HR (1) HRP20020934B1 (me)
HU (1) HU228423B1 (me)
IL (1) IL152582A0 (me)
IN (2) IN2002CH02089A (me)
IS (1) IS2806B (me)
JO (1) JO2216B1 (me)
MA (1) MA26919A1 (me)
ME (1) ME00428B (me)
MX (1) MX230696B (me)
MY (1) MY123569A (me)
NO (1) NO324495B1 (me)
NZ (1) NZ522394A (me)
PA (1) PA8516901A1 (me)
PE (1) PE20011324A1 (me)
PH (1) PH12001001175B1 (me)
PL (1) PL358153A1 (me)
PT (1) PT1296951E (me)
RS (1) RS51541B (me)
SI (1) SI1296951T1 (me)
SK (1) SK287174B6 (me)
SV (1) SV2002000462A (me)
TW (1) TWI303634B (me)
UA (1) UA73355C2 (me)
WO (1) WO2001092230A1 (me)
ZA (1) ZA200209558B (me)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001037833A1 (en) * 1999-11-29 2001-05-31 Merck Frosst Canada & Co. Polymorphic, amorphous and hydrated forms of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl
US6858631B1 (en) 1999-11-29 2005-02-22 Merck & Co., Inc. Polymorphic, amorphous and hydrated forms of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl
US6521642B2 (en) * 2000-05-26 2003-02-18 Merck & Co., Inc. 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
PL2401253T3 (pl) 2009-02-27 2016-05-31 Cadila Healthcare Ltd Sposób otrzymywania etorykoksybu
WO2012004677A1 (en) 2010-07-05 2012-01-12 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of etoricoxib salts
EA023286B1 (ru) 2011-05-27 2016-05-31 ФАРМА ДжРС, Д.О.О. Способ получения полиморфной формы i эторикоксиба
EP2773618A1 (en) 2011-11-03 2014-09-10 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of etoricoxib and polymorphs thereof
WO2013075732A1 (en) 2011-11-21 2013-05-30 Synthon Bv Process for making crystalline form i of etoricoxib
EP2601952A1 (en) 2011-12-07 2013-06-12 Zentiva, k.s. Novel pharmaceutically acceptable salts and cocrystals of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl and their therapeutic uses
EP2887924B1 (en) 2012-08-27 2017-03-29 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of etoricoxib
EP2888231B1 (en) 2012-08-27 2019-01-09 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of crystalline etoricoxib
CN104418799A (zh) * 2013-09-03 2015-03-18 天津药物研究院 一种依托考昔的晶型及其制备方法和应用
WO2015036550A1 (en) 2013-09-13 2015-03-19 Synthon B.V. Process for making etoricoxib
CN106632003B (zh) * 2015-12-31 2019-02-12 上海博志研新药物技术有限公司 一种依托考昔的制备方法
CN108069896B (zh) * 2016-11-11 2022-08-12 昆明积大制药股份有限公司 一种依托考昔晶型的制备方法
CN107056691B (zh) * 2017-06-21 2020-03-10 四川尚锐生物医药有限公司 一种制备依托考昔晶型v的方法
CN107417599B (zh) * 2017-06-21 2020-06-09 四川尚锐生物医药有限公司 一种依托考昔晶型的制备方法
MX2017009660A (es) 2017-07-26 2017-11-23 Laboratorios Liomont S A De C V Composicion farmaceutica con un rango de relacion entre el clorhidrato de tramadol y el etoricoxib para su administracion para el tratamiento del dolor.
CN107556231A (zh) * 2017-09-23 2018-01-09 江苏正大清江制药有限公司 一种依托考昔与对硝基苯甲酸形成的盐的晶型及制备方法
CN107417600A (zh) * 2017-09-26 2017-12-01 江苏正大清江制药有限公司 一种依托考昔与呋喃甲酸形成盐的新晶型及制备方法
CN107898787B (zh) * 2017-12-15 2018-11-30 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种药物组合物及其制剂和制备方法
MX2018013070A (es) 2017-12-29 2019-10-15 Gruenenthal Gmbh Combinación farmacéutica que comprende clorhidrato de tramadol de liberación extendida y etoricoxib de liberación inmediata, y su uso para el tratamiento del dolor.
CN110143915A (zh) * 2019-06-03 2019-08-20 蚌埠学院 一种依托考昔与对甲苯磺酸形成盐的新晶型及制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5593994A (en) * 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
US5739166A (en) * 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
US5861419A (en) * 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
DE69724788T2 (de) * 1996-07-18 2004-08-05 Merck Frosst Canada & Co., Halifax Substituierte pyridine als selektive cyclooxygenase inhibitoren
CN1178658C (zh) * 1998-04-24 2004-12-08 麦克公司 合成环加氧酶-2抑制剂的方法
WO2001037833A1 (en) * 1999-11-29 2001-05-31 Merck Frosst Canada & Co. Polymorphic, amorphous and hydrated forms of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl

Also Published As

Publication number Publication date
SK287174B6 (sk) 2010-02-08
JP3665053B2 (ja) 2005-06-29
CY1111440T1 (el) 2015-08-05
ES2351958T3 (es) 2011-02-14
EA004809B1 (ru) 2004-08-26
DK1296951T3 (da) 2011-01-24
AR028577A1 (es) 2003-05-14
KR100757699B1 (ko) 2007-09-13
BRPI0111140B1 (pt) 2018-03-13
NO20025674D0 (no) 2002-11-26
PA8516901A1 (es) 2002-04-25
CZ20023888A3 (cs) 2003-02-12
EP1296951A1 (en) 2003-04-02
DE60143197D1 (de) 2010-11-18
CA2410234C (en) 2008-05-13
CR6606A (es) 2006-02-06
NO324495B1 (no) 2007-10-29
MXPA02011619A (es) 2003-03-27
PE20011324A1 (es) 2002-01-28
BG107237A (bg) 2003-05-30
CA2410234A1 (en) 2001-12-06
PL358153A1 (en) 2004-08-09
EE05242B1 (et) 2009-12-15
GEP20053492B (en) 2005-04-25
EP1296951B1 (en) 2010-10-06
TWI303634B (en) 2008-12-01
IN2007CH05103A (me) 2008-08-27
HK1058932A1 (en) 2004-06-11
BRPI0111140B8 (pt) 2021-05-25
YU89402A (sh) 2005-11-28
BR0111140A (pt) 2005-01-11
GT200100091A (es) 2001-12-28
RS51541B (sr) 2011-06-30
WO2001092230A1 (en) 2001-12-06
IS6630A (is) 2002-11-20
GC0000362A (en) 2007-03-31
HN2001000110A (es) 2002-03-06
HUP0302336A2 (hu) 2003-11-28
PT1296951E (pt) 2010-12-07
ZA200209558B (en) 2003-10-28
JO2216B1 (en) 2004-10-07
EG24189A (en) 2008-10-08
AU6480401A (en) 2001-12-11
SV2002000462A (es) 2002-03-08
SI1296951T1 (sl) 2011-01-31
MA26919A1 (fr) 2004-12-20
PH12001001175B1 (en) 2006-08-10
JP2005047927A (ja) 2005-02-24
ATE483687T1 (de) 2010-10-15
AU2001264804B2 (en) 2006-04-06
EA200201264A1 (ru) 2003-04-24
BG65855B1 (bg) 2010-03-31
MX230696B (es) 2005-09-19
IS2806B (is) 2012-09-15
JP2004501116A (ja) 2004-01-15
IL152582A0 (en) 2003-05-29
KR20030003762A (ko) 2003-01-10
IN2002CH02089A (me) 2005-02-25
CN1443168A (zh) 2003-09-17
HU228423B1 (en) 2013-03-28
JP4142621B2 (ja) 2008-09-03
HRP20020934A2 (en) 2005-02-28
MY123569A (en) 2006-05-31
UA73355C2 (en) 2005-07-15
CN1227233C (zh) 2005-11-16
EE200200655A (et) 2004-08-16
SK16702002A3 (sk) 2003-05-02
NZ522394A (en) 2004-05-28
NO20025674L (no) 2002-11-26
HRP20020934B1 (en) 2012-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ME00428B (me) 5-hlor0-3-(4-metansulfonilfenil)-6'-metil-(2,3')bipiridinil u čistom kristalnom obliku i postupak sinteza
JP7145931B2 (ja) 化合物の結晶多形、その製造方法及び用途
AU2001264804A1 (en) 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl- [2,3']bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
BRPI0707945A2 (pt) derivados de 3-deazapurina como modulares de tlr7
CA2447878C (en) 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
AU2001292907A1 (en) 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
US6800647B2 (en) 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
JPS58121251A (ja) ５−〔２−（ジアルキルアミノ）エトキシ〕カルバクロ−ルアセテ−ト塩酸塩の製法
HK1058932B (en) 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis