DE69724788T2 - Substituierte pyridine als selektive cyclooxygenase inhibitoren - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft Verfahren zur Behandlung cyclooxygenasevermittelter Erkrankungen und bestimmte pharmazeutische Zusammensetzungen dafür.
  • Durch die Inhibierung von Prostaglandin-G/H-Synthase, auch bekannt als Cyclooxygenase, üben nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneistoffe den Großteil ihrer antiinflammatorischen, analgetischen und antipyretischen Wirkung aus und inhibieren hormoninduzierte Uteruskontraktionen und bestimmte Arten von Karzinomwachstum. Ursprünglich war nur eine Form von Cyclooxygenase bekannt, wobei diese der Cyclooxygenase-1 (COX-1) oder dem konstitutiven Enzym, wie es ursprünglich in Rindersamenblasen identifiziert wurde, entspricht. Kürzlich ist das Gen für eine zweite induzierbare Form von Cyclooxygenase, Cyclooxygenase-2 (COX-2), aus Hühner-, Mäuse- und Menschenquellen geklont, sequenziert und charakterisiert worden. Dieses Enzym unterscheidet sich von der COX-1, die aus verschiedenen Quellen, einschließlich des Schafs, der Maus und des Menschen, geklont, sequenziert und charakterisiert worden ist. Die zweite Form von Cyclooxygenase, COX-2, ist durch eine Reihe von Mitteln, einschließlich Mitogenen, Endotoxin, Hormonen, Cytokinen und Wachstumsfaktoren, rasch und leicht induzierbar. Da Prostaglandine sowohl physiologische als auch pathologische Funktionen ausüben, haben wir daraus geschlossen, daß das konstitutive Enzym, COX-1, zum großen Teil für die endogene Basalfreisetzung von Prostaglandinen verantwortlich und somit für ihre physiologischen Funktionen, wie z. B. der Aufrechterhaltung von gastrointestinaler Integrität und renalem Blutfluß, verantwortlich ist. Im Gegensatz dazu haben wir den Schluß gezogen, daß die induzierbare Form, COX-2, hauptsächlich für die pathologischen Wirkungen von Prostaglandinen verantwortlich ist, bei denen die schnelle Induktion des Enzyms als Reaktion auf solche Mittel wie Antiphlogistika, Hormone, Wachstumsfaktoren und Cytokine stattfinden würde. Somit wird ein selektiver COX-2-Inhibitor ähnliche antiinflammatorische, antipyretische und analgetische Eigenschaften haben wie ein herkömmliches nichtsteroidales Antiphlogistikum und würde zusätzlich hormoninduzierte Uteruskontraktionen inhibieren und potentielle Antikarzinogenwirkungen haben, er wird jedoch eine verringerte Fähigkeit zur Induktion einiger der auf dem Mechanismus basierenden Nebenwirkungen haben. Insbesondere sollte solch eine Verbindung ein verringertes Potential für Gastrointestinal-Toxizität, ein verringertes Potential für Nieren-Nebenwirkungen, eine verringerte Wirkung auf die Blutungszeiten und möglicherweise eine verringerte Fähigkeit, Asthmaanfälle bei aspirinempfindlichen asthmatischen Subjekten zu induzieren, haben.
  • Eine solche Verbindung wird darüber hinaus auch die prostanoidinduzierte Glattmuskelkontraktion inhibieren, indem sie die Synthese kontraktiler Prostanoide verhindert, und kann somit zur Behandlung von Dysmenorrhö, vorzeitigen Wehen, Asthma und eosinophil-bezogenen Störungen geeignet sein. Sie wird sich auch zur Behandlung von Alzheimer-Erkrankung, zur Verringerung von Knochenschwund, insbesondere bei postmenopausalen Frauen, (d. h. zur Behandlung von Osteoporose) und zur Behandlung von Glaukom eignen.
  • Die potentiellen Nutzen selektiver Cyclooxygenase-2-Inhibitoren werden in den folgenden Artikeln erörtert:
    • 1. John Vane, "Towards a better aspirin" in Nature, Band 367, S. 215–216, 1994.
    • 2. Bruno Battistini, Regina Botting und Y. S. Bakhle, "COX-1 and COX-2: Toward the Development of More Selective NSAIDs" in Drug News and Perspectives, Band 7, S. 501–512, 1994.
    • 3. David B. Reitz und Karen Seibert, "Selective Cyclooxygenase Inhibitors" in Annual Reports in Medicinal Chemistry, James A. Bristol, Herausgeber, Band 30, S. 179–188, 1995.
    • 4. Don E. Griswold und Jerry L. Adams, "Constituative Cyclooxygenase (COX-1) and Inducible Cyclooxygenase (COX-2): Rationale for Selective Inhibition and Progress to Date" in Medicinal Research Reviews, Band 16, S. 181–206, 1996.
  • Die WO 96/10012 (DuPont Merck, 4. April 1996) offenbart durch Formel A dargestellte Verbindungen als geeignet bei der Behandlung von COX-2-vermittelten Erkrankungen, da sie selektiv COX-2 gegenüber COX-1 inhibieren. Wir haben jetzt entdeckt, daß eine Unterklasse von durch A dargestellten Verbindungen, bei denen -J-K-L- -NCHCH- ist, X eine Bindung ist, R1 aromatisch ist und R3 und R4 beide nicht Wasserstoff sind, unerwartet eine bessere Selektivität bei der Inhibierung von COX-2 gegenüber COX-1 und/oder eine bessere Wirksamkeit besitzt, verglichen mit den in der 96/10012 offenbarten am engsten verwandten Spezies. Diese Unterklasse von Verbindungen ist der Gegenstand der vorliegenden Erfindung und wird durch Formel I dargestellt.
  • Figure 00030001
  • Von den über 175 speziellen Verbindungen, die in der WO 96/10012 offenbart sind, sind nur 4 Pyridine, und keine von den letzteren enthält einen Substituenten (R3 oder R4 in A) am Pyridinring.
  • Die WO 96/16934 (Searle, 6. Juni 1996) offenbart durch Struktur B dargestellte Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Entzündung und verwandten Störungen. Chemisch unterscheiden sich diese Verbindungen von denen der vorliegenden Erfindung dadurch, daß der mittlere der drei aromatischen Ringe Benzol anstatt Pyridin ist.
  • Die WO-A-9624584 (G. D. Searle & Co.) offenbart 2,3-Di-(substituiert.)phenylpyridine zur Behandlung von Entzündung durch selektive COX-2-Inhibierung.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung umfaßt die neue Verbindung der Formel I sowie ein Verfahren zur Behandlung COX-2-vermittelter Erkrankungen, umfassend die Verabreichung an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I
  • Figure 00030002
  • Die Erfindung umfaßt auch bestimmte pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung COX-2-vermittelter Erkrankungen, welche Verbindungen der Formel I enthalten.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung umfaßt die neue Verbindung der Formel I sowie ein Verfahren zur Behandlung COX-2-vermittelter Erkrankungen, umfassend die Verabreichung an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I
    Figure 00040001
    wobei:
    R1 CH3 oder NH2 ist,
    R2 Halogen, CH3 oder CF3 ist und
    Ar ein mono-, di- oder trisubstituiertes 2-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl ist und die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
    • (a) Wasserstoff,
    • (b) Halogen,
    • (c) C1-3-Alkoxy,
    • (d) C1-3-Alkylthio,
    • (e) C1-3-Alkyl,
    • (f) CF3 und
    • (g) CN.
  • Geeignete Alkylgruppen sind u. a. Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppen. Eine bevorzugte Alkylgruppe ist die Methylgruppe. Wenn "Alkyl" Teil eines zusammengesetzten Begriffes ist, wie z. B. Alkoxy, Alkylthio, Fluoralkyl, Fluoralkoxy, dann bezieht sich die oben genannte Bedeutung von Alkyl auch auf den zusammengesetzten Begriff.
  • Eine bevorzugte Unterklasse von Formel I ist, die, bei der Ar ein mono- oder disubstituiertes Pyridinyl ist. Innerhalb dieser Unterklasse sind die 3-Pyridinylisomere, wie z. B. diejenigen der Formel Ic, besonders bevorzugt.
  • Eine weitere bevorzugte Unterklasse von Formel I ist die, bei der R1 CH3 oder NH2 ist. Im allgemeinen ist CH3 für die COX-2-Spezifität bevorzugt, und NH2 ist für die Wirksamkeit bevorzugt.
  • Eine bevorzugte Unterklasse von Formel I ist die, bei der R2 Halogen, CH3 oder CF3 ist.
  • Eine weitere bevorzugte Unterklasse von Formel I ist die, bei der die Substituenten an Ar ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
    • (a) Wasserstoff,
    • (b) Halogen,
    • (c) C1-4-Alkoxy,
    • (d) C1-4-Alkylthio,
    • (e) C1-4-Alkyl,
    • (f) CF3 und
    • (g) CN.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel 2 und Ic sind u. a. diejenigen, bei denen R2 Halogen, insbesondere Chlor, ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I und Ic sind u. a. diejenigen, bei denen Ar 3-Pyridinyl ist und X Wasserstoff oder C1-3-Alkyl, insbesondere Wasserstoff, p-Methyl und p-Ethyl, ist.
  • Die Erfindung veranschaulichend sind die folgenden Verbindungen:
    3-(4-Methylsulfonyl)phenyl-2-(3-(pyridinyl)-5-trifluormethylpyridin,
    5-Methyl-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridinyl)pyridin,
    5-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-pyridinyl)pyridin,
    5-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridinyl)pyridin,
    5-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridin,
    5-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridyl)pyridinhydromethansulfonat und
    5-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridyl)pyridin-Hydrochlorid.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind u. a. diejenigen, bei denen R1 Methyl oder NH2 ist, insbesondere Methyl.
  • Bei einem weiteren Aspekt umfaßt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Entzündungserkrankung, die auf eine Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum anspricht, umfassend:
    eine nichttoxische therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger
  • Bei einem weiteren Aspekt umfaßt die Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung cyclooxygenasevermittelter Erkrankungen, die vorteilhafterweise durch einen Wirkstoff behandelt werden, welcher selektiv COX-2 bevorzugt gegenüber COX-1 inhibiert, umfassend:
    eine nichttoxische therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Bei einem weiteren Aspekt wird auch ein Verfahren zur Behandlung einer Entzündungserkrankung, die auf eine Behandlung mit einem nicht steroidalen Antiphlogistikum anspricht, offenbart, umfassend:
    die Verabreichung einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
  • Bei einem weiteren Aspekt wird auch ein Verfahren zur Behandlung cyclooxygenasevermittelter Erkrankungen, die vorteilhafterweise durch einen Wirkstoff behandelt werden, welcher selektiv COX-2 bevorzugt gegenüber COX-1 inhibiert, offenbart, umfassend:
    die Verabreichung einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
  • Bei einem weiteren Aspekt umfaßt die Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Entzündungserkrankung, die auf eine Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum anspricht.
  • Die Erfindung wird durch die Beispiele 1 bis 56 veranschaulicht.
  • Die folgenden Abkürzungen haben die angegebenen Bedeutungen:
    AA = Arachidonsäure
    Ac = Acetyl
    AIBN = 2,2-Azabisisobutyronitril
    BHT = butyliertes Hydroxytoluol
    Bn = Benzyl
    CSA = Camphersulfonsäure (racemisch)
    dba = Dibenzylidenaceton
    DMAP = 4-(Dimethylamino)pyridin
    DMF = N,N-Dimethylformamid
    DMSO = Dimethylsulfoxid
    EDTA = Ethylendiamintetraessigsäure
    ESA = Ethansulfonsäure
    Et3N = Triethylamin
    HBSS = Hank'sche abgestimmte Salzlösung
    HEPES = N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N1-[2-ethansulfonsäure]
    HWB = Menschenvollblut
    KHMDS = Lithiumaluminiumhydrid
    LDA = Lithiumdiisopropylamid
    LPS = Lipopolysaccharid
    mCPBA = m-Chlorperbenzoesäure
    MMPP = Magnesiummonoperoxyphthalat Ms = Methansulfonyl = Mesyl
    MsO = Methansulfonat = Mesylat
    NBS = N-Bromsuccinimid
    NCS = N-Chlorsuccinimid
    NIS = N-Iodsuccinimid
    NMO = N-Methylmorpholin-N-oxid
    NMP = N-Methylpyrrolidon
    NSAID = nichtsteroidales Antiphlogistikum
    Oxone® = 2KHSO5·KHSO4·K2SO4
    PCC = Pyridiniumchlorchromat
    PDC = Pyridiniumdichromat
    PEG = Polyethylenglycol
    Ph = Phenyl
    Pyr = Pyridinyl
    RT = Raumtemperatur
    rac. = racemisch
    Tf = Trifluormethansulfonyl = Triflyl
    TfO = Trifluormethansulfonat = Triflat
    THF = Tetrahydrofuran
    DC = Dünnschichtchromatographie
    Ts = p-Toluolsulfonyl = Tosyl
    TsO = p-Toluolsulfonat = Tosylat
    Tz = 1H(oder 2H)-Tetrazol-5-yl
    SO2Me = Methylsulfon
    SO2NH2 = Sulfonamid
  • Alkylgruppenabkürzungen
    • Me = Methyl
    • Et = Ethyl
    • n-Pr = Normalpropyl
    • i-Pr = Isopropyl
    • n-Bu = Normalbutyl
    • i-Bu = Isobutyl
    • s-Bu = sekundäres Butyl
    • t-Bu = tertiäres Butyl
    • c-Pr = Cyclopropyl
    • c-Bu = Cyclobutyl
    • c-Pen = Cyclopentyl
    • c-Hex = Cyclohexyl
  • Dosisabkürzungen
    • bid = bis in die = zweimal täglich
    • qid = quater in die = viermal am Tag
    • tid = tert in die = dreimal am Tag
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung ist Alkyl so definiert, daß es u. a. lineare, verzweigte und cyclische Strukturen mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen umfaßt. Beispiele für Alkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl, s- und t-Butyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, 1,1-Dimethylethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexylmethyl un dergleichen. Ähnlich sollen Alkoxy und Alkylthio lineare, verzweigte und cyclische Strukturen mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen bedeuten.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung bedeutet Fluoralkyl Alkylgruppen mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, worin ein oder mehrere Wasserstoffe durch Fluor ersetzt sind. Beispiele sind -CF3, -CH2CH2F, -CH2CF3, c-Pr-F5, c-Hex-F11 und dergleichen. Ähnlich bedeutet Fluoralkoxy lineare, verzweigte und cyclische Strukturen mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung ist in Situationen, bei denen ein Ausdruck zwei- oder mehrmals auftritt, die Definition des Ausdrucks bei jedem Auftreten unabhängig von der Definition bei jedem weiteren Auftreten.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung bedeutet Halogen F, Cl, Br oder I.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform umfaßt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Inhibierung von COX-2 und zur Behandlung hierin offenbarter COX-2-vermittelter Erkrankungen, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine nichttoxische therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, wie sie oben beschrieben ist.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Inhibierung von Cyclooxygenase und zur Behandlung cyclooxygenasevermittelter Erkrankungen, die vorteilhafterweise durch einen Wirkstoff behandelt, werden, der selektiv COX-2 bevorzugt gegenüber COX-1 inhibiert, so wie es hier offenbart ist, umfassend:
    die Verabreichung einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, wie sie hierin offenbart ist, an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
  • Optische Isomere – Diastereomere – Konfigurationsisomere
  • Einige der hierin beschriebenen Verbindungen enthalten ein oder mehrere asymmetrischen Zentren und können daher Diastereomere und optische Isomere ergeben. Die vorliegende Erfindung soll solche möglichen Diastereomere sowie deren racemische und aufgetrennte, enantiomerenreine Formen und pharmazeutisch annehmbare Salze davon umfassen.
  • Einige der hierin beschriebenen Verbindungen enthalten olefinische Doppelbindungen und sollen, sofern nichts anderes angegeben ist, sowohl E- als auch Z-Konfigurationsisomere umfassen.
  • Salze
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine Verbindung der Formel I als einen Wirkstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und können auch einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile enthalten. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen, einschließlich anorganischer Basen und organischer Basen, hergestellt sind. Salze, die von anorganischen Basen abgeleitet sind, sind u. a. Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II)-, Kalium-, Natrium-, Zinksalze und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Salze, die von pharmazeutisch annehmbaren organischen nichttoxischen Basen abgeleitet sind, sind u. a. Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommenden substituierten Aminen, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauscherharzen, wie z. B. Arginin, Betain, Coffein, Cholin, N,N-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, N-Methylglucamin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, N-(2-Hydroxyethyl)piperidin, N-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und dergleichen.
  • Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung basisch ist, können Salze aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säuren, einschließlich anorganischer und organischer Säuren, hergestellt werden. Solche Säuren sind u. a. Essig-, Adipin-, Asparagin-, 1,5-Naphthalindisulfon-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Camphersulfon-, Citronen-, 1,2-Ethandisulfon-, Ethansulfon-, Ethylendiamintetraessig-, Fumar-, Glucohepton-, Glucon-, Glutamin-, Iodwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Salz-, Isethion-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon-, Schleim-, 2-Naphthalinsulfon-, Salpeter-, Oxal-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Pivalin-, Propion-, Salicyl-, Stearin-, Succin-, Schwefel-, Wein-, p-Toluolsulfon-, Undecan-, 10-Undecensäure und dergleichen. Besonders bevorzugt sind Citronen-, Bromwasserstoff-, Salz-, Malein-, Methansulfon-, Phosphor-, Schwefel- und Weinsäure.
  • Es ist selbstverständlich, daß bei der folgenden Diskussion der Behandlungsverfahren der Bezug auf die Verbindungen der Formel I auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze einschließen soll.
  • Nutzen
  • Die Verbindung der Formel I eignet sich zur Linderung von Schmerz, Fieber und Entzündung bei einer Vielzahl von Zuständen, einschließlich rheumatischem Fieber, Symptomen, die mit Influenza oder anderen Virusinfektionen verbunden sind, gewöhnlicher Erkältung, Schmerzen im unteren Rücken und Nacken, Dysmenorrhoe, Kopfschmerz, Zahnschmerz, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerativer Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis), Gicht und Spondylitis ankylosans, Bursitis, Verbrennungen, Verletzungen, im Anschluß an operative und dentale Verfahren. Zusätzlich kann solch eine Verbindung neoplastische Zelltransformationen und metastatisches Tumorwachstum inhibieren und somit zur Behandlung von Krebs verwendet werden. Verbindung I kann auch zur Behandlung und/oder Prävention von cyclooxygenasevermittelten proliferativen Störungen, wie z. B. denjenigen, die bei diabetischer Retinopathie und Tumorangiogenese auftreten können, geeignet sein.
  • Verbindung I wird auch die prostanoidinduzierte Kontraktion der glatten Muskulatur durch Verhinderung der Synthese von kontraktilen Prostanoiden inhibieren und kann somit bei der Behandlung von Dysmenorrhoe, vorzeitigen Wehen, Asthma und eosinophil-bezogenen Störungen geeignet sein. Sie wird sich auch zur Behandlung von Alzheimer-Erkrankung, zur Verringerung von Knochenschwund, insbesondere bei postmenopausalen Frauen, (d. h. Behandlung von Osteoporose) und zur Behandlung von Glaukom eignen.
  • Aufgrund ihrer hohen COX-2-Inhibierungswirkung und/oder ihrer Selektivität für COX-2 gegenüber COX-1 wird sich Verbindung I als eine geeignete Alternative zu herkömmlichen NSAIDs erweisen, insbesondere wenn solche nichtsteroidalen antiinflammatorischen Arzneistoffe kontraindiziert sein können, wie z. B. bei Patienten mit peptischen Ulzerationen, Gastritis, Enteritis regionalis, Colitis ulcerosa, Diverticulitis oder einer rezidivierenden Gastrointestinalschädigungsgeschichte; GI-Blutung, Koagulationsstörungen, einschließlich Anämie, wie z. B. Hypoprothrombinämie, Hämophilie oder anderen Blutungsproblemen; Nierenerkrankung; bei solchen, die vor einer Operation stehen oder Antikoagulantia einnehmen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Zur Behandlung irgendwelcher dieser cyclooxygenasevermittelten Erkrankungen kann Verbindung I oral, topisch, parenteral, durch ein Inhalationsspray oder rektal in Dosiseinheitsformulierungen, die herkömmliche nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten, verabreicht werden. Der Ausdruck parenteral, so wie er hier verwendet wird, umfaßt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken. Zusätzlich zur Behandlung von warmblütigen Tieren, wie z. B. Mäusen, Ratten, Pferden, Rindern, Schafen, Hunden, Katzen usw., ist die Verbindung der Erfindung zur Behandlung von Menschen wirksam. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich besonders für Pferde.
  • Wie oben angegeben, können pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung der definierten COX-2-vermittelten Erkrankungen gegebenenfalls ein oder mehrere der oben aufgeführten Bestandteile enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die den Wirkstoff enthalten, können in einer zur oralen Verwendung geeigneten Form vorliegen, zum Beispiel als Tabletten, Pastillen, Arzneimittelplätzchen, wäßrige oder Ölsuspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, Hart- oder Weichkapseln oder Sirupe oder Elixiere. Zusammensetzungen, die zur oralen Verwendung gedacht sind, können gemäß einem beliebigen im Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Süßstoffen, Aromastoffen, Farbmitteln und Konservierungsstoffen, um pharmazeutisch geschmackvolle und wohlschmeckende Präparate zu ergeben. Tabletten enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Hilfsstoffe können zum Beispiel inerte Verdünnungsmittel, wie z. B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulier- und Sprengmittel, zum Beispiel Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, zum Beispiel Stärke, Gelatine oder Akaziengummi, und Gleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk, sein. Die Tabletten können überzugsfrei oder durch bekannte Verfahren überzogen sein, um die Auflösung und Absorption im Magendarmtrakt zu verzögern und dadurch über einen längeren Zeitraum eine verzögerte Wirkung zu ergeben. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie z. B. Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat, verwendet werden. Sie können auch durch die in den US-Patenten 4 256 108, 4 166 452 und 4 265 874 beschriebenen Verfahren überzogen werden, um osmotische therapeutische Tabletten zur gesteuerten Freisetzung zu bilden.
  • Formulierungen zur oralen Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vermischt ist, oder als Weichgelatinekapseln, worin die Wirkstoffe mit Wasser oder mischbaren Lösungsmitteln, wie z. B. Propylenglycol, PEGs und Ethanol, oder einem Ölmedium, zum Beispiel Erdnußöl, Flüssigparaffin oder Olivenöl, vermischt sind, vorgelegt werden.
  • Wäßrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit Hilfsstoffen, die zur Herstellung von wäßrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Hilfsstoffe sind Suspensionsmittel, zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi; Dispersions- oder Benetzungsmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid, zum Beispiel Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, abgeleitet von Fettsäuren und einem Hexitol, wie z. B. Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Polyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wäßrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsstoffe, zum Beispiel Ethyl- oder n-Propyl, p-Hydroxybenzoat, Benzylalkohol, ein oder mehrere Farbmittel, ein oder mehrere Aromastoffe und ein oder mehrere Süßstoffe, wie z. B. Saccharose, Saccharin oder Aspartam, enthalten.
  • Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, zum Beispiel Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl, oder in Mineralöl, wie z. B. Flüssigparaffin, formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, zum Beispiel Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßstoffe, wie sie z. B. oben genannt wurden, und Aromastoffe können hinzugegeben werden, um ein wohlschmeckendes Oralpräparat zu ergeben. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie z. B. Ascorbinsäure, konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff in einer Mischung mit einem Dispersions- oder Benetzungsmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln zur Verfügung. Beispiele für geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel sind diejenigen, die bereits oben genannt wurden. Zusätzliche Hilfsstoffe, zum Beispiel Süß-, Aroma- und Farbstoffe, können ebenfalls vorhanden sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, zum Beispiel Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, zum Beispiel Flüssigparaffin, oder Mischungen aus diesen sein. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Phosphatide, zum Beispiel Sojabohnen, Lecithin und Ester oder Teilester, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der Teilester mit Ethylenoxid, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süß- und Aromastoffe enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßstoffen, zum Beispiel Glycerin, Propylenglycol, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Linderungsmittel, ein Konservierungsmittel und Aroma- und Farbstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen injizierbaren wäßrigen oder öligen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Verwendung derjenigen geeigneten Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel, die oben genannt wurden, formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Co-Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, Propylenglycol oder Polyethylenglycole, können ebenfalls verwendet werden. Zusätzlich werden sterile nichtflüssige Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes beliebige milde nichtflüssige Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- und Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie z. B. Ölsäure, Verwendung bei der Herstellung injizierbarer Präparate.
  • Die Verbindung der Formel I kann auch in der Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung des Arzneistoffes verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Vermischen des Arzneistoffes mit einem geeigneten nichtreizenden Hilfsstoff, der bei normalen Temperaturen fest ist, bei der Rektaltemperatur jedoch flüssig ist und deshalb im Rektum schmelzen wird, um den Arzneistoff freizusetzen, hergestellt werden. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole.
  • Zur topischen Verwendung werden Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen usw. verwendet, welche die Verbindung der Formel I enthalten. (Für die Zwecke dieser Anmeldung soll die topische Anwendung Mundwaschungen und Gurgelanwendungen beinhalten.) Topische Formulierungen können allgemein aus einem pharmazeutischen Träger, Co-Lösungsmittel, Emulgator, Penetrationsverstärker, Konservierungssystem und erweichenden Mittel bestehen.
  • Dosisbereiche
  • Dosiskonzentrationen im Bereich von etwa 0,01 mg bis etwa 140 mg/kg Körpergewicht pro Tag sind bei der Behandlung der oben angegebenen Zustände geeignet, oder alternativ etwa 0,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag. Zum Beispiel kann eine Entzündung durch die Verabreichung von etwa 0,01 bis etwa 50 mg der Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag oder alternativ etwa 0,5 mg bis etwa 3,5 g pro Patient pro Tag wirksam behandelt werden.
  • Die Menge an Wirkstoff, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosisform zu erzeugen, wird in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt und dem speziellen Verabreichungsweg variieren. Zum Beispiel kann eine Formulierung, die zur oralen Verabreichung an Menschen gedacht ist, 0,5 mg bis 5 g Wirkstoff, compoundiert mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge Trägermaterial, welche von etwa 5 bis etwa 95 Prozent der Gesamtzusammensetzung variieren kann, enthalten. Dosiseinheitsformen werden im allgemeinen zwischen etwa 1 mg und etwa 500 mg eines Wirkstoffes enthalten, typischerweise 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg oder 1000 mg.
  • Es ist jedoch selbstverständlich, daß die spezielle Dosiskonzentration für jeden speziellen Patienten von einer Reihe von Faktoren abhängen wird, einschließlich des Alters, des Körpergewichts, des allgemeinen Gesundheitszustandes, des Geschlechts, der Nahrung, der Verabreichungszeit, des Verabreichungsweges, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination und der Schwere der speziellen Erkrankung, für die die Therapie durchgeführt wird.
  • Kombinationen mit anderen Arzneistoffen
  • Ähnlich wird die Verbindung der Formel I als ein teilweiser oder vollständiger Ersatz für herkömmliche NSAIDs geeignet sein bei Präparaten, in denen sie derzeit zusammen mit anderen Mitteln oder Bestandteilen verabreicht werden. Somit umfaßt die Erfindung in weiteren Aspekten pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung COX-2-vermittelter Erkrankungen, wie sie oben definiert sind, wobei die Zusammensetzungen eine nichttoxische therapeutisch wirksame Menge der wie oben definierten Verbindung der Formel I und einen oder mehrere Bestandteile enthalten, wie z. B. ein weiteres Schmerzlinderungsmittel, einschließlich Acetominophen oder Phenacetin, einen Potentiator, einschließlich Coffein, einen H2-Antagonisten, Aluminium- oder Magnesiumhydroxid, Simethicon, ein Abschwellungsmittel, einschließlich Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudophedrin, Oxymetazolin, Ephinephrin, Naphazolin, Xylometazolin, Propylhexedrin oder Levodesoxyephedrin, ein Hustenlinderungsmittel, einschließlich Codein, Hydrocodon, Caramiphen, Carbetapentan oder Dextramethorphan, ein Prostaglandin, einschließlich Misoprostol, Emprostil, Rioprostil, Ornoprostol oder Rosaprostol, ein Diuretikum, ein sedierendes oder nichtsedierendes Antihistaminikum. Zusätzlich umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung cyclooxygenasevermittelter Erkrankungen, umfassend: Verabreichung einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel I, die gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren der unmittelbar oben aufgeführten Bestandteile verabreicht wird, an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
  • Syntheseverfahren
  • Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung können gemäß den in den Schemata 1 bis 2 skizzierten Synthesewegen und durch Nacharbeiten der hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • SCHEMA 1
  • Die Pyridine der Formel Ia und Ib können in einer mehrstufigen Sequenz aus dem erforderlichen 2-Aminopyridin II hergestellt werden. Zunächst ergibt die Bromierung von II mit Brom in Essigsäure das Bromid III. Eine palladiumkatalysierte Kupplung von III mit 4-(Methylthio)-phenylboronsäure in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. Natriumcarbonat, ergibt das Sulfid IV, das durch Verwendung eines von mehreren Oxidationsmitteln, wie z. B. MMPP, Oxone® oder OsO4/NMO, zum entsprechenden Sulfon V oxidiert werden kann. Das Aminopyridin v kann durch eines von mehreren Verfahren in das Halogenid VI umgewandelt werden. Zum Beispiel ergibt die Behandlung von V mit Natriumnitrit in Gegenwart von HCl und Brom das Bromid VI (X = Br). Alternativ ergibt die Behandlung von V mit Natriumnitrit und HCl, gefolgt von der Umsetzung mit POCl3 das entsprechende Chlorid VI (X = Cl). Eine zweite palladiumkatalysierte Kupplung von VI mit einem geeignet substituierten metallierten Aromaten, wie z. B. einer Arylboronsäure oder einem Arylstannan, ergibt das Pyridin der Formel Ia. Die geeignete Modifizierung des R2-Substituenten in Ia ergibt zusätzliche Beispiele für Ia. Zum Beispiel ergibt, wenn R2 = Me, die Oxidation mit einem Oxidationsmittel, wie z. B. KMnO4, die entsprechende Säure (Ia R2 = CO2H), die anschließend durch Verwendung eines Reagenzes, wie z. B. Diazomethan, in den Methylester (Ia R2 = CO2Me) umgewandelt werden kann. Alternativ ergibt die Behandlung der Säure mit Chlorsulfonylisocyanat und DMF das Nitril (Ia R2 = CN). Die Pyridinmethylsulfone Ia können durch Anwendung von in der Literatur (Huang et al., Tetrahedron Lett., 1994, 39, 7201) beschriebenen Verfahren in die entsprechenden Pyridinsulfonamide Ib umgewandelt werden.
  • Figure 00170001
  • SCHEMA 2
  • Die 2-Halogenpyridine VI von Schema 1 können auch in einem mehrstufigen Verfahren aus den entsprechenden 2-Hydroxypyridinen VII hergestellt werden. Zunächst ergibt die Behandlung von VII mit Brom in Essigsäure das Bromid VIII. Die nachfolgende Reaktion von VIII mit Benzylbromid in Gegenwart einer Base, wie z. B. Silbercarbonat, ergibt den Benzylether IX, der durch eine Reaktionssequenz, ähnlich der für die Umwandlung von Bromid III in V in Schema 1 beschriebenen Sequenz, in das Sulfon X umgewandelt werden kann. Die Benzylschutzgruppe kann durch Behandlung von IX mit einer Säure, wie z. B. Trifluoressigsäure, entfernt werden, um das Hydroxypyridin X zu ergeben. Das Erwärmen von X mit POBr3 oder POCl3 ergibt die entsprechenden 2-Halogenpyridine VI (X = Br, Cl) von Schema 1.
  • Figure 00180001
  • REPRÄSENTATIVE VERBINDUNGEN
  • Die Tabellen 1 und 2 veranschaulichen Verbindungen der Formel Ia und Ib, die für die vorliegende Erfindung repräsentativ sind.
  • Tabelle 1
    Figure 00190001
  • TABELLE 2
    Figure 00200001
  • TESTS ZUR ERMITTLUNG DER BIOLOGISCHEN WIRKSAMKEIT
  • Die Verbindung der Formel I kann durch Verwendung der folgenden Tests getestet werden, um ihre COX-2-Inhibierungswirkung zu ermitteln.
  • INHIBIERUNG DER CYCLOOXYGENASEWIRKUNG
  • Die Verbindungen werden als Inhibitoren der Cyclooxygenasewirkung in Whole-cell-Cyclooxygenasetests getestet. Diese beiden Tests messen die Prostaglandin-E2-Synthese als Reaktion auf AA durch Anwendung eines Radioimmunoassays. Die Zellen, die für diese Tests verwendet wurden, sind menschliche Osteosarcoma-143-Zellen (die spezifisch COX-2 exprimieren) und menschliche U-937-Zellen (die spezifisch COX-1 exprimieren). Bei diesen Tests ist eine 100%-ige Wirkung definiert als der Unterschied zwischen der Prostaglandin-E2-Synthese in Abwesenheit und in Anwesenheit von Arachidonat.
  • Whole-Cell-Tests
  • Für Cyclooxygenasetests werden Osteosarcoma-Zellen in 1 ml Medium in Gewebekulturplatten (Nunclon) mit 24 Vertiefungen bis zur Konfluenz (1–2 × 105 Zellen/Vertiefung) kultiviert. U-937-Zellen werden in Reaktionsmischgefäßen kultiviert und schließlich mit einer Dichte von 1,5 × 106 Zellen/ml erneut in Gewebekulturplatten (Nunclon) mit 24 Vertiefungen suspendiert. Nach dem Waschen und der erneuten Suspension von Osteosarcoma- und U-937-Zellen in 1 ml HBSS wird 1 μl einer DMSO-Lösung der Testverbindung oder DMSO-Vehikel zugegeben, und die Proben werden vorsichtig vermischt. Alle Tests werden dreifach durchgeführt. Anschließend werden die Proben 5 oder 15 Minuten lang bei 37°C inkubiert, bevor AA hinzugegeben wird. AA (peroxidfrei, Cayman Chemical) wird als eine 10 mM Stammlösung in Ethanol hergestellt und in HBSS um ein 10faches weiter verdünnt. Ein 10-μl-Aliquot dieser verdünnten Lösung wird zu den Zellen hinzugegeben, um eine AA-Endkonzentration von 10 μM zu ergeben. Die Kontrollproben werden mit Ethanolvehikel anstatt mit AA inkubiert. Die Proben werden wiederum vorsichtig vermischt und weitere 10 Minuten lang bei 37°C inkubiert. Bei den Osteosarcoma-Zellen werden die Reaktionen dann durch Zugabe von 100 μl 1 N HCl unter Rühren und durch rasche Entfernung der Lösung von den Zell-Monoschichten gestoppt. Bei U-937-Zellen werden die Reaktionen durch Zugabe von 100 μl 1 N HCl unter Rühren gestoppt. Die Proben werden dann durch Zugabe von 100 μl 1 N NaOH neutralisiert und die PGE2-Konzentrationen durch Radioimmunoassay gemessen.
  • Whole-Cell-Tests auf COX-2 und COX-1 mit transfektierten CHO-Zellinien
  • Ovarialzellinien des chinesischen Hamsters (CHO-Zellinien), welche mit einem eukaryotischen Expressionsvektor pCDNAIII, der entweder die menschlichen COX-1- oder COX-2-cDNAs enthält, stabil transfektiert worden waren, werden für den Test verwendet. Diese Zellinien werden als CHO [hCOX-1] bzw. CHO[hCOX-2] bezeichnet. Bei Cyclooxygenasetests werden CHO[hCOX-1]-Zellen aus Suspensionskulturen und CHO[hCOX-2]-Zellen, die durch Trypsinisierung von adhärenten Kulturen erzeugt werden, durch Zentrifugation (300 × g, 10 Minuten) gesammelt und einmal in HBSS, das 15 mM HEPES, pH 7,4, enthält, gewaschen und mit einer Zellenkonzentration von 1,5 × 106 Zellen/ml erneut in HBSS, 15 mM HEPES, pH 7,4, suspendiert. Arzneistoffe, die getestet werden sollen, werden in DMSO auf ein 66,7faches der höchsten Arzneistoff-Testkonzentration gelöst. Die Verbindungen werden typischerweise in 8 Konzentrationen doppelt getestet, wobei serielle 3fach-Reihenverdünnungen in DMSO der höchsten Arzneistoffkonzentration verwendet werden. Die Zellen (0,3 × 106 Zellen in 200 μl) werden mit 3 μl des Testarzneistoffes oder DMSO-Vehikels 15 Minuten lang bei 37°C vorinkubiert. Arbeitslösungen von peroxidfreier AA (5,5 μM bzw. 110 μM AA für die CHO[hCOX-1]- bzw. CHO[COX-2]-Tests) werden durch eine 10fache Verdünnung einer konzentrierten AA-Lösung in Ethanol mit HBSS, das 15 mM HEPES, pH 7,4, enthält, hergestellt. Die Zellen werden dann in Gegenwart oder Abwesenheit von Arzneistoff mit der AA/HBSS-Lösung behandelt, um eine Endkonzentration von 0,5 μM AA in dem CHO[hCOX-1]-Test und eine Endkonzentration von 10 μM AA in dem CHO[hCOX-2]-Test zu ergeben. Die Reaktion wird durch Zugabe von 10 μl 1 N HCl, gefolgt von der Neutralisation mit 20 μl 0,5 N NaOH, beendet. Die Proben werden 10 Minuten lang bei 4°C mit 300 × g zentrifugiert, und ein Aliquot des geklärten Überstandes wird zur Bestimmung der PGE2-Konzentrationen durch einen enzymbezogenen Immunoassay für PGE2 (korreliertes PGE2-Enzymimmunoassay-Kit, Assay Designs, Inc.) passend verdünnt. Die Cyclooxygenaseaktivität in Abwesenheit von Testverbindungen wird als die Differenz zwischen den PGE2-Konzentrationen von Zellen, die mit AA behandelt wurden, gegenüber den PGE2-Konzentrationen in Zellen, die mit Ethanolvehikel scheinbehandelt wurden, ermittelt. Die Inhibierung der PGE2-Synthese durch die Testverbindungen wird als der Prozentsatz der Aktivität in Gegenwart von Arzneistoff verglichen mit der Aktivität in den positiven Kontrollproben berechnet.
  • Test der COX-1-Aktivität von U937-Zellmikrosomen
  • U-937-Zellen werden durch 5minütige Zentrifugation bei 500 × g pelletisiert und einmal mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung gewaschen und erneut pelletisiert. Die Zellen werden in Homogenisierungspuffer, der aus 0,1 M Tris-HCl, pH 7,4, 10 mM EDTA, 2 μg/ml Leupeptin, 2 μg/ml Sojabohnentrypsininhibitor, 2 μg/ml Aprotinin und 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid besteht, erneut suspendiert. Die Zellsuspension wird 4mal 10 Sekunden lang mit Ultraschall behandelt und bei 4°C 10 Minuten lang mit 10000 × g zentrifugiert. Der Überstand wird bei 4°C 1 Stunde lang mit 100000 × g zentrifugiert. Das 100000 × g-Mikrosomalpellet wird erneut in 0,1 M Tris-HCl, pH 7,4, 10 mM EDTA, mit etwa 7 mg Eiweiß/ml suspendiert und bei –80°C aufbewahrt.
  • Mikrosomalpräparate werden unmittelbar vor ihrer Verwendung aufgetaut, einer kurzen Ultraschallbehandlung unterworfen und dann auf eine Eiweißkonzentration von 125 μg/ml in 0,1 M Tris-HCl-Puffer, pH 7,4, der 10 mM EDTA, 0,5 mM Phenol, 1 mM reduziertes Glutathion und 1 μM Hematin enthält, verdünnt. Die Tests werden doppelt in einem Endvolumen von 250 μl durchgeführt. Zunächst werden 5 μl DMSO-Vehikel oder Arzneistoff in DMSO zu 20 μl 0,1 M Tris-HCl-Puffer, pH 7,4, der 10 mM EDTA enthält, in die Vertiefungen einer Polypropylen-Titrierplatte mit 96 Vertiefungen gegeben. Anschließend werden 200 μl des Mikrosomalpräparats zugegeben und 15 Minuten lang bei Raumtemperatur vorinkubiert, bevor 25 μl 1 M Arachidonsäure in 0,1 M Tris-HCl und 10 mM EDTA, pH 7,4, zugegeben werden. Die Proben werden 40 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert und die Reaktion durch die Zugabe von 25 μl 1 N HCl gestoppt. Die Proben werden mit 25 μl 1 N NaOH neutralisiert, bevor der PGE2-Gehalt durch Radioimmunoassay (Dupont-NEN- oder Amersham-Testkits) quantifiziert wird. Die Cyclooxygenaseaktivität ist definiert als die Differenz zwischen den PGE2- Konzentrationen von Proben, die in Gegenwart von Arachidonsäure und Ethanol-Vehikel inkubiert wurden.
  • Test der Aktivität von gereinigtem menschlichem COX-2
  • Die Enzymaktivität wird durch einen chromogenen Test gemessen, der auf der Oxidation von N,N,N',N'-Tetramethyl-p-phenylendiamin (TMPD) während der Reduktion von PGG2 zu PGH2 durch COX-2 beruht (Copeland et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. 91, 11202–11206).
  • Rekombinantes menschliches COX-2 wird wie früher beschrieben (Percival et al. (1994) Arch. Biochem. Biophys. 15, 111–118) aus Sf9-Zellen gereinigt. Die Testmischung (180 μl) enthält 100 mM Natriumphosphat, pH 6,5, 2 mM Genapol X-100, 1 μM Hematin, 1 mg/ml Gelatine, 80– 100 Einheiten gereinigtes Enzym (eine Enzymeinheit ist definiert als die Enzymmenge, die benötigt wird, um eine O.D.-Änderung von 0,001/Minute bei 610 nm zu erzielen) und 4 μl der Testverbindung in DMSO. Die Mischung wird bei Raumtemperatur (22°C) 15 Minuten lang vorinkubiert, bevor die enzymatische Reaktion durch die Zugabe von 20 μl einer ultraschallbehandelten Lösung von 1 mM AA und 1 mM TMPD in Testpuffer (ohne Enzym oder Hematin) initiiert wird. Die Enzymaktivität wird durch Abschätzen der anfänglichen Geschwindigkeit der TMPD-Oxidation innerhalb der ersten 36 Sekunden der Reaktion gemessen. Eine nichtspezifische Oxidationsrate wird in Abwesenheit von Enzym beobachtet (0,007–0,010 O.D./Minute) und wird subtrahiert, bevor die %-Inhibierung berechnet wird. Die IC50-Werte ergeben sich aus einer nichtlinearen 4-Parameter-Regressionsanalyse nach der Methode der kleinsten Quadrate der Auftragung der log-Dosis gegen die %-Inhibierung.
  • TEST MIT MENSCHLICHEM VOLLBLUT
  • Grundlagen
  • Menschliches Vollblut stellt ein eiweiß- und zellreiches Milieu dar, das sich für die Untersuchung der biochemischen Wirksamkeit von antiinflammatorischen Verbindungen, wie z. B. selektiven COX-2-Inhibitoren, eignet. Untersuchungen haben gezeigt, daß normales Menschenblut das COX-2-Enzym nicht enthält. Dies steht im Einklang mit der Beobachtung, daß COX-2-Inhibitoren keinen Einfluß auf die PGE2-Erzeugung in normalem Blut haben. Diese Inhibitoren sind nur nach der Inkubation von menschlichem Vollblut mit LPS, das COX-2 induziert, wirksam. Dieser Test kann verwendet werden, um die Inhibitorwirkung von selektiven COX-2-Inhibitoren auf die PGE2-Produktion zu untersuchen. Blutplättchen in Vollblut enthalten auch eine große Menge des COX-1-Enzyms. Unmittelbar nach der Blutgerinnung werden die Blutplättchen durch einen thrombin-vermittelten Mechanismus aktiviert. Diese Reaktion führt durch die Aktivierung von COX-1 zur Erzeugung von Thromboxan B2 (TxB2). Somit kann der Einfluß der Testverbindungen auf die TxB2-Konzentrationen nach der Blutgerinnung untersucht und als ein Indiz für die COX-1-Aktivität herangezogen werden. Deshalb kann der Selektivitätsgrad der Testverbindung durch Messung der Konzentrationen von PGE2 nach der LPS-Induktion (COX-2) und TxB2 nach der Blutgerinnung (COX-1) im selben Test bestimmt werden.
  • VERFAHREN
  • Schritt A: COX-2 (LPS-induzierte PGE2-Produktion)
  • Durch Venenpunktuation wird sowohl von männlichen als auch von weiblichen Probanden frisches Blut in heparinisierten Röhrchen gesammelt. Die Subjekte haben keine offensichtlichen Entzündungszustände und haben wenigstens 7 Tage vor der Blutentnahme keine NSAIDs eingenommen. Sofort wird Plasma aus einem 2-ml-Aliquot Blut gewonnen, welches als Leerwert (basale PGE2-Konzentrationen) dient. Das restliche Blut wird 5 Minuten lang bei Raumtemperatur mit LPS (100 μg/ml Endkonzentration, Sigma Chem, #L-2630 von E. coli; verdünnt in 0,1% BSA-phosphatgepufferter Kochsalzlösung) inkubiert. Fünfhundert-μl-Aliquote Blut werden entweder mit 2 μl Vehikel (DMSO) oder mit 2 μl einer Testverbindung, deren Endkonzentrationen von 10 nM bis 30 μM variieren, 24 Stunden lang bei 37°C inkubiert. Am Ende der Inkubation wird das Blut 5 Minuten lang bei 12000 × g zentrifugiert, um Plasma zu erhalten. Ein 100-μl-Aliquot Plasma wird zur Eiweißfällung mit 400 μl Methanol vermischt. Der Überstand wird gewonnen und nach der Umwandlung von PGE2 in dessen Methyloximatderivat durch einen Radioimmunoassay-Kit (Amersham, RPA#530) gemäß dem vom Hersteller angegeben Verfahren auf PGE2 getestet.
  • Schritt B: COX-1 (Gerinnungsinduzierte TxB2-Erzeugung)
  • Frisches Blut wird in Vacutainern, die keine Antikoagulationsmittel enthalten, gesammelt. Sofort werden 500-μl-Aliquote in siliconisierte Mikrozentrifugenröhrchen überführt, welche zuvor mit 2 μl entweder DMSO oder einer Testverbindung beschickt wurden, wobei die Endkonzentrationen von 10 nM bis 30 μM reichen. Die Röhrchen werden bei 37°C 1 Stunde lang gewirbelt und inkubiert, damit das Blut gerinnen kann. Am Ende der Inkubation wird das Serum durch Zentrifugation (5 Minuten bei 12000 × g) gewonnen. Ein 100-μl-Aliquot Serum wird zur Eiweißfällung mit 400 μl Methanol vermischt. Der Überstand wird gewonnen und durch einen Enzymimmunoassay-Kit (Cayman, #519031) gemäß dem vom Hersteller angegeben Anweisungen auf TxB2 getestet.
  • RATTENPFOTENÖDEMTEST
  • Protokoll
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (150–200 g) läßt man über Nacht fasten und verabreicht ihnen p. o. entweder ein Vehikel (1% Methocel oder 5% Tween 80) oder eine Testverbindung. Eine Stunde später wird mit einem wasserfesten Stift eine Linie auf Höhe oberhalb des Knöchels an einer Hinterpfote gezogen, um den zu überwachenden Bereich der Pfote zu markieren. Das Pfotenvolumen (V0) wird mit einem Plethysmometer (Ugo-Basile, Italien), basierend auf dem Prinzip der Wasserverdrängung, gemessen. Den Tieren werden dann mit einer Insulinspritze mit einer 25-Gauge-Nadel subplantar 50 μl einer 1%igen Carrageenan-Lösung in Kochsalzlösung (FMC Corp., Maine) in die Pfote (d. h. 500 μg Carrageenan pro Pfote) injiziert. Drei Stunden später wird das Pfotenvolumen (V3) gemessen und die Zunahme des Pfotenvolumens (V3-V0) berechnet. Die Tiere werden durch CO2-Aphyxiation euthanasiert und das Fehlen oder die Anwesenheit von Magenläsionen gezählt. Die Daten werden mit den Werten der Vehikel-Kontrollgruppe verglichen und die prozentuale Inhibierung berechnet. Alle Behandlungsgruppen sind codiert, um ein Vorurteil des Beobachters auszuschließen.
  • NSAID-INDUZIERTE GASTROPATHIE BEI RATTEN
  • Grundlagen
  • Die Haupt-Nebenwirkung von herkömmlichen NSAIDs ist ihre Fähigkeit, Magenläsionen beim Menschen zu erzeugen. Man nimmt an, daß diese Wirkung durch die Inhibierung von COX-1 im Magendarmtrakt hervorgerufen wird. Ratten sind gegen die Wirkungen von NSAIDs besonders empfindlich. Tatsächlich sind Rattenmodelle in der Vergangenheit üblicherweise verwendet worden, um die gastrointestinalen Nebenwirkungen von derzeitigen herkömmlichen NSAIDs zu untersuchen. In dem vorliegenden Test wird die NSAID-induzierte gastrointestinale Schädigung durch Messung der 51Cr-Ausscheidung nach der systemischen Injektion von 51Cr-markierten roten Blutkörperchen beobachtet. Die 51Cr-Kotausscheidung ist ein gut etabliertes und empfindliches Verfahren zur Erfassung der Gastrointestinalintegrität bei Tieren und Menschen.
  • Verfahren
  • An männliche Sprague-Dawley-Ratten (150–200 g) verabreicht man oral entweder einmal (akute Dosierung) oder BID 5 Tage lang (chronische Dosierung) eine Testverbindung. Unmittelbar nach der Verabreichung der letzten Dosis werden 0,5 ml 51Cr-markierte rote Blutkörperchen von einer Spenderratte in eine Schwanzvene der Ratten injiziert. Die Tiere werden einzeln in Metabolismus-Käfige mit Futter und Wasser ad lib. gegeben. Der Kot wird über einen Zeitraum von 48 Stunden gesammelt und die 51Cr-Kotausscheidung als Prozent der gesamten injizierten Dosis berechnet. 51Cr-Markierte rote Blutkörperchen werden durch die folgenden Verfahren hergestellt. Zehn ml Blut werden durch die Vena cava von einer Spenderratte in heparinisierten Röhrchen gesammelt. Das Plasma wird durch Zentrifugation entfernt und mit einem gleichen Volumen HBSS ersetzt. Die roten Blutkörperchen werden mit 400 μCi Natrium-Sichromat 30 Minuten lang bei 37°C inkubiert. Am Ende der Inkubation werden die roten Blutkörperchen zweimal mit 20 ml HBSS gewaschen, um freies Natrium-Slchromat zu entfernen. Die roten Blutkörperchen werden schließlich in 10 ml HBSS aufgenommen, und 0,5 ml der Lösung (etwa 20 μCi) werden pro Ratte injiziert.
  • EIWEIßVERLUST-GASTROPATHIE BEI TOTENKOPFÄFFCHEN
  • Grundlagen
  • Die Eiweißverlust-Gastropathie (erkennbar am Auftreten von zirkulierenden Zellen und Plasmaproteinen im GI-Trakt) ist eine bedeutende und dosislimitierende nachteilige Reaktion auf herkömmliche nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneistoffe (NSAIDs). Diese kann quantitativ durch intravenöse Verabreichung von 51CrCl3-Lösung erfaßt werden. Dieses isotope Ion kann sich bereitwillig an Zellen und Serumglobine und an das endoplasmische Retikulum von Zellen binden. Die Messung der Radioaktivität, die in Kot auftritt, der bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung des Isotops gesammelt wurde, ergibt daher einen empfindlichen und quantitativen Hinweis auf die Eiweißverlust-Gastropathie.
  • Verfahren
  • Gruppen von männlichen Totenkopfäffchen (0,8 bis 1,4 kg) werden durch Sondenernährung entweder mit 1% Methocell oder mit 5% Tween 80 in H2O-Vehikeln (3 ml/kg BID) oder Testverbindungen in Dosen von 1–100 mg/kg BID 5 Tage lang behandelt. Intravenös wird 51Cr (5 μCi/kg in 1 ml/kg phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS)) 1 Stunde nach der letzten Arzneistoff/Vehikel-Dosis verabreicht und der Kot 24 Stunden lang in einem Metabolismus-Käfig gesammelt und durch Gammazählung auf ausgeschiedenes 51Cr untersucht. Venenblutproben werden 1 Stunde und 8 Stunden nach der letzten Arzneistoffdosierung genommen und die Arzneistoffkonzentrationen im Plasma durch RP-HPLC gemessen.
  • Durch LPS hervorgerufene Pyrexie bei bei Bewußtsein befindlichen Ratten
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratte (150–200 g) ließ man 16–18 Stunden vor ihrer Verwendung fasten. Etwa um 9 : 30 Uhr vormittags wurden die Tiere vorübergehend in Plexiglas-Käfige gegeben, und ihre Grundlinien-Rektaltemperatur wurde mit einer flexiblen Temperatursonde (YSI Serie 400), die mit einem digitalen Thermometer (Modell 08502, Cole Parmer) verbunden war, gemessen. Um den experimentellen Fehler zu verringern, wurden für alle Tiere dieselbe Sonde und derselbe Thermometer verwendet. Die Tiere wurden nach den Temperaturmessungen zurück in ihre Käfige gesetzt. Zur Zeit null wurde den Ratten intraperitoneal entweder Kochsalzlösung oder LPS (2 mg/kg, Sigma Chem) injiziert, und die Rektaltemperatur wurde 5, 6 und 7 Stunden nach der LPS-Injektion gemessen. Nach der Messung nach 5 Stunden, als der Temperaturanstieg ein Plateau erreicht hatte, wurde den Ratten, welche die LPS-Injektion erhalten hatten, entweder Vehikel (1% Methocel) oder eine Testverbindung oral verabreicht, um zu ermittelt, ob die Verbindung die Pyrexie umkehren kann. Die prozentuale Umkehrung der Pyrexie wurde unter Verwendung der nach 7 Stunden erhaltenen Reaktionstemperatur bei der Kontrollgruppe (mit Vehikel behandelte Gruppe) als Referenzpunkt (keine Umkehrung) berechnet. Die vollständige Umkehrung der Pyrexie bis zum LPS-Grundlinienwert wird als 100% genommen.
  • Durch LPS hervorgerufene Pyrexie bei bei Bewußtsein befindlichen Totenkopfäffchen
  • Bei einer Gruppe von Totenkopfäffchen (Saimiri sciureus) (1,0–1,7 kg) wurden Temperatursonden operativ unter die Bauchhaut implantiert. Dies ermöglicht die Überwachung der Körpertemperatur in bei Bewußtsein befindlichen, nicht eingesperrten Affen durch ein telemetrisches Sensorsystem (Data Sciences International, Minnesota). 13–14 Stunden vor der Verwendung ließ man die Tiere fasten und gab sie zur Akklimatisierung in Einzelkäfige. Elektronische Empfänger wurden an den Käfigwänden installiert, welche Signale von den implantierten Temperatursonden empfangen. Etwa um 9 : 00 Uhr vormittags am Versuchstag wurden die Äffchen vorübergehend in Dressurbänken festgehalten und ihnen eine i. v. LPS-Bolusinjektion (6 mg/kg, gelöst in steriler Kochsalzlösung) verabreicht. Die Tiere wurden zurück in ihre Käfige gesetzt und die Körpertemperatur kontinuierlich alle 5 Minuten gemessen. Zwei Stunden nach der LPS-Injektion, als die Körpertemperatur um 1,5–2°C gestiegen war, wurde den Äffchen oral entweder eine Vehikel- (1% Methocel) oder eine Testverbindungsdosis (3 mg/kg) verabreicht. Einhundert Minuten später wurde der Unterschied zwischen der Körpertemperatur und dem Grundlinienwert er mittelt. Die prozentuale Inhibierung wurde berechnet, wobei der Wert in der Kontrollgruppe als Obige Inhibierung verwendet wurde.
  • Durch Carrageenan hervorgerufene akute inflammatorische Hyperalgesie bei Ratten
  • Die Versuche wurden unter Verwendung von männlichen Sprague-Dawley-Ratten (90–110 g) durchgeführt. Die Hyperalgesie auf mechanischen Druck auf die Hinterpfote wurde durch intraplantare Injektion von Carrageenan (4,5 mg in eine Hinterpfote) 3 Stunden zuvor hervorgerufen. Die Kontrolltiere erhielten ein äquivalentes Volumen Kochsalzlösung (0,15 ml intraplantar). Eine Testverbindung (0,3–30 mg/kg, suspendiert in 0,5% Methocel in destilliertem Wasser) oder Vehikel (0,5% Methocel) wurde oral (2 ml/kg) 2 Stunden nach dem Carrageenan verabreicht. Die Vokalisierungsreaktion auf den Druck auf die Hinterpfote wurde 1 Stunde später mittels eines Ugo-Basile-Algesiometers gemessen.
  • Die statistische Analyse für die durch Carrageenan hervorgerufene Hyperalgesie wurde unter Verwendung von Einweg-ANOVA (BMDP Statistical Software Inc.) durchgeführt. Die Hyperalgesie wurde durch Subtraktion des Vokalisierungs-Schwellenwerts bei Ratten, denen Kochsalzlösung injiziert wurde, von den Werten, die bei Tieren erhalten wurden, denen Carrageenan injiziert wurde, ermittelt. Die Hyperalgesiewerte für die arzneistoffbehandelten Ratten wurden als Prozentsatz zu dieser Reaktion ausgedrückt. Anschließend wurden ID50-Werte (die Dosis, die 50% der maximal beobachteten Reaktion erzeugt) durch nichtlineare Regressionsanalyse der kleinsten Quadrate der Datenmittelwerte unter Verwendung von GraFit (Erithacus Software) berechnet.
  • Durch Hilfsstoff hervorgerufene Arthritis bei Ratten
  • Siebzig 6,5–7,5 Wochen alte weibliche Lewis-Ratten (Körpergewicht ~146–170 g) wurden gewogen, am Ohr markiert und so in Gruppen aufgeteilt, daß die Körpergewichte innerhalb jeder Gruppe (eine negative Kontrollgruppe, in der keine Arthritis hervorgerufen wurde, eine Vehikel-Kontrollgruppe, eine positive Kontrollgruppe, der Indomethacin mit einer Tages-Gesamtdosis von 1 mg/kg verabreicht wurde, und vier Gruppen, denen eine Testverbindung mit Tages-Gesamtdosen von 0,10–3,0 mg/kg verabreicht wurden) identisch waren. Sechs Gruppen mit jeweils 10 Ratten erhielten eine Injektion mit 0,5 mg Mycobacterium butyricum in 0,1 mg leichtem Mineralöl (Hilfsstoff), und eine negative Kontrollgruppe mit 10 Ratten erhielt keine Hilfsstoffinjektion. Die Körpergewichte, die kontralateralen Pfotenvolumen (ermittelt durch Quecksilberverdrängungs-Plethysmogra phie) und laterale Radiogramme (unter Ketamin- und Xylazin-Anästhesie) wurden vorher (Tag –1) und 21 Tage im Anschluß an die Hilfsstoffinjektion ermittelt, und primäre Pfotenvolumen wurden vorher (Tag –1) und an den Tagen 4 und 21 im Anschluß an die Hilfsstoffinjektion ermittelt. Die Ratten wurden für die Radiogramme und die Hilfsstoffinjektion durch eine intramuskuläre Injektion von 0,03–0,1 ml einer Kombination aus Ketamin (87 mg/kg) und Xylazin (13 mg/kg) betäubt. Die Radiogramme wurden an beiden Hinterpfoten an Tag 0 und an Tag 21 durch Verwendung des Faxitron (45 kVp, 30 Sekunden) und Kodak-X-OMAT-TL-Films aufgenommen und in einem automatischen Prozessor entwickelt. Die Radiogramme wurden von einem Prüfer, der das experimentelle Verfahren nicht kannte, auf Änderungen in den Weich- und Hartgeweben untersucht. Die folgenden Radiogrammänderungen wurden numerisch der Schwere nach eingestuft: erhöhtes Weichgewebevolumen (0–4), Verengung oder Erweiterung von Gelenkabständen (0–5), subchondrale Erosion (0–3), periosteale Reaktion (0–4), Osteolyse (0–4), Subluxation (0–3) und degenerative Gelenkveränderungen (0–3). Spezielle Kriterien wurden verwendet, um eine numerische Abstufung der Schwere für jede Radiogrammänderung festzulegen. Der maximal mögliche Wert pro Pfote betrug 26. Eine Testverbindung bei Gesamt-Tagesdosen von 0,1, 0,3, 1 und 3 mg/kg/Tag, Indomethacin bei einer Gesamt-Tagesdosis von 1 mg/kg/Tag oder Vehikel (0,5% Methocel in sterilem Wasser) wurden per os BID beginnend nach der Hilfsstoffinjektion und danach 21 Tage lang verabreicht. Die Verbindungen wurden wöchentlich hergestellt, im dunkeln bis zur Verwendung gekühlt und unmittelbar vor der Verabreichung Vortex-vermischt.
  • Eine Zwei-Faktoren("Behandlung" und "Zeit)-Varianzanalyse mit wiederholten Messungen für die "Zeit" wurde auf die %-Änderungen des Körpergewichts und der Fußvolumina und auf die einstufungstransformierten Gesamt-Radiogrammwerte angewandt. Ein Post-hoc-Dunnett-Test wurde durchgeführt, um die Wirkung der Behandlungen mit dem Vehikel zu vergleichen. Eine Einweg-Varianzanalyse wurde im Anschluß an den Dunnett-Test auf die Thymus- und Milzgewichte angewandt, um die Wirkung der Behandlung mit dem Vehikel zu vergleichen. Dosisreaktionskurven für die %-Inhibierung in Fußvolumina an den Tagen 4, 14 und 21 wurden durch eine 4-Parameter-Logisticfunktion unter Verwendung einer nichtlinearen Regression der kleinsten Quadrate angeglichen. Der ID50-Wert wurde als die Dosis definiert, die einer 50%igen Reduktion, verglichen mit dem Vehikel, entspricht, und durch Interpolation aus der angeglichenen 4-Parameter-Gleichung abgeleitet.
  • PHARMAKOKINETIKEN BEI RATTEN
  • Per-Os-Pharmakokinetiken bei Ratten
  • Die Tiere werden gemäß den Richtlinien des Canadian Council on Animal Care gehalten, gefüttert und gepflegt.
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (325–375 g) läßt man vor jeder P.O.-Blutkonzentrationsuntersuchung über Nacht fasten.
  • Die Ratten werden der Reihe nach in den Käfig gegeben und die Box fest geschlossen. Die Nullblutprobe wird durch Abzwicken eines kleinen (1 mm oder weniger) Stücks von der Schwanzspitze erhalten. Anschließend streicht man mit fester aber sachter Bewegung von der Spitze zum Ende des Schwanzes, um das Blut herauszumelken. Etwa 1 ml Blut wird in einem heparinisierten Vacutainer-Röhrchen gesammelt.
  • Die Verbindungen werden nach Bedarf in einem Standard-Dosiervolumen von 10 ml/kg hergestellt und oral verabreicht, indem eine 16-Gauge-3-Inch-Magensonde in den Magen eingeführt wird.
  • Die nachfolgenden Blutentnahmen werden in der gleichen Weise wie die Nullblutentnahme durchgeführt, außer daß ein erneutes Abzwicken des Schwanzes nicht mehr erforderlich ist. Der Schwanz wird mit einem Stück Gaze gereinigt und wie oben beschrieben in die entsprechend markierten Röhrchen gemolken/ausgestrichen.
  • Unmittelbar nach der Entnahme wird das Blut zentrifugiert, getrennt, in eindeutig markierte Ampullen gegeben und bis zur Analyse in einem Gefrierschrank aufbewahrt.
  • Typische Zeitpunkte zur Bestimmung von Rattenblutkonzentrationen nach der P. O.-Dosierung sind:
    0, 15 Minuten, 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden.
  • Nach der Blutentnahme nach 4 Stunden wird den Ratten beliebig Futter zur Verfügung gestellt. Wasser wird allzeit während der Untersuchung bereitgestellt.
  • Vehikel:
  • Die folgenden Vehikel können bei P. O.-Rattenblutkonzentrationsbestimmungen verwendet werden:
    PEG 200/300/400: beschränkt auf 2 ml/kg
    Methocel 0,5%–1,0% 10 ml/kg
    Tween 80: 10 ml/kg
  • Die Verbindungen für die P. O.-Blutkonzentrationen können in Suspensionsform vorliegen. Zur besseren Auflösung kann die Lösung etwa 5 Minuten lang in ein Ultraschallbad gegeben werden.
  • Zur Analyse werden die Aliquote mit einem gleichen Volumen Acetonitril verdünnt und zentrifugiert, um den Eiweißniederschlag zu entfernen. Der Überstand wird unter UV-Detektion direkt auf eine C-18-HPLC-Säule gespritzt. Die Quantifizierung erfolgt bezogen auf eine reine Blutprobe, die mit einer bekannten Menge Arzneistoff versetzt ist. Die Bioverfügbarkeit (F) wird durch Vergleich der Fläche unterhalb der Kurve (FUK) i. v. gegen p. o. bestimmt.
  • Figure 00310001
  • Die Clearance-Raten werden durch die folgende Gleichung berechnet:
  • Figure 00310002
  • Die Einheiten von Cl sind ml/h·kg (Milliliter pro Stunde·Kilogramm)
  • Intravenös-Pharmakokinetiken bei Ratten
  • Die Tiere werden gemäß den Richtlinien des Canadian Council on Animal Care gehalten, gefüttert und gepflegt.
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (325–375 g) werden in Kunststoff-Schuhschachtelkäfige mit hängendem Boden, Käfigoberteil, Wasserflasche und Futter gegeben.
  • Die Verbindung wird nach Bedarf in einem Standard-Dosiervolumen von 1 ml/kg hergestellt.
  • Von den Ratten wird unter CO2-Beruhigung die Nullblutprobe entnommen und ihnen die Dosierung verabreicht. Die Ratten werden der Reihe nach in eine mit CO2 vorbeschickte Kammer gegeben und herausgenommen, sobald sie ihren Aufrichtreflex verloren haben. Die Ratte wird dann auf ein Haltebrett gelegt, ein Nasenkegel mit CO2-Zuführung wird über der Schnauze angebracht, und die Ratte wird mit Gummibändern am Brett festgehalten. Mit Hilfe von Pinzetten und Scheren wird die Drosselvene freigelegt und die Nullprobe entnommen, gefolgt von der Verabreichung einer abgemessenen Dosis der Verbindung, die in die Drosselvene eingespritzt wird. Ein leichter Fingerdruck wird auf die Einspritzstelle ausgeübt, und der Nasenkegel wurde entfernt. Die Zeit wird notiert. Diese stellt den Nullzeitpunkt dar.
  • Die 5-Minuten-Blutentnahme wird durch Abzwicken eines Stücks (1–2 mm) der Schwanzspitze durchgeführt. Anschließend streicht man mit fester aber sachter Bewegung von der Spitze zum Ende des Schwanzes, um das Blut herauszumelken. Etwa 1 ml Blut wird in einer heparinisierten Sammelampulle gesammelt. Die nachfolgenden Blutentnahmen werden in der gleichen Weise durchgeführt, außer daß ein erneutes Abzwicken des Schwanzes nicht mehr erforderlich ist. Der Schwanz wird mit einem Stück Gaze gereinigt und Blut wie oben beschrieben in die entsprechend markierten Röhrchen gestrichen.
  • Typische Zeitpunkte zur Bestimmung von Rattenblutkonzentrationen nach der I. V.-Dosierung sind entweder:
    0, 5 Minuten, 15 Minuten, 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 6 Stunden
    oder 0, 5 Minuten, 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden.
  • Vehikel:
  • Die folgenden Vehikel können bei I. V.-Rattenblutkonzentrationsbestimmungen verwendet werden:
    Dextrose: 1 ml/kg
    Moleculosol 25%: 1 ml/kg
    DMSO: (Dimethylsulfoxid): Beschränkt auf ein Dosisvolumen von 0,1 ml pro Tier
    PEG 200: Nicht mehr als 60%, vermischt mit 40% sterilem Wasser – 1 ml/kg
  • Bei Dextrose kann entweder Natriumhydrogencarbonat oder Natriumcarbonat zugegeben werden, falls die Lösung trüb ist.
  • Zur Analyse werden die Aliquote mit einem gleichen Volumen Acetonitril verdünnt und zentrifugiert, um den Eiweißniederschlag zu entfernen. Der Überstand wird unter UV-Detektion direkt auf eine C-18-HPLC-Säule injiziert. Die Quantifizierung erfolgt bezogen auf eine reine Blutprobe, die mit einer bekannten Menge Arzneistoff versetzt ist. Die Bioverfügbarkeit (F) wird durch Vergleich der Fläche unterhalb der Kurve (FUK) i. v. gegen p. o. bestimmt.
  • Figure 00320001
  • Die Clearance-Raten werden durch die folgende Gleichung berechnet:
  • Figure 00330001
  • Die Einheiten von Cl sind ml/h·kg (Milliliter pro Stunde·Kilogramm)
  • REPRÄSENTATIVE BIOLOGISCHE DATEN
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind COX-2-Inhibitoren und daher zur Behandlung der oben aufgezählten COX-2-vermittelten Erkrankungen geeignet. Die Wirkungen der Verbindungen gegen Cyclooxygenase können aus den nachstehend gezeigten repräsentativen Ergebnissen ersehen werden. Bei dem Test wird die Inhibierung durch Messung der Menge an Prostaglandin E2 (PGE2), die in Gegenwart von AA, COX-1 oder COX-2 und eines vermeintlichen Inhibitors synthetisiert wird, ermittelt. Die IC50-Werte stellen die Konzentration von vermeintlichem Inhibitor dar, die erforderlich ist, um die PGE2-Synthese auf 50% zurückzuführen, verglichen mit der, die mit der nichtinhibierten Kontrolle erhalten wird.
  • Daten aus drei dieser biologischen Tests sind für repräsentative Verbindungen zusammen mit Vergleichsdaten für die folgenden zwei Verbindungen aus der Internationalen Patentanmeldung 96/10012 angegeben:
    Figure 00330002
  • Tabelle 3
    Figure 00330003
  • Figure 00340001
  • Wie aus diesen Daten ersichtlich ist, weisen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine höhere COX-2-Selektivität und -Wirksamkeit auf als Aa und Ab. Darüber hinaus erlaubt die Basizität des Pyridinrings bei diesen Beispielen die Bildung von Säuresalzen, die zu einer erhöhten Wasserlöslichkeit führt und die Möglichkeit einer parenteralen Verabreichunge in wäßrigen Vehikeln liefert.
  • Die Erfindung wird nun durch die folgenden nichtlimitierenden Beispiele veranschaulicht, in denen, sofern nichts anderes angegeben ist:
    • (i) alle Vorgänge bei Raum- oder Umgebungstemperatur, d. h. bei einer Temperatur im Bereich von 18–25°C, durchgeführt wurden und das Trocknen der organischen Stoffe unter Verwendung von MgSO4 erfolgte,
    • (ii) das Eindampfen des Lösungsmittels durch Verwendung eines Rotationsverdampfers unter vermindertem Druck (600– 4000 Pascal: 4,5–30 mm Hg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60°C durchgeführt wurde,
    • (iii) der Reaktionsverlauf durch Dünnschichtchromatographie (DC) verfolgt wurde und die Reaktionszeiten nur zur Veranschaulichung angegeben sind,
    • (iv) Schmelzpunkte unkorrigiert sind und "Zers." Zersetzung bedeutet; die angegebenen Schmelzpunkte diejenigen sind, die für die wie beschrieben hergestellten Materialien erhalten wurden; Polymorphismus bei manchen Herstellungen zur Isolierung von Materialien mit unterschiedlichen Schmelzpunkten führen kann,
    • (v) die Struktur und Reinheit aller Endprodukte durch wenigstens eines der folgenden Verfahren bestätigt wurde: DC, Massenspektroskopie, magnetische Kernresonanzspektroskopie (NMR) oder mikroanalytische Daten,
    • (vi) Ausbeuten nur zur Veranschaulichung angegeben sind,
    • (vii) NMR-Daten, wenn sie angegeben sind, als delta(δ)-werte für die diagnostischen Haupt-Protonen stehen, angegeben in Teilen pro Millionen Teile (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als interner Standard, aufgenommen bei 300 MHz oder 400 MHz unter Verwendung des angegebenen Lösungsmittels; herkömmliche Abkürzungen, die für die Signalform verwendet werden, folgende sind: s Singulett, d Dublett, t Triplett, m Multiplett, br. breit, usw., außerdem bedeutet "Ar" ein aromatisches Signal,
    • (viii) chemische Symbole ihre üblichen Bedeutungen haben, wobei auch die folgenden Abkürzungen verwendet worden sind: Vol. (Volumen), Gew. (Gewicht), Sdp. (Siedepunkt), Schmp. (Schmelzpunkt), 1 (Liter), ml (Milliliter), g (Gramm), mg (Milligramm), mol (Mol), mmol (Millimol), Äqu. (Äquivalente).
  • BEISPIEL 1 (Referenz)
  • 3-(4-Methvlsulfonyl)phenyl-2-phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Schritt 1: 2-Amino-3-Brom-5-trifluormethylpyridin
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-5-trifluormethylpyridin (9 g) in Essigsäure (75 ml) bei RT wurde Brom (5,8 ml) langsam zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Säure durch die vorsichtige Zugabe von Natriumhydroxid (10 N) bei 0°C zugegeben. Der resultierende orange Niederschlag wurde in Ether gelöst und der Reihe nach mit gesättigtem Natriumcarbonat, gesättigtem Na2SO3 und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Feststoff wurde 1 Stunde lang kräftig in Hexan gerührt, um nach der Filtration die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (10,2 g).
  • Schritt 2: 2-Amino-3-(4-methylthio)phenyl-5-trifluormethvlpyridin
  • Eine Mischung aus dem Bromid von Schritt 1, 4-Methylthiobenzolboronsäure (Li et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 4570) (8,5 g), 2 M wäßrigem Natriumcarbonat (60 ml) und Palladiumtetrakis(triphenylphosphin) (490 mg) in Ethanol/Benzol (100 ml, 1 : 1) wurde 15 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden eingeengt und der Rückstand kräftig in Ether/Hexan 1 Stunde lang gerührt, um nach der Filtration die Titelverbindung (11,2 g) als einen beigen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 3: 2-Amino-3-(4-methvlsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Eine Mischung aus 2-Amino-3-(4-methylthio)phenyl-5-trifluormethylpyridin (9,7 g), OsO4 (2 ml einer 4%-igen Lösung in Wasser) und NMO (13 g) in Aceton/Wasser (60 ml : 5 ml) wurde bei RT über Nacht gerührt. Anschließend wurde gesättigtes wäßriges Na2SO3 zugegeben und die resultierende Mischung 30 Minuten lang gerührt. Das Aceton wurde abgedampft und die resultierende Mischung mit Ether und Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Na2SO3 Wasser, Salzlösung gewaschen und anschließend eingeengt. Der feste Rückstand wurde in Hexan und Ether 1 Stunde lang kräftig gerührt und anschließend filtriert, um die Titelverbindung als einen blaßgelben Feststoff (9,9 g) zu ergeben.
  • Schritt 4: 2-Chlor-3-(4-methvlsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin (1,2 g) in Wasser/konzentrierter HC1 (9,5 ml : 1 ml) bei 0°C wurde eine Lösung von Natriumnitrit (262 mg) in 5 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Weitere 30 mg Natriumnitrit wurden zugegeben, und nach 3 Stunden wurde die heterogene Mischung filtriert. Ein Teil des Feststoffes (250 mg) und POCl3 (110 μl) in DMF (2 ml) wurden 60 Stunden lang auf 70°C erwärmt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung als einen blaßgelben Feststoff (270 mg) zu ergeben, der als solcher in der nachfolgenden Reaktion verwendet wurde.
  • Schritt 5: 3-(4-Methylsulfonyl)phenyl-2-phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Eine Mischung aus 2-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin (260 mg), Benzolboronsäure (113 mg), 2 M wäßrigem Natriumcarbonat (2,1 ml) und Palladiumtetrakis(triphenylphosphin) (30 mg) in Ethanol/Benzol (8 ml, 1 : 1) wurde 24 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden eingeengt und der feste Rückstand der Flashchromatographie unterworfen (wobei mit Hexan/ Ethylacetat, 4 : 1 Vol./Vol., eluiert wurde), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmp. 191–192°C (215 mg).
  • BEISPIEL 2 (Referenz)
  • 2-(3-Chlorphenol)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Schritt 1: 2-Brom-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin von Beispiel 1, Schritt 3, (2 g) in 48%iger HBr (25 ml) bei 0°C wurden Brom (3 ml) und anschließend Natriumnitrit (1,1 g) portions weise zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Lösung durch die Zugabe von Natriumhydroxid (10 N) neutralisiert und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden mit gesättigtem Na2SO3 und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die Flashchromatographie des verbleibenden Materials (wobei mit Hexan/Ethylacetat, 7 : 3 bis 3 : 7 Vol./Vol., eluiert wurde) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (435 mg).
  • Schritt 2: 2-(3-Chlorphenyl)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Eine Mischung aus 2-Brom-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin (178 mg), 3-Chlorphenylboronsäure (110 mg), Kaliumphosphat (225 mg) und Palladiumtetrakis(triphenylphosphin) (20 mg) in Dioxan (10 ml) wurde 24 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden getrocknet und eingeengt, und das verbleibende Material wurde der Flashchromatographie unterworfen (wobei mit Hexan/Ethylacetat, 7 : 3 Vol./Vol., eluiert wurde). Der erhaltende Feststoff wurde 1 Stunde lang kräftig in Hexan/Ether gerührt, um die Titelverbindung als einen blaßgelben Feststoff zu ergeben, Schmp. 136–237°C (115 mg).
  • BEISPIEL 3 (Referenz)
  • 2-(4-Chlorphenol)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1, Schritt 5, beschriebenen Verfahren, jedoch durch Substitution von Benzolboronsäure durch 4-Chlorphenylboronsäure, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten, Schmp. 192–193°C (155 mg).
  • BEISPIEL 7
  • 3-(4-Methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridinyl)-5-trifluormethylpyridin
  • Eine Mischung aus 2-Brom-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin (600 mg) (Beispiel 2, Schritt 2), Diethyl-3-pyridinylboran (255 mg), Natriumcarbonat (2 M, 2,2 ml) und Bis(triphenylphosphin)palladiumdibromid (25 mg) in Benzol/Ethanol (1 : 1, 32 ml) wurde 24 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Mischung eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden eingeengt und das verbleibende Material in 10% HCl/Ether gelöst. Die organische Phase wurde entfernt und die wäßrige Phase durch die Zugabe von gesättigtem Natriumhydrogencarbonat auf ~pH 10 eingestellt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden eingeengt und der Flashchromatographie unterworfen (wobei mit Ethylacetat eluiert wurde), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmp. 171–172°C (180 mg).
  • BEISPIEL 14 (Referenz)
  • 2-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, jedoch durch Substitution von 2-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin durch 2-Brom-5-methyl-3-(4-methylsulfonyl)-phenylpyridin (300 mg) von Beispiel 13, Schritt 3, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten, Schmp. 155–156°C (125 mg).
  • BEISPIEL 15
  • 5-Methyl-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridinyl)pyridin
  • Schritt 1: Lithiumtri-n-propoxy-3-pyridinylboronat
  • Zu einer Lösung von 3-Brompyridin (39,5 g) in Ether (800 ml) bei –90°C (Innentemperatur) wurde n-BuLi (100 ml, 2,5 M) mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Innentemperatur –78°C nicht überstieg. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang bei –78°C gerührt und anschließend mit Triisopropoxyborat (59 ml) versetzt und die resultierende Mischung auf 0°C erwärmt. Methanol wurde zugegeben und die Mischung dreimal aus Methanol und dann zweimal aus n-Propanol eingedampft. An den Rückstand wurde 3 Tage lang Hochvakuum angelegt, und der resultierende Schaum (76 g einer 1 : 1-Mischung der Titelverbindung : n-Propanol) wurde als solche in der darauffolgenden Reaktion verwendet.
  • Schritt 2: 5-Methyl-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridinyl)pyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Schritt 14 beschriebenen Verfahren, jedoch durch Substitution von 4-Chlorphenylboronsäure durch Lithiumtri-n-propoxy-3-pyridylboronat von Schritt 1, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten, Schmp. 166–167°C (2,1 g).
  • BEISPIEL 20
  • 5-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-pyridinyl)pyridin
  • Schritt 1: 3-Brom-5-chlor-2-hydroxypyridin
  • Eine Mischung aus 5-Chlor-2-hydroxypyridin (100 g) und Brom (40,1 ml) in Essigsäure (400 ml) wurde 1 Stunde lang bei RT gerührt. Die Mischung wurde in 3 1 Wasser gegossen und 30 Minuten lang gerührt, dann filtriert. Der verbleibende Feststoff wurde mit 2 1 kaltem Wasser gewaschen, luftgetrocknet und anschließend dreimal zusammen mit Toluol und zweimal zusammen mit Benzol eingedampft. Der dabei erhaltende weiße Feststoff (81 g) wurde in der nachfolgenden Reaktion verwendet.
  • Schritt 2: 2-Benzyloxy-3-brom-5-chlorpyridin
  • Eine Mischung aus 3-Brom-5-chlor-2-hydroxypridin (81 g), Benzylbromid (52 ml) und Silbercarbonat (97 g) in Benzol (1 l) wurde 1 Stunde lang auf 70°C erwärmt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt und anschließend durch ein Celitebett filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der verbleibende nicht ganz weiße Feststoff aus Hexan umkristallisiert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (102 g).
  • Schritt 3: 2-Benzyloxy-5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1, Schritte 2 und 3, beschriebenen Verfahren, jedoch durch Substitution von 2-Amino-3-brom-5-trifluormethylpyridin durch 2-Benzyl-3-brom-5-chlorpyridin (81 g), wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten (72 g).
  • Schritt 4: 5-Chlor-2-hydroxy-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin
  • Eine Lösung von 2-Benzyloxy-5-chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin (72 g) in Trifluoressigsäure (250 ml) wurde 15 Minuten lang bei 40°C gerührt und anschließend in Eis/Wasser (~1 l) gegossen. Nach 10 minütigem Rühren wurde der weiße Feststoff filtriert, zweimal mit weiteren 1 1 Wasser gewaschen und anschließend luftgetrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Schritt 5: 2,5-Dichlor-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin
  • Das rohe 5-Chlor-2-hydroxy-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin von Schritt 4 wurde in einem verschlossenen Bombenrohr mit POCl3 (400 ml) 15 Stunden lang auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das überschüssige POCl3 durch Destillation unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und anschließend mit Natriumhydroxid (10 N) auf ~pH 7 neutralisiert. Die organischen Bestandteile wurden entfernt, mit Salzlösung gewaschen und eingeengt. Der verbleibende Feststoff wurde aus Ether umkristallisiert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (61 g).
  • Schritt 6: Lithiumtri-n-propoxy-2-pyridylboronat
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 15, Schritt 1, beschriebenen Verfahren, jedoch durch Substitution von 3-Brompyridin durch 2-Brompyridin (1,9 g), wurde die Titelverbindung als ein nicht ganz weißer Feststoff hergestellt (4,1 g).
  • Schritt 7: 5-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-pyridinyl)pyridin
  • Eine Mischung aus 2,5-Dichlor-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin (1 g), Lithiumtri-n-propoxy-2-pyridylboronat (1,22 g), Natriumcarbonat (5 ml, 2 M) und Bis(triphenylphosphin)palladiumdibromid (520 mg) in Toluol (100 ml), Isopropanol (10 ml) und Wasser (25 ml) wurde 7 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und durch ein Celitebett filtriert. Das Filtrat wurde mit 6 N HCl extrahiert und die wäßrige Phase mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit 10 N Natriumhydroxid auf ~pH 10 basisch gemacht und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die Flashchromatographie (wobei mit Hexan/Ethylacetat, 1 : 1 Vol./Vol., eluiert wurde) des Rückstandes ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Schmp. 134–135°C (350 mg).
  • BEISPIEL 21
  • 5-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridinyl)pyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 20, Schritt 7, beschriebenen Verfahren, jedoch durch Substitution von Lithiumtri-n-propoxy-2-pyridinylboronat durch Lithiumtri-n-propoxy-3-pyridinylboronat von Beispiel 15, Schritt 1, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten, Schmp. 168–169°C.
  • BEISPIEL 23
  • 5-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridin
  • Schritt 1: Trifluormethansulfonsäure-2-methylpyridin-5-ylester
  • Zu einer Mischung aus 5-Hydroxy-2-methylpyridin (2 g) und Pyridin (1,9 g) in Dichlormethan (100 ml) bei 0°C wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (3,4 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei dieser Temperatur und anschließend bei RT 45 Minuten lang gerührt. Ammoniumacetat (25%) wurde zugegeben, und die organischen Bestandteile wurden entfernt und mit 1 N HCl gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die Titelverbindung wurde als eine beige Flüssigkeit (4 g) erhalten, die als solche verwendet wurde.
  • Schritt 2: 2-Methyl-5-trimethylstannylpyridin
  • Eine Mischung aus Trifluormethansulfonsäure-2-methylpyridin-5-ylester (2,1 g), Hexamethyldizinn (2,85 g), Lithiumchlorid (1,1 g) und Palladiumtetrakis(triphenylphosphin) (190 mg) wurde 180 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt und anschließend auf RT abgekühlt. Die Mischung wurde durch ein Celitebett filtriert, wobei mit Ethylacetat gewaschen wurde. Das Filtrat wurde zweimal mit 5%igem Kaliumfluorid gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die Flashchromatographie (wobei mit Hexan/Ethylacetat, 6 : 1 Vol./Vol., eluiert wurde) des Rückstandes ergab die Titelverbindung als ein blaßgelbes Öl (1,3 g).
  • Schritt 3: 5-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-methyl-5-pyridyl)-Ayridin
  • Eine Mischung aus 2,5-Dichlor-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin von Beispiel 20, Schritt 5 (750 mg), 2-Methyl-5-trimethylstannylpyridin (1,3 g) und Palladiumtetrakis(triphenylphosphin) (290 mg) in NMP (10 ml) wurde 15 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und durch ein Celitebett filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser, zweimal mit 5%igem Kaliumfluorid, gewaschen und anschließend mit 1 N HCl extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 10 N Natriumhhydroxid neutralisiert und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden eingeengt und der Rückstand der Flashchromatographie (wobei mit Ethylacetat eluiert wurde) unterworfen, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmp. 127– 128°C.
  • BEISPIEL 46
  • 5-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridyl)pyridinhydromethansulfonat
  • Eine Lösung von 5-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridyl)-pyridin (5,31 g, Beispiel 21) in Ethylacetat (100 ml) wurde mit Methansulfonsäure (1 ml) in Ethylacetat (20 ml) tropfenweise behandelt. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (6,4 g) als einen weißen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,68 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 7,60 (d, 2H), 7,96–8,00 (m, 3H), 8,14 (d, 1H), 8,47 (dt, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,86 (m, 2H).
  • BEISPIEL 47
  • 5-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridyl)pyridin-Hydrochlorid
  • Eine Lösung von 5-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridyl)- pyridin (2,05 g, Beispiel 21) in heißem Ethylacetat (75 ml) wurde tropfenweise mit Salzsäure (1,5 ml, 4 M in Dioxan) behandelt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (2,2 g) als einen weißen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,24 (s, 3H), 7,59 (d, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,90 (d, 1H).

Claims (18)

  1. Eine Verbindung der Formel I
    Figure 00430001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: R1 CH3 oder NH2 ist, R2 Halogen, CH3 oder CF3 ist und Ar ein mono-, di- oder trisubstituiertes 2-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl ist und die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) Halogen, (c) C1-3-Alkoxy, (d) C1-3-Alkylthio, (e) C1-3-Alkyl, (f) CF3 und (g) CN.
  2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Ar mono- oder disubstituiertes 3-Pyridinyl ist.
  3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei etwaig vorhandene C1-3-Alkylgruppen Methyl darstellen.
  4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R2 Chlor ist.
  5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel Ia
    Figure 00440001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R2 und Ar zusammen wie folgt ausgewählt sind: R2 Ar (7)CF3 3-Pyr (8)CF3 5-(2-Me)pyr (9)CF3 5-(3-Br)pyr (10)CF3 5-(3-Cl)pyr (11)CF3 5-(2-OMe)pyr (12)CF3 2-(5-Br)pyr (15)Me 3-Pyr (20)Cl 2-Pyr (21)Cl 3-Pyr (23)Cl 5-(2-Me)pyr (24)Cl 5-(3-Br)pyr (25)Cl 5-(3-Cl)pyr (26)Cl 5-(2-OMe)pyr (27)Cl 2-(5-Br)pyr (29)F 3-Pyr (30)F 5-(2-Me)pyr (32)Br 3-Pyr (33)Br 5-(2-Me)pyr
  6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel Ib
    Figure 00450001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R2 und Ar zusammen wie folgt ausgewählt sind:
    Figure 00450002
  7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5 oder 6, wobei das pharmazeutisch annehmbare Salz ein Säuresalz von Citronen-, Bromwasserstoff-, Salz-, Malein-, Methansulfon-, Phosphor-, Schwefel- oder Weinsäure ist.
  8. Eine Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei das pharmazeutisch annehmbare Salz ein Säuresalz von Salz- oder Methansulfonsäure ist.
  9. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, die 5-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  10. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, die 5-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridin-Hydrochlorid ist.
  11. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die enthält: eine nichttoxische therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  12. Eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des Menschen- oder Tierkörpers.
  13. Die Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Linderung von Schmerz, Fieber und Entzündung bei einer Reihe von Zuständen, einschließlich rheumatischem Fieber, Symptomen, die mit Grippe oder anderen Virusinfektionen verbunden sind, gewöhnlicher Erkältung, Schmerzen im unteren Rücken und Nacken, Dysmenorrhöe, Kopfschmerz, Zahnschmerz, Verstauchungen und Verzerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerativer Gelenkerkrankungen (Osteoarthritisy, Gicht und Spondylitis ankylosans, Bursitis, Verbrennungen, Verletzungen, nach Operations- oder Dentalverfahren, diabetischer Retinopathie oder Tumorangiogenese.
  14. Die Verwendung gemäß Anspruch 13, wobei das Medikament zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis oder Zahnschmerz dient.
  15. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen wie in Anspruch 9 oder 10 definierten Wirkstoff und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  16. Eine wie in Anspruch 9 oder 10 definierte Verbindung zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des Menschen- oder Tierkörpers.
  17. Die Verwendung einer wie in Anspruch 9 oder 10 definierten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Linderung von Schmerz, Fieber und Entzündung bei einer Reihe von Zuständen, einschließlich rheumatischem Fieber, Symptomen, die mit Grippe oder anderen Virusinfektionen verbunden sind, gewöhnlicher Erkältung, Schmerzen im unteren Rücken und Nacken, Dysmenorrhöe, Kopfschmerz, Zahnschmerz, Verstauchungen und Verzerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerativer Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis), Gicht und Spondylitis ankylosans, Bursitis, Verbrennungen, Verletzungen, nach Operations- oder Dentalverfahren, diabetischer Retinopathie oder Tumorangiogenese.
  18. Die Verwendung gemäß Anspruch 17, wobei das Medikament zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis oder Zahnschmerz dient.
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