SK283261B6 - Substituované pyridíny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Substituované pyridíny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK283261B6
SK283261B6 SK36-99A SK3699A SK283261B6 SK 283261 B6 SK283261 B6 SK 283261B6 SK 3699 A SK3699 A SK 3699A SK 283261 B6 SK283261 B6 SK 283261B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methylsulfonyl
pyridine
phenyl
chloro
group
Prior art date
Application number
SK36-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK3699A3 (en
Inventor
Daniel Dube
Rejean Fortin
Richard Friesen
Zhaoyin Wang
Jacques Yves Gauthier
Original Assignee
Merck Frosst Canada & Co. / Merck Frosst Canada & Cie.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27547268&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK283261(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9616126.0A external-priority patent/GB9616126D0/en
Priority claimed from GBGB9621420.0A external-priority patent/GB9621420D0/en
Priority claimed from GBGB9709291.0A external-priority patent/GB9709291D0/en
Application filed by Merck Frosst Canada & Co. / Merck Frosst Canada & Cie. filed Critical Merck Frosst Canada & Co. / Merck Frosst Canada & Cie.
Publication of SK3699A3 publication Critical patent/SK3699A3/sk
Publication of SK283261B6 publication Critical patent/SK283261B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)

Abstract

Substituované pyridíny všeobecného vzorca (I); farmaceutický prostriedok s protizápalovým účinkom s ich obsahom a ich použitie ako selektívnych inhibítorov COX-2 vzhľadom na COX-1 na liečenie zápalového ochorenia vnímavého na liečenie nesteroidným protizápalovým prostriedkom a na liečenie ochorení podmienených cyklooxygenázou.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných pyridínov ako inhibítorov cyklooxygenázy COX-2 na liečenie ochorení podmienených cyklooxygenázou a farmaceutických prostriedkov s ich obsahom.
Doterajší stav techniky
Nesteroidné protizápalové liečivá vykonávajú väčšinu svojich protizápalových, analgetických a antipyretických účinkov a inhibujú hormónmi indukované kontrakcie maternice a niektoré typy rakovinového rastu inhibíciou prostaglandín O/H syntázy, ktorá je známa aj ako cyklooxygenáza. Zo začiatku bola známa len jedna forma cyklooxygenázy, a to forma zodpovedajúca cyklooxygenáze-1 (COX-1) alebo konštitutívnemu enzýmu, ako bol pôvodne identifikovaný v hovädzích semenných vačkoch. V poslednom čase bol klonovaný, sekvenovaný a charakterizovaný na začiatku z kuracích, myších a ľudských zdrojov gén pre druhú inducibilnú formu cyklooxygenázy, cyklooxygenázu-2 (COX-2). Tento enzým sa odlišuje od COX-1, ktorý bol klonovaný, sekvenovaný a charakterizovaný z rôznych zdrojov vrátane oviec, myší a človeka. Druhá forma cyklooxygenázy, COX-2 je rýchlo a ľahko indukovateľná celým radom faktorov vrátane mitogénov, endotoxínov, hormónov, cytokínov a rastových faktorov. Pretože prostaglandíny majú tak fyziologické, ako aj patologické úlohy, autori vynálezu dospeli k záveru, že konštitutívny enzým COX-1 je zodpovedný z väčšej časti za endogénne bazálne uvoľňovanie prostaglandínov a je teda dôležitý pri ich fyziologických funkciách, ako je udržovanie gastrointestinálnej integrity a prietoku krvi obličkami. Autori naopak došli k záveru, že inducibilná forma COX-2 je hlavne zodpovedná za patologické účinky prostaglandínov, kde by sa vyskytovala rýchla indukcia enzýmu ako odpoveď na činidlá, ako sú protizápalové látky, hormóny, rastové faktory a cytokíny. Selektívny inhibítor COX-2 bude teda mať podobné protizápalové, antipyretické a analgetické vlastnosti ako bežné nesteroidné protizápalové lieky a navyše by inhiboval hormónmi indukované kontrakcie maternice a mal by potenciálne protirakovinové účinky, pričom však bude mať zmenšenú schopnosť indukovať niektoré vedľajšie účinky založené na tomto mechanizme. Takáto zlúčenina by konkrétne mala zníženú gastrointestinálnu toxicitu, zníženú schopnosť vyvolávať vedľajšie účinky v obličkách, znížený vplyv na doby krvácania a možno zmenšenú schopnosť indukovať záchvaty astmy u astmatických pacientov citlivých na aspirín.
Navyše bude takáto zlúčenina tiež inhibovať prostanoidmi indukované kontrakcie hladkého svalstva prevenciou syntézy kontraktilných prostanoidov a môže byť teda použiteľná pri liečení bolestivej menštruácie, predčasného pôrodu, astmy a porúch spojených s eozinofilmi. Bude tiež využiteľná pri liečení Alzheimerovej choroby, na zníženie kostného úbytku najmä u žien po menopauze (liečenie osteoporózy) a na liečenie glaukómu.
Potenciálne využitie selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy-2 sa opisuje v nasledujúcich článkoch:
1. John Vane, „Towards a better aspirín“ v Náture, diel 367, str. 215 až 216, 1994.
2. Bruno Battistini, Regina Botting a Y. S. Bakhle, „COX-1 and COX-2: Toward the Development of More Selektiev NSAIDa“ v Drug News and Perspectives, diel 7, str. 501 až 512, 1994.
3. Dávid B. Reitz a Karen Seibert, „ Selective Cyclooxygenase Inhibitors“ v Annual Reports in Medicinal Chemistry, James A. Bristol, Editor, diel 30, str. 179 až 188, 1995.
4. Don E. Griswold a Jerry L. Adams, „ Constituative Cyclooxygenase (COX-1) a Inducible Cyclooxygenase (COX-2): Rationale for Selective Inhibition and Progress to Dáte“ v Medicinal Research Reviews, diel 16, str. 181 až 206,1996.
WO 96/10012 (DuPont Merck, 4. apríla 1996) opisuje zlúčeniny vzorca (A) ako užitočné pri liečení ochorení podmienených COX-2 pôsobením ich selektívnej inhibície COX-2 prevažujúcej nad inhibíciou COX-1. Autori vynálezu zistili, že podskupina týchto zlúčenín reprezentovaných vzorcom (A), v ktorých -J-K.-L- je -NCHCH-, X je väzba, R1 je aromatický kruh a R3 a R4 nie sú oba atóm vodíka, majú neočakávane lepšiu selektivitu na inhibíciu COX-2 proti COX-1 a/alebo vynikajúci inhibičný účinok v porovnaní s najbližšími skupinami látok, opisovaných v 96/10012. Táto podskupina zlúčenín je predmetom predkladaného vynálezu a je reprezentovaná vzorcom (I).
R7 R’
(A) (B) (D
Zo 175 konkrétnych zlúčenín, opísaných vo WO 96/10012, sú len štyri pyridíny a žiadna z týchto posledne uvedených zlúčenín neobsahuje substituent (R3 alebo R4 v A) na pyridínovom kruhu.
WO 96/16934 (Searle, 6. jún 1996) opisuje zlúčeniny so štruktúrou B ako použiteľné na liečenie zápalu a príbuzných ochorení. Chemicky sa tieto zlúčeniny odlišujú od zlúčenín podľa predkladaného vynálezu tým, že centrálny kruh z troch aromatických kruhov je benzén namiesto pyridínu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú substituované pyridíny všeobecného vzorca (I) ako inhibítory cyklooxygenázy COX-2, ich použitie na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie ochorení podmienených COX-2, pričom tieto farmaceutické prostriedky obsahujú netoxické terapeuticky účinné množstvo substituovaných pyridínov všeobecného vzorca (I) a sú určené na podanie pacientovi v prípade potreby.
Podstatou vynálezu sú teda substituované pyridíny všeobecného vzorca (I)
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
R1 je zvolené zo skupiny
a) CH3,
b) NH2,
c) NHC(O)CF3,
d) NHCH3,
Ar je mono-, di- alebo trisubstituovaný pyridinyl alebo jeho
Λ-oxid, kde substituenty sú zvolené zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) halogén,
c) C^alkoxy,
d) C^alkylíio,
e) CN,
f) C i^alkyl,
g) Ci.6íluóralkyl,
h) N3,
i) -CO2R3,
j) hydroxy,
k) -C(R4)(R5)-OH,
l) -C1.6alkyl-CO2-R6,
m) C|.6fluóralkoxy,
R2 je zvolené zo skupiny
a) halogén,
b) Ci.6alkoxy,
c) Ci_6alkyltio,
d) C].6alkyl,
e) N3,
D -CO2H,
g) hydroxy,
h) C^fluóralkoxy,
i) NO2,
j) -NRR'2a
k) NHCOR13,
R3, R4, R5, R6, R11, R12, R13 sú vždy nezávisle zvolené zo skupiny
a) atóm vodíka a
b) C,.6alkyl, alebo R4 a R5 alebo R11 a R12 spolu s atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria nasýtený monocyklický kruh, obsahujúci 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov.
Vhodné alkylové skupiny zahrnujú skupiny metyl, etyl, n-propyl, izopropyl a butyl, pentyl a hexyl. Výhodnou alkylovou skupinou je metyl. Všeobecne R4 a R5 alebo R11 a R12 nie sú zvyšky uvedených monocyklických kruhov. Ak je „alkyl“ časťou zloženého termínu, ako je alkoxy, alkyltio, fluóralkoxy, potom uvedený význam alkylu sa týka aj zloženého termínu.
Výhodnou podtriedou zlúčenín vzorca (I) sú látky, kde Ar je mono- alebo disubstituovaný pyridinyl. V rámci tejto podtriedy sú zvlášť výhodné 3-pyridinylové izoméry, ako sú látky vzorca (Ic).
Ďalšou výhodnou podtriedou vzorca (I) sú látky, kde R1 je CH3 alebo NH2. Všeobecne je CH3 výhodná pre špecificitu COX-2 a NH2 je výhodná pre silu účinku.
Ďalšou výhodnou podtriedou vzorca (I) sú zlúčeniny, v ktorých R2 je halogén, CH3 alebo CF3.
Ďalšou výhodnou podtriedou vzorca (I) sú látky, kde substituenty na Ar sú zvolené zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) halogén,
c) Ci^alkoxy,
d) Ct^alkyltio,
e) Ci_4alkyl,
f) CF3a
g) CN.
V rámci tohto uskutočnenia existuje trieda zlúčenín vzorca (Ic)
kde
R1 je zvolené zo skupiny
a) CH3,
b) NH2,
R2 je zvolené zo skupiny
a) chlór,
b) metyl, a kde môžu byť jedna, dve alebo tri skupiny X nezávisle zvolené zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) halogén,
c) C|.4alkoxy,
d) CMalkyltio,
e) CN,
Ď Cj^alkyl,
g)CF3.
V rámci tejto triedy zlúčenín vzorca (Ic)
existujú podtriedy, kde:
R1 je zvolené zo skupiny
a) CH3,
b) NH2,
R2 je chlór, kde je obsiahnutá jedna skupina X nezávisle zvolená zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) F alebo Cl,
c) metyl,
d) etyl.
V rámci tejto triedy zlúčenín vzorca (Ic)
existuje podtrieda, kde:
R1 je zvolené zo skupiny
a) CH3,
b) NH2,
R2 je chlór, kde je prítomná jedna skupina X nezávisle zvolená zo skupiny
a) atóm vodíka,
b) F alebo Cl,
c) metyl.
Výhodné sú substituované pyridíny všeobecného vzorca (Ic)
kde
R1 je CHj alebo NH2,
R2 je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z
a) halogén,
b) C|.óalkoxy,
c) Ci^alkyltio,
d) Ci.6alkyl,
e) N3,
f) -CO2H,
g) hydroxy,
h) C^fluóralkoxy,
i) NO2,
j) -NRnR12a
k) NHCOR13, a
X je atóm vodíka.
Výhodné zlúčeniny vzorca (I) a (lc) zahrnujú látky, kde R2 je halogén, najmä chlór.
Výhodné zlúčeniny vzorca (I) a (lc) zahrnujú látky, kde Ar je 3-pyridinyl a X je atóm vodíka alebo C|.3alkyl, najmä atóm vodíka, p-metyl a p-etyl.
Ďalej sú výhodné substituované pyridíny všeobecného vzorca (lc)
kde
R1 je CH3 alebo NH2)
R2 je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z
a) halogén,
b) C|.talkoxy,
c) Cjjalkyltio,
d) C^alkyl,
e) N3,
Ď -co2h,
g) hydroxy,
h) Cj.jfluóralkoxv.
i) NO2,
j) -NR1‘R12 a
k) NHCOR13, a
X je metyl, etyl, n-propyl, z-propyl alebo cyklopropyl.
Na ilustráciu sú uvedené nasledujúce zlúčeniny: 3-(4-metylsulfbnyl)fenyl-2-fenyl-5-trifluórmetylpyridín, 2-(3-chlórfenyl)-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-trifluórmetylpyridín, 2-(4-chlórfenyl)-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-trifluórmetylpyridín,
2- (4-fluórfenyl)-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-trifluórmetylpyridín,
3- (4-metylsulfonyl)fenyl-2-(3-pyridinyl)-5-trifluórmetylpyridín, 5-metyl-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-fenylpyridín, 2-(4-chlórfenyl)-5-metyl-3-(4-metylsulfonyl)fenylpyridín, 5-metyl-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(3-pyridinyl)pyridín, 5-chlór-2-(4-chlórfenyl)-3-(4-metylsulfonyl)fenylpyridín, 5-chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(2-pyridinyl)pyridín, 5-chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(3-pyridinyl)pyridín, 5-chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(4-pyridinyl)pyridín, 5-chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(2-metyl-5-pyridinyl)pyridín, metylester kyseliny 2-(4-chlórfenyl)-3-(4-metylsulfonyl)fenylpyridinyl-5-karboxylovej, kyselina 2-(4-chlórfenyl)-3 -(4-metylsulfonyl)fenyl-pyridinyl-5-karboxylová, 5-kyano-2-(4-chlórfenyl)-3-(4-metylsulfonyl)fenylpyridín, hydrometánsulfonát 5-chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(3-pyridyljpyridínu, hydrochlorid 5-chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(3-pyridyljpyridínu, hydrochlorid 5-chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(2-mety!-5-pyridinyl)pyridínu,
5-chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(2-etyl-5-pyridinyl)pyridín a hydrometánsulfonát 5-chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(2etyl-5-pyridinyl)pyridínu.
Výhodné zlúčeniny vzorca (I) a (lc) sú látky, kde R1 je metyl alebo NH2, najmä metyl.
V ďalšom uskutočnení vynález zahrnuje aj farmaceutický prostriedok na liečenie zápalového ochorenia vnímavého na liečenie nesteroidným protizápalovým prostriedkom, obsahujúci: netoxické terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I) a farmaceutický prijateľný nosič.
V ďalšom hľadisku tiež vynález zahrnuje farmaceutický prostriedok na liečenie ochorení podmienených cyklooxygenázou liečených výhodne aktívnou látkou, ktorá selektívne inhibuje COX-2 prednostne vzhľadom na COX-1, obsahujúci: netoxické terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I) a farmaceutický prijateľný nosič.
V ďalšom hľadisku vynález tiež zahrnuje použitie substituovaných pyridínov vzorca (I) na výrobu lieku na liečenie zápalového ochorenia citlivého na liečenie nesteroidným protizápalovým prostriedkom, pričom sa pacientovi v prípade potreby podáva netoxické terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I).
V ďalšom hľadisku vynález tiež zahrnuje použitie substituovaných pyridínov vzorca (I) na výrobu lieku na liečenie ochorení podmienených cyklooxygenázou, liečených výhodne aktívnym prostriedkom selektívne inhibujúcim COX-2 prednostne vzhľadom na COX-1, pričom sa pacientovi v prípade potreby podáva netoxické terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I).
V ďalšom hľadisku vynález tiež zahrnuje použitie zlúčeniny vzorca (Ď alebo farmaceutickej zmesi na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie zápalového ochorenia vnímavého na liečenie nesteroidným protizápalovým liečivom.
Vynález ilustrujú príklady 1 až 56.
Nasledujúce skratky majú uvedené významy:
AA = kyselina arachidonová
Ac = acetyl
AIBN = 2,2‘-azobisizobutyronitril
BHT = butylovaný hydroxytoluén
Bn = benzyl
CSA = kyselina gáforsulfónová (racemická)
dba = dibenzylidénacetón
DMAP = 4-(dimetylamino)pyridin
DMF = .V,iV-dimetylformamid
DMSO = dimetylsulfoxid
EDTA = kyselina etyléndiamíntetraoctová
ESA = kyselina etánsulfónová
EtjN = trietylamín
HBSS = Hanksov vyvážený soľný roztok
HEPES = kyselina V-[2-hydroxyetyl]piperazín·
etánsulfónová]
HWB = ľudská úplná krv
KHMDS = hexametyldisilazán draselný
LDA = diizopropylamid lítny
LPS = lipopolysacharid
mCPBA = kyselina m-chlórperbcnzoová
MMPP = monoperoxyftalát horečnatý
Ms = metánsulfonyl = mesyl
MsO = metánsulfonát = mesilate
NBS = N-brómsukcinimid
NCS = V-chlórsukcínimid
NIS = /V-jódsukcínimid
NMO = 7V-metylmorfolín-7V-oxid
NMP = N-metylpyrolidón
NSAID = nesteroidné protizápalové liečivo oxoneR = 2KHSO5.KHSO4.K2SO4 PCC = pyridínium chlórchromát PDC = pyridínium dichromát PEG = polyetylénglykol
Ph = fenyl pyr = pyridinyl
r.t. = teplota miestnosti rac. = racemický
Tf = trifluórmetánsulfonyl = triflyl
TfO = trifluórmetánsulfonát = triflát
THF = tetrahydrofurán
TLC = chromatografia na tenkej vrstve
Ts = p-toluénsulfonyl = tosyl
TsO = p-toluénsulfonát = tosilate
Tz = IH (alebo 2H)-tetrazol-5-yl
SO2Me = metylsulfón SO2NH2 = sulfónamid
Skratky alkylových skupín:
Me = metyl
Et = etyl n-Pr = normálny propyl i-Pr = izopropyl n-Bu = normálny butyl z-Bu = izobutyl s-Bu = sekundárny butyl /-B u = terciámy butyl c-Pr = cyklopropyl c-Bu = cyklobutyl c-Pen = cyklopentyl c-Hex = cyklohexyl
Skrátky dávok:
bid = bis in die = dvakrát denne quid = quater in die = štyrikrát denne tid = ter in die = trikrát denne
Na účely tejto špecifikácie zahrnuje definícia alkylu priame, rozvetvené a cyklické štruktúry s uvedeným počtom atómov uhlíka. Príklady alkylových skupín sú metyl, etyl, propyl, s- a /-butyl, butyl, pentyl, hexyl, 1,1-dimetyletyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexylmetyl a podobne. Podobne alkoxy a alkyltio znamenajú priame, rozvetvené a cyklické štruktúry s uvedeným počtom atómov uhlíka.
Na účely tejto špecifikácie znamená termín fluóralkyl alkylové skupiny s uvedeným počtom atómov uhlíka, v ktorých je jeden alebo viac atómov uhlíka nahradených atómom fluóru. Príklady sú -CF3, -CH2CH2F, -CH2CF3, c-Pr-F5, c-Hex-Fn a podobne. Podobne fluóralkoxy znamená priame, rozvetvené a cyklické štruktúry s uvedeným počtom atómov uhlíka.
Na účely tejto špecifikácie je v príkladoch, v ktorých sa výraz vyskytuje dvakrát alebo viackrát, definícia výrazu pri každom výskyte nezávislá od definície pri každom ďalšom výskyte.
Na účely tejto špecifikácie znamená halogén F, Cl, Br alebo I.
V ďalšom uskutočnení zahrnuje vynález farmaceutické prostriedky na inhibíciu COX-2 a na liečenie ochorení podmienených COX-2, ako sa tu opisuje, ktoré obsahujú farmaceutický prijateľný nosič a netoxické terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I), ako sa opisuje.
Substituované pyridíny podľa vynálezu sa môžu použiť na inhibíciu cyklooxygenázy a liečenie cyklooxygenázou podmienených ochorení, ktorá sa výhodne lieči aktívnym prostriedkom selektívne inhibujúcim COX-2 prednostne vzhľadom na COX-1, ako sa tu opisuje, pričom sa podáva netoxické terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I), ako sa tu opisuje pacientovi v prípade potreby.
Optické izoméry - diastereoméry - geometrické izoméry
Niektoré z opisovaných zlúčenín obsahujú jedno alebo viac asymetrických centier a môžu teda poskytovať diastereoméry a otpické izoméry. Predkladaný vynález má zahrnovať aj možné diastereoméry rovnako ako ich racemické zmesi a rozdelené enantiomericky čisté formy a ich farmaceutický prijateľné soli.
Niektoré z opisovaných zlúčenín obsahujú olefinické dvojité väzby a pokiaľ nie je uvedené inak, majú zahrnovať obidva geometrické izoméry E a Z.
Soli
Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu obsahujú ako aktívnu zložku zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a môžu tiež obsahovať farmaceutický prijateľný nosič a prípadne ďalšie liečivé zložky. Termín „farmaceutický prijateľné soli“ označuje soli pripravené z farmaceutický prijateľných netoxických báz anorganických a organických báz. Soli odvodené z anorganických báz zahrnujú soli hliníka, amónne soli, soli vápnika, medi, soli železité, železnaté, lítne, horečnaté, manganaté, manganičité, draselné, sodné, zinočnaté a podobne. Zvlášť výhodné sú soli amónne, vápenaté, horečnaté, draselné a sodné. Soli odvodené z farmaceutický prijateľných organických netoxických báz zahrnujú soli primárnych, sekundárnych a terciámych amínov, substituované amíny vrátane v prírode sa vyskytujúcich substituovaných amínov, cyklické amíny a bázické ionexové živice, ako je arginin, betaín, kofeín, cholín, ,'V,<V‘-dibenzyl-etyléndiamín, dietylamín, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, etanolamín, etyléndiamín, N-etylmorfin, N-etylpiperidín, iV-metylglukamín, glukamín, glukozamín, histidín, hydrabamín, N-(2-hydroxyetyl)piperidín, N-(2-hydroxyetyl)-pyrolidín, izopropylamín, lyzín, metylglukamín, morím, piperazín, piperidín, polylyamínové živice, prokaín, puríny, teobromín, trietylamín, trimetylamín, tripropylamín, trometamín a podobne.
Ak sú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu bázické, môžu byť soli pripravené z farmaceutický prijateľných netoxických kyselín vrátane anorganických a organických kyselín. Takýmito kyselinami sú kyselina octová, adipová, asparagová, 1,5-naftaléndisulfónová, benzénsulfónová, benzoová, gafrosulfónová, citrónová, 1,2-etándisulfónová, etánsulfónová, etyléndiamíntetraoctová, fumarová, glukoheptónová, glukónová, glutamová, jodovodíková, bromovodíková, chlorovodíková, izetiónová, mliečna, maleínová, jablčná, mandľová, metánsulfónová, slížová, 2-naftalénsulfónová, dusičná, šťavelová, pamová, pantoténová, fosforečná, pivalová, propiónová, salicylová, stearová, jantárová, sírová, vinná, p-toluénsulfónová, undekanová, 10-undekenová a podobne. Zvlášť výhodné sú kyseliny citrónová, bromovodíková, chlorovodíková, maleínová, metánsulfónová, fosforečná, sírová a vínna.
Je zrejmé, že v nasledujúcom opise spôsobu liečenia majú znamenať odkazy na zlúčeniny vzorca (I) aj odkazy na farmaceutický prijateľné soli.
Použitie
Zlúčenina vzorca (I) je použiteľná na zmierňovanie bolestí, horúčky a zápalu alebo radu stavov vrátane reumatickej horúčky, príznaku chrípky a iných vírusových infekcií, nachladenia, bolesti v krížoch a bolesti chrbtice, boles tivej menštruácie, bolesti hlavy, bolesti zubov, podvrtnutia a vykĺbenia, bolestí svalov, neuralgie, synovitídy, artritídy vrátane reumatoidnej artritídy, degeneratívneho kĺbového ochorenia (osteoartritída), dny a ankyloznej spondylitídy, bursitídy, popálenín, poranenia vrátane chirurgických a zubárskych výkonov. Navyše môže takáto zlúčenina inhibovať bunkové neoplastické transformácie a metastatický rast tumorov a môže byť tiež použiteľná pri liečení rakoviny. Zlúčenina I môže byť tiež použiteľná pri liečení a/alebo prevencii cyklooxygenázou podmienených proliferatických porúch, ktoré sa môžu napríklad vyskytovať pri diabetickej retinopatii a tumorovej angiogenéze.
Zlúčenina I bude tiež inhibovať kontrakcie hladkého svalstva indukované prostanoidmi zabránením syntézy kontraktilných prostanoidov a môže byť užitočná pri liečení bolestivej menštruácie, predčasného pôrodu, astmy a porúch spojených s eozinofílmi. Bude tiež použiteľná pri liečbe Alzheimerovej choroby, na liečenie kostného úbytku najmä u žien po menopauze (napríklad liečenie osteoporózy) a na liečenie glaukómu.
V dôsledku svojej vysokej inhibičnej aktivity proti COX-2 a/alebo špecificity inhibície COX-2 proti COX-1, bude zlúčenina I užitočná ako alternatíva k bežných NSAID, najmä v prípadoch, keď môžu byť lieky, ako sú nesteroidné protizápalové liečivá kontraindikované, napríklad u pacientov s peptickými vredmi, gastritídou, miestnou enteritídou, ulceratívnou kolitídou, divertikulitídou alebo s recidivujúcim gastrointestinálnym poškodením, s krvácaním do gastrointestinálneho traktu, poruchami koagulácie vrátane anémie, ako je hypoprotrombinémia, hemofília alebo ďalšie ťažkosti s krvácaním, s ochorením obličiek, u pacientov pred chirurgickým zákrokom alebo u pacientov používajúcich antikoagulanty.
Farmaceutické prostriedky
Na liečenie akýchkoľvek z uvedených cyklooxygenázou podmienených ochorení môže byť zlúčenina I podávaná orálne, miestne, parenterálne, inhaláciou sprejom alebo rektálne v dávkovacích jednotkách obsahujúcich bežné netoxické farmaceutický prijateľné nosiče, pomocné látky a vehikulá. Termín parenterálny, ako sa tu používa, zahrnuje subkutánne injekcie, intravenózne, intramuskulárne, intrastemálne injekcie alebo infúzie. Naviac na liečenie teplokrvných zvierat, ako sú myši, potkany, kone, dobytok, ovce, psy, mačky a podobne je zlúčenina podľa vynálezu účinná pri liečení ľudí. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú zvlášť vhodné pre kone.
Ako je uvedené, farmaceutické prostriedky na liečenie ochorení podmienených COX-2, ako bolo definované, môžu prípadne obsahovať jednu alebo viac z uvedených zložiek.
Farmaceutické prostriedky, obsahujúce aktívnu zložku môžu byť vo forme vhodnej na orálne použitie napríklad tablety, pastilky, vodné alebo olejové suspenzie, dispergovateľné prášky alebo granuly, emulzie, tvrdé alebo mäkké kapsuly alebo sirupy alebo elixíry. Prostriedky na orálne použitie môžu byť vyrobené akýmkoľvek v danej oblasti techniky známym spôsobom na výrobu farmaceutických prostriedkov a tieto prostriedky môžu obsahovať jednu alebo viac látok zvolených zo skupiny sladidiel, chuťových prísad, farbív a ochranných prostriedkov, aby vznikol farmaceutický elegantný a prijateľný prostriedok. Tablety obsahujú aktívnu zložku v zmesi s netoxickými farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami, ktoré sú vhodné na výrobu tabliet. Tieto pomocné látky môžu byť napríklad inertné riedidlá, ako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý alebo fosforečnan sodný, granulačné alebo dezintegračné prostriedky, napríklad kukuričný škrob alebo kyselina alginová, spojivá ako napríklad škrob, želatína alebo akácie a klzné látky, napríklad stearan horečnatý', kyselina stearová alebo mastenec. Tablety môžu byť nepoťahované alebo môžu byť známymi spôsobmi potiahnuté na oneskorenie rozpadávania a absorpcie v gastrointestinálnom trakte a tým môžu vzniknúť prostriedky s predĺženou dobou pôsobenia. Môžu byť napríklad použité látky spôsobujúce časové oneskorenie, ako je glycerol monostearát alebo glycerol distearát. Tablety môžu byť tiež potiahnuté spôsobmi opísanými v US patente 4 256 108, 4 166 452 a 4 265 874 za vytvorenia osmotických terapeutických tabliet na riadené uvoľňovanie.
Prostriedky na orálne použitie môžu byť tiež vo forme tvrdých želatínových kapsúl, kde je aktívna zložka zmiešaná s inertným tuhým riedidlom, napríklad uhličitanom vápenatým, fosforečnanom vápenatým alebo kaolínom, alebo vo forme mäkkých želatínových kapsúl, kde sú aktívne zložky zmiešané s vodou alebo s vodou miešateľnými rozpúšťadlami, ako je propylénglykol, PEG a etanol alebo olejovým prostredím, napríklad arašidovým olejom, parafínovým alebo olivovým olejom.
Vodné suspenzie obsahujú účinnú látku v zmesi s pomocnými látkami, vhodnými na výrobu vodných suspenzií. Týmito pomocnými látkami sú suspendujúce činidlá, napríklad sodná soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózy, alginát sodný, polyvinylpyrolidón, tragakantová guma a akáciová guma; dispergujúca látka alebo zmáčadlá môžu byť v prírode sa vyskytujúce fosfatidy, napríklad lecitín, alebo kondenzačné produkty alkylénoxidu s mastnými kyselinami, napríklad polyoxyetylénstearát, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s alkoholmi s dlhým alifatickým reťazcom, napríklad heptadekaetylénoxycetanolom, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s parciálnymi estermi odvodenými z mastných kyselín a hexitolu, ako je polyoxyetylén-sorbitolmonooleát, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s parciálnymi estermi odvodenými z anhydridov mastných kyselín a hexitolu, napríklad polyetylén-sorbitanmonooleátu. Vodné suspenzie môžu tiež obsahovať jednu alebo viac ochranných látok, napríklad etyl, n-propyl, p-hydroxybenzoát, benzylalkohol, jedno alebo viac farbív, jednu alebo viac príchutí a jedno alebo viac sladidiel, ako je sacharóza, sacharín alebo aspartam.
Olejové suspenzie môžu byť formulované suspendovaním účinnej zložky v rastlinnom oleji, ako je napríklad arašidový olej, olivový olej, sezamový olej alebo kokosový olej alebo v minerálnom oleji, ako je tekutý parafín. Olejové suspenzie môžu obsahovať zahusťujúce prostriedky, napríklad včelí vosk, tuhý parafín alebo cetylalkohol. Na získanie chuťovo prijateľného orálneho prípravku môžu byť pridané sladidlá, ako je uvedené a príchuti. Tieto prostriedky môžu byť chránené prídavkom antioxidantu ako kyseliny askorbovej.
Dispergovateľné prášky a granuly vhodné na prípravu vodnej suspenzie prídavkom vody poskytujú aktívnu zložku v zmesi s dispergujúcim prostriedkom alebo zmáčadlom, suspendujúcim prostriedkom a jednu alebo viac ochranných látok. Vhodné dispergujúce látky alebo zmáčadlá a suspendujúce látky sú už ako príklady uvedené. Môžu byť tiež prítomné ďalšie pomocné látky, napríklad sladidlá, aromatické látky a farbivá.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byť tiež vo forme emulzií olej vo vode. Olejovou fázou môže byť rastlinný olej, napríklad olivový olej alebo arašidový olej, alebo minerálny olej, napríklad tekutý parafín alebo ich zmesi. Vhodné emulgátory môžu byť v prírode sa vy skytujúce fosfatidy, napríklad sójový lecitín, estery’ alebo parciálne estery odvodené z anhydridov mastných kyselín a hexitolu, napríklad sorbitanmonooleát a kondenzačné produkty uvedených parciálnych esterov s etylénoxidom, napríklad polyoxyetylénsorbitanmonooleát. Emulzie môžu obsahovať sladidlá a aromatické prísady.
Sirupy a elixíry môžu byť formulované so sladidlami, ako je glycerol, propylénglykol, sorbitol alebo sacharóza. Tieto prostriedky môžu tiež obsahovať upokojujúcu látku, ochrannú látku, aromatické látky a farbivá. Farmaceutický prostriedok môže byť vo forme sterilnej injikovateľnej vodnej alebo olejovitej suspenzie. Táto suspenzia môže byť formulovaná v danej oblasti techniky známym spôsobom s použitím tých vhodných dispergujúcich látok alebo zmáčadiel, ktoré boli uvedené. Sterilný injikovateľný prostriedok môže byť tiež vo forme sterilného roztoku alebo suspenzie pre injekcie v netoxickom parenterálne prijateľnom riedidle alebo rozpúšťadle, napríklad ako roztok v 1,3-butándiolu. Medzi prijateľné vehikulá a rozpúšťadlá, ktoré môžu byť použité, patrí voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Môžu byť tiež použité pomocné rozpúšťadlá, ako je etanol, propylénglykol alebo polyetylénglykoly. Navyše sa ako rozpúšťadlo alebo suspendujúce prostredie bežne používajú sterilné fixované oleje. Na tento účel môže byť akýkoľvek fixovaný olej vrátane syntetických mono- alebo diglyceridov. Navyše môžu byť v prostriedkoch pre injekcie použité mastné kyseliny, ako je kyselina olejová.
Zlúčenina vzorca (I) môže byť tiež podávaná vo forme čapíkov na rektálne podávanie liečiva. Tieto prostriedky môžu byť pripravené zmiešaním liečiva s vhodnou nedráždivou pomocnou látkou, ktorá je za bežných teplôt tuhá, ale skvapalňuje pri rektálnej teplote a bude sa teda bude v rekte topiť za uvoľnenia liečiva. Týmito materiálmi sú kakaové maslo a polyetylénglykoly.
Na miestne použitie sa používajú krémy, masti, gély, roztoky alebo suspenzie a podobne, obsahujúce zlúčeninu vzorca (I). (Na účely tejto prihlášky bude miestna aplikácia zahrnovať aj ústne vody a kloktadlá). Prostriedky na miestne podávanie môžu byť všeobecne zložené z farmaceutického nosiča, pomocného rozpúšťadla, emulgátora, látky zvyšujúcej penetráciu, ochranného systému a zvákňujúcej prísady.
Rozmedzie dávkovania
Na liečenie uvedených stavov sú vhodné dávky poriadku od približne 0,01 mg do približne 140 mg/kg telesnej hmotnosti za deň alebo alternatívne približne 0,5 mg až približne 7 g na pacienta na deň. Napríklad zápal je možné účinne liečiť podávaním od približne 0,01 do 50 mg zlúčeniny na kilogram telesnej hmotnosti na deň, alebo alternatívne približne 0,5 mg až približne 3,5 g na pacienta na deň.
Množstvo aktívnej zložky, ktorá môže byť kombinovaná s nosnými materiálmi za vytvorenia jednotkovej dávkovacej formy sa bude meniť v závislosti od pacienta a od spôsobu dávkovania. Napríklad prostriedok určený na orálne podanie človekovi môže obsahovať od 0,5 mg do 5 g aktívnej zložky v spojení s vhodným a zvyčajným množstvom nosného materiálu, ktoré môže kolísať v rozmedzí od približne 5 do približne 95 % z celkového prostriedku. Jednotkové dávkovacie formy budú všeobecne obsahovať medzi približne 1 mg do približne 500 mg účinnej zložky, typicky 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg alebo 1000 mg.
Rozumie sa však, že konkrétna dávka pre každého pacienta bude závisieť od radu faktorov vrátane veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia, výživy, doby podávania, spôsobu podávania, spôsobu vylučovania, kombinácie liečiv a závažnosti liečeného ochorenia.
Kombinácia s inými liečivami
Zlúčenina vzorca (I) bude podobne použiteľná ako čiastočná alebo úplná náhradka NSAID v bežných preparátoch, kde sa v súčasnosti podávajú spolu s inými prostriedkami alebo zložkami. V ďalších hľadiskách teda vynález zahrnuje farmaceutické prostriedky na liečenie ochorení podmienených COX-2, ako je definované, obsahujúce netoxické terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I), ako je definované a jednu alebo viac zložiek, ako je ďalšia látka zmierňujúca bolesť vrátane acetaminofénu alebo fenacetínu, potenčná látka vrátane kofeínu, antagonista H2, hydroxid hlinitý alebo horečnatý, simeticon a látka znižujúca prekrvenie vrátane fenylefŕínu, fenylpropanolamínu, pseudoefedrínu, oxymetazolínu, efinefŕínu, nafazolínu, xylometazolínu, propylhexedrínu alebo levodezoxyefedrínu, látka proti kašľu vrátane kodeínu, hydrokodónu, karamifénu, karbetapentánu alebo dextrametorfanu, prostaglandín vrátane misoprostolu, enprostilu, rioprostilu, omoprostolu alebo rosaprostolu, diuretikum a sedatívne alebo nesedatívne antihistaminikum. Navyše vynález zahrnuje spôsob liečenia ochorení podmienených cyklooxygenázou zahrnujúci podávanie netoxického terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I), prípadne spolu s jednou alebo viacerými zložkami, ako boli uvedené pacientovi v prípade potreby.
Spôsob syntézy
Zlúčeniny vzorca (I) podľa predkladaného vynálezu môžu byť vyrobené syntetickými cestami uvedenými v schémach 1 a 2 a tam opisovanými spôsobmi.
Schéma 1
Pyridiny vzorca (la) a (Ib) môžu byť pripravené vo viacerých krokoch z požadovaného 2-aminopyridínu II. Počiatočná bromácia látky II brómom v kyseline octovej poskytuje bromid III. Paládiom katalyzovaná väzba látky III s kyselinou 4-(metyltio)fenylboritou v prítomnosti vhodnej bázy, ako je uhličitan sodný, poskytuje sulfid IV, ktorý môže byť oxidovaný jedným alebo niekoľkými oxidačnými činidlami ako sú MMPP, oxoneR alebo OsO4/NMO na zodpovedajúci sulfón V. Aminopyridín V môže byť premenený na halogenid VI niekoľkými rôznymi spôsobmi. Napríklad pôsobenie dusitanu sodného na látku V v prítomnosti HC1 a brómu poskytne bromid VI (X = Br). Alternatívne pôsobenie dusitanu sodného a HC1 na látku V s následnou reakciou s POC13, poskytne zodpovedajúci chlorid VI (X = = Cl). Druhá paládiom katalyzovaná reakcia látku VI s vhodne substituovanou metalovanou aromatickou látkou, ako je kyselina arylboritá alebo arylstanan, poskytne pyridín vzorca (la). Vhodná modifikácia substituenta R2 v la poskytne ďalšie príklady látky la. Napríklad ak, R2 = Me, oxidácia oxidačným činidlom ako KMnO4 poskytne zodpovedajúcu kyselinu (la R2 = CO2H), ktorá potom môže byť premenená na metylester (la R2 = CO2H), ktorá potom môže byť premenená na metylester (la R2 = CO2Me), použitím vhodného činidla, ako je diazometán. Alternatívne poskytne pôsobenie chlórsulfonyl-izokyanátu a DMF na kyselinu nitril (la R2 = CN). Pridínmetylsulfóny la môžu byť premenené na zodpovedajúce pyridínsulfónamidy Ib postupmi, opísanými v literatúre (Huang a ďalší, tetrahedron Lett. 1994,39,7201).
(II)
Br;, HOAc
NH2
Tabuľka 1
Pd katalyzátor
oxidant
Príklad R2
(la)
(la)
(V)
(Ib)
SO2NH2
Schéma 2
2-Halogénpyridíny VI podľa schémy 1 môžu byť tiež pripravené vo viacerých stupňoch z vhodných 2-hydroxypyridínov VII. Najskôr poskytne reakcia látky Víl s brómom v kyseline octovej bromid VIII. Následná reakcia látky VIII s benzylbromidom v prítomnosti bázy, ako je uhličitan strieborný poskytne benzyléter IX, ktorý môže byť premenený na sulfón X sledom reakcií podobných reakciám opísaným pri konverzii bromidu III na látku V v schéme 1. Benzylová ochranná skupina môže byť odstránená pôsobením kyseliny, ako je kyselina trifluóroctová na látku IX za získania hydroxypyridínu X. Zahrievaním X s POBRa alebo POC13 poskytne zodpovedajúce 2-halogénpyridíny VI (X = Br, Cl) schéma 1.
(VII)
Br2, HOAc
BnBr, báza
OH
(VIII)
Reprezentatívne zlúčeniny
Tabuľky 1 a 2 ilustrujú zlúčeniny vzorca (la) a (Ib), ktoré sú uvedené ako príklady zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.
1 cf3
2 cf3
3 cf3
4 cf3
5 cf3
6 cf3
7 cf3
8 cf3
9 cf3
10 cf3
11 CF3
12 cf3
13 Me
14 Me
15 Me
16 Cl
17 Cl
18 Cl
19 Cl
20 Cl
21 Cl
22 Cl
23 Cl
24 Cl
25 Cl
26 Cl
27 Cl
28 F
29 f
30 F
31 Br
32 Br
33 Br
34 no2
35 no2
36 no2
37 OMe
38 OMe
39 OMe
40 NHCOMe
41 NHCOMe
42 NHCOMe
43 CO2Me
44 CO2H
45 CN
46 Cl
47 Cl
57 Cl
58 Cl
59 Cl
60 Cl
61 Cl
62 Cl
63 Cl
64 Cl
65 Cl
66 Cl
67 Cl
Ph
3- ClC6H4
4- ClC6H4
4- FC6H4
2- (CMe2OH)C6H4
3- (CMe2OH)C6H4
3- pyr
5- (2-Me)pyr 5-(3-Br)pyr 5-(3-Cl)pyr 5-(2-OMe)pyr
2- (5-Br)pyr
Ph
4- ClC6H4
3- pyr Ph
4- ClC6H4
2- (CMe2OH)C6H4
3- (CMe2OH)C6H4
2- pyr
3- pyr
4- pyr
5- (2-Me)pyr
5-(3-Br)pyr
5-(3-Cl)pyr
5-(2-OMe)pyr
2- (5-Br)pyr
Ph
3- pyr
5-(2-Me)pyr Ph
3-pyr
5-(2-Me)pyr
Ph
3-pyr
5-(2-Me)pyr Ph
3- pyr
5-(2-Me)pyr
Ph
3- pyr
5-(2-Me)pyr
4- ClC6H4
4- ClC6H4
4- C1CóH4 3-pyr.MeSO3H 3-pyr.HCl 3-pyr.CSA 3-pyr.ESA
5- (2-Me)pyr.HCl 5-(2-CH2OH)pyr 5-(2-CO2H)pyr 5-(2-Me)pyr-Ar-oxid 5-(3-Me)pyr 3-(4-Me)pyr 3-(2-Me)pyr 3-(2-Et)pyr 3-(2-c-Pr)pyr
68 Me 3-pyr.HCl
69 CN 3-pyr
70 CN 5-(2-Me)pyr
71 Cl 5-(2-Et)pyr
72 Cl 5-(2-Et)pyr-MeSOjH
73 Cl 5-(2-c-Pr)pyr
74 Cl 3-(2,6-Me2)pyr
Tabuľka 2
CF3 4-ClC6H4
CFj 4-FC6H4
CF3 3-pyr
Me Ph
Me 4-C1C6H4
Cl 3-pyr
Cl 5-(2-Me)pyr
CN 4-ClC6H4
Testy na stanovenie biologickej účinnosti
Zlúčenina vzorca (I) môže byť na určenie účinku inhibície COX-2 testovaná nasledujúcimi testami.
Inhibícia cyklooxygenázovej aktivity
Zlúčeniny sú testované ako inhibítory cyklooxygenázovej aktivity v testoch s cyklooxygenázou celých buniek. Obidva tieto testy merajú syntézu prostaglandínu E2 ako odpoveď na AA použitím rádioimunologického stanovenia. Bunky používané pre tieto testy sú bunky ľudského osteosarkómu 143 (ktoré špecificky exprimujú COX-2) a ľudské bunky U-937 (ktoré špecificky exprimujú COX-1). V týchto testoch je 100 % aktivita definovaná ako rozdiel medzi syntézou prostaglandínu E2 v neprítomnosti a prítomnosti arachidonátu.
Testy s celými bunkami
Na testy na cyklooxygenázu sa kultivujú bunky osteosarkómu v 1 ml média v 24-jamkových miskách (Nunclon) až do konfluencie (1 až 2 x 105 buniek/jamku). Bunky U-937 rastú v rotačných fľašiach a resuspendujú sa na konečnú hustotu 1,5 x 106 buniek/ml v 24-jamkových miskách (Nunclon). Po premytí a resuspendovaní buniek osteosarkómu a buniek U-937 v 1 ml HBSS sa pridá 1 μΐ roztoku testovanej zlúčeniny v DMSO alebo vehikulum DMSO a vzorky sa opatrne premiešajú. Všetky testy sa uskutočňujú paralelne trikrát. Vzorky sa potom inkubujú 5 alebo 15 minút pri 37 °C pred prídavkom AA. AA (bez peroxidu, Cayman Chemical) sa pripraví ako 10 mM zásobný roztok v etanole a ďalej sa riedi 10 x v HBSS. Alikvot 10 μΐ tohto zriedeného roztoku sa pridá do každej jamky za poskytnutia konečnej koncentrácie AA 10 μΜ. Vzorky sa opäť opatrne zamiešajú a inkubujú sa ďalších 10 minút pri 37 °C. Pre bunky osteosarkómu sa potom reakcia zastaví prídavkom 100 μΐ IN HCI, za miešania a rýchlym odstránením roztoku z monovrstiev buniek. V prípade buniek U-937 sa reakcia zastaví prídavkom 100 μΐ IN HCI za miešania. Vzorky sa potom neutralizujú prídavkom 100 μΐ IN NaOH a hladiny PGE2 sa merajú rádioimunologickým testom.
Testy s celými bunkami na COX-2 a COX-1 s použitím transfekovaných bunkových línií CHO
Na tieto testy boli použité bunkové línie vaječníkov čínskeho škrečka (CHO), ktoré boli stabilne transfekované eukaryotickým expresným vektorom pCDNAIII, obsahujúce cDNA buď ľudskej COX-1 alebo COX-2. Tieto bunkové línie sa označujú ako CHO [hCOX-1] a CHO [hCOX-2]. Pre testy na cyklooxygenázu sa zozbierajú bunky CHO[hCOX-l] zo suspenzných kultúr a bunky CHO[hCOX-2] pripravené trypsinizáciou prichytených kultúr centrifugáciou (300 x g, 10 minút) a premyjú sa raz v HBSS, obsahujúcom 15 mM HEPES, pH 7,4 a resuspendujú sa v HBSS, 15 mM HEPES, pH 7,4 s koncentráciou buniek 1,5 x 106 buniek/ml. Testované liečivá sa rozpustia v DMSO na koncentráciu, ktorá je 66,7-násobkom najvyššej testovanej koncentrácie liečiva. Zlúčeniny sa typicky testujú pri ôsmich koncentráciách a dvoch paralelných meraniach s použitím sériových trojnásobných riedení najvyššej koncentrácie liečiva v DMSO. Bunky (0,3 x 106 buniek v 200 μΐ) sa predinkubujú s 3 μΐ testovaného liečiva alebo vehikulá alebo DMSO 15 minút pri 37 °C. Pripravia sa pracovné roztoky bezperoxidovej AA (5,5 μΜ, prípadne 110 μΜ AA na testy CHO [hCOX-1] a CHO [hCOX-2], desaťnásobným riedením koncentrovaného roztoku AA v etanole diHBSS, obsahujúceho 15 mM HEPES, pH 7,4. Bunkám sa potom podá testovací roztok s alebo bez pridaného liečiva s roztokom AA/HBSS za získania konečnej koncentrácie 0,5 μΜ AA v CHO[hCOX-l] testu a konečnej koncentrácie 10 μΜ AA v CHO[hCOX-2] teste. Reakcia sa ukončí prídavkom 10 μΐ IN HCI s následnou neutralizáciou 20 μΐ 0,5N NaOH. Vzorky sa centrifúgujú pri 300 x g pri 4 °C 10 minút a alikvot vyčereného supematantu sa vhodne nariedi na stanovenie hladiny PGE2 enzymatickým imunologickým testom na PGE2 (použitá súprava Correlate PGE2, enzýme immunoassay kit, Assay Designs, Inc.). Cyklooxygenázová aktivita bez prítomnosti testovaných zlúčenín sa stanoví ako rozdiel hladín PGE2 buniek, ktorým bola podaná AA a hladín PGE2 buniek, ktorým bolo podané etanolové vehikulum. Inhibícia syntézy PGE2 testovanými zlúčeninami sa vypočíta ako percento aktivity v prítomnosti liečiva proti aktivite vzoriek pozitívnej kontroly.
Test aktivity COX-1 z bunkových mikrozómov U-937
Bunky U-937 sa oddelia centrifugáciou 500 x g 5 minút a raz sa premyjú fyziologickým roztokom s fosfátovým pufrom a znova sa centrifugujú. Bunky sa resuspendujú v homogenizačnom pufri, obsahujúcom 0,lM Tris-HCl, pH 7,4, 10 mM EDTA, 2 μΐ/ml aprotininu a 1 mM fenylmetylsulfonylfluorid. Bunková suspenzia sa sonikuje 4 x 10 s a centrifúguje sa pri 10 000 x g 10 minút pri 4 °C. Supematant sa centrifuguje pri 100 000 x g 1 hodinu pri 4 °C. Centrifugát mikrozómov 100 000 x g sa resuspenduje v 0,1 M Tris-HCl, pH 7,4, 10 mM EDTA na koncentráciu približne 7 mg proteínu/ml a skladuje sa pri -80 °C. Mikrozomálne preparáty sa rozmrazia bezprostredne pred použitím, krátko sa sonikujú a potom sa zriedia na koncentráciu proteínu 125 pg/ml v pufri 0,1 M Tris-HCl, pH 7,4, obsahujúcom 10 mM EDTA, 0,5 mM fenol, 1 mM redukovaný glutatión a 1 μΜ hematín. Testy sa uskutočňujú v dvoch paralelných stanoveniach s konečným objemom 250 μΐ. Na začiatku sa pridá 5 μΐ vehikulá DMSO alebo liečiva v DMSO k 20 μΐ pufra 0,1 M Tris-HCl, pH 7,4, s obsahom 10 mM EDTA v jamkách 96-jamkových hlbokých polypropylénových doštičkách. Potom sa pridá 200 μΐ mikrozomálneho preparátu a zmes sa predinkubuje 15 minút pri teplote miestnosti pred prídavkom 25 μΐ IM kyseliny arachidónovej v 0,lM Tris9
HCI a 10 mM EDTA, pH 7,4. Vzorky sa inkubujú 40 minút pri teplote miestnosti a reakcia sa zastaví prídavkom 25 μΐ IN HCI. Vzorky sa neutralizujú 25 μΐ IN NaOH pred stanovením obsahu PGE2 rádioimunologickým testom (súpravy Dupont-NEN alebo Amersham assay kits). Cyklooxygenázová aktivita sa definuje ako rozdiel medzi hladinami PGE2 vo vzorkách inkubovaných v prítomnosti kyseliny arachidonovej a vo vzorkách s etanolovým vehikulom.
Test aktivity čistenej ľudskej COX-2
Enzýmová aktivita sa meria chromogénnym testom založeným na oxidácii A'A/Ar',Ar‘-tetrametyl-p-fenyléndiamínu (TMPD) pri redukcii PGG2 na PGH2 prostredníctvom COX-2 (Copeland a ďalší (1994), Proc. Natl. Acad. Sci. 91, 11202 až 11206).
Rekombinantná ľudská COX-2 sa čisti z buniek Sf9, ako bolo opísané skôr (Percival a ďalší (1994), Árch. Biochem. Biophys, 15, 111 až 118). Testovacia zmes (180 μΐ) obsahuje 100 mM fosfát sodný pH 6,5, 2 mM genapol X-100, 1 μΜ hematin, 1 mg/ml želatíny, 80 až 100 jednotiek čisteného enzýmu (jedna jednotka enzýmu je definovaná ako množstvo enzýmu nutné na vytvorenie zmeny optickej hustoty 0,001/min. pri 610 nm) a 4 μΐ testovanej zlúčeniny v DMSO. Zmes sa predinkubuje pri teplote miestnosti (22 °C) 15 minút pred začatím enzymatickej reakcie pridaním 20 μΐ sonikovaného roztoku 1 mM AA a 1 mM TMPD v testovacom pufri (bez enzýmu alebo hematínu). Enzymatická aktivita sa meria odhadom počiatočnej rýchlosti oxidácie TMPD v priebehu prvých 36 s reakcie. Nešpecifická rýchlosť oxidácie sa pozoruje v neprítomnosti enzýmu (0,007 až 0,010 O. D./min.) a odčíta sa pred výpočtom percenta inhibície. Hodnoty IC50 sa odvodia nelineárnou regresnou analýzou metódou najmenších štvorcov so štyrmi parametrami z vynesenia log-dávky proti percentám inhibície.
Testy s ľudskou úplnou krvou
Princíp testu
Ľudská úplná krv poskytuje prostredie bohaté na proteíny a bunky vhodné na štúdium biochemickej účinnosti protizápalových zlúčenín, ako sú selektívne inhibítory COX-2. Štúdie ukázali, že normálne ľudská krv enzým COX-2 neobsahuje. To je v súlade s pozorovaním, že inhibítory COX-2 nemajú žiadny vplyv na produkciu PGE2 v normálnej krvi. Tieto inhibítory sú aktívne len po inkubácii ľudskej úplnej krvi s LPS, ktorý indukuje COX-2. Tento test môže byť použitý na vyhodnotenie inhibičného účinku selektívnych inhibítorov COX-2 na produkciu PGE2. Taktiež doštičky úplnej krvi obsahujú veľké množstvo enzýmu COX-1. Hneď po zrážaní krvi sa doštičky aktivujú mechanizmom sprostredkovaným trombínom. Táto reakcia vedie k produkcii tromboxanu B2 (TxB2) aktiváciou COX-1. Vplyv testovaných zlúčenín na hladiny TxB2 po zrážaní krvi môže byť testovaný a použitý ako index aktivity COX-1. Stupeň selektivity testovaných zlúčenín môže byť teda stanovený meraním hladín PGE2 po indukcii LPS (COX-2) a hladín TxB2 v rovnakom teste.
Metóda
Krok A: COX-2 (LPS-indukovaná produkcia PGE2)
Čerstvá krv sa odoberie zo žíl do heparinizovaných skúmaviek od dobrovoľníkov mužov a žien. Testované osoby nemajú žiadny zrejmý zápalový stav a nebrali žiadne NSAID aspoň 7 dní pred odberom krvi. Ihneď sa získa plazma z 2 ml alikvotov krvi na použitie ako blanku (bazálne hladiny PGE2). Zvyšná krv sa inkubuje s LPS (konečná koncentrácia 100 pg/ml, Sigma Chem, #L-2630 z E.
coli; zriedený v 0,1 % BSA (fyziologický roztok s fosfátovým pufrom) 5 minút pri teplote miestnosti. Alikvoty 500 μΐ krvi sa inkubujú buď 2 μΐ vehikula (DMSO) alebo 2 μΐ testovanej zlúčeniny s konečnými koncentráciami v rozmedzí od 10 nM do 30 μΜ 24 hodín pri 37 °C. Na konci inkubácie sa krv centrifúguje pri 12 000 x g 5 minút na získanie plazmy. 100 μΐ alikvot plazmy sa zmieša so 400 μΐ metanolu na vyzrážanie proteínu. Získa sa supematant, ktorý sa testuje na PGE2 s použitím rádioimunologického kitu (Amersham, RPA#530) po premene PGE2 na metyloximátový derivát podľa protokolu výrobcu.
Krok B: COX-1 (zrážaním indukovaná produkcia TxB2)
Čerstvá krv sa odoberie do vacutainerov bez antikoagulantov. Alikvoty 500 μΐ sa ihneď prenesú do silikonizovaných mikrocentrifúgačných skúmaviek, do ktorých boli vopred pridané 2 μΐ buď DMSO alebo testovanej zlúčeniny na dosiahnutie konečných koncentrácií od 10 nM do 30 μΜ. Skúmavky sa dôkladne premiešajú a inkubujú pri 37 °C 1 hodinu, čím dôjde k zrážaniu krvi. Na konci inkubácie sa oddelí sérum centrifugáciou (12 000 x g 5 minút). 100 μΐ alikvot sa zmieša so 400 μΐ metanolu na vyzrážanie proteínu. Supematant sa oddelí a testuje sa na TxB2 s použitím enzymatického imunologického kitu (Cayman, #519031) podľa inštrukcie výrobcu.
Test opuchu labky potkana
Protokol
Samci potkanov kmeňa Sprague-Dawley (150 až 200 g) sa nechajú hladovať cez noc a ústami sa im podáva buď vehikulum (1 %metocel alebo 5 %Tween 80) alebo testovaná zlúčenina. O hodinu neskoršie sa nakreslí fixkou čiara na úrovni nad členkom jednej zadnej labky na definovanie oblasti labky, ktorá bude sledovaná. Objem labky (Vo) sa zmeria pletysmometrom (Ugo-Basile, Taliansko) založeným na princípe vytlačovania vody. Zvieratám sa potom vstrekne do chodidla 50 μΐ 1% roztoku karagenanu vo fyziologickom roztoku (FMC Corp. Maine) inzulínovou striekačkou s ihlou veľkosti 25 (t. j. 500 pg karagenanu na labku). O tri hodiny neskoršie sa zmeria objem labky (V3) a vypočíta sa prírastok objemu labky (V3 - Vo). Zvieratá sa usmrtia vdychovaním CO2 a zisťuje sa neprítomnosť alebo prítomnosť poškodenia žalúdka. Údaje sa porovnávajú s kontrolnými hodnotami pre vehikulum a vypočíta sa percento inhibície. Všetky skupiny zvierat sú kódované na zabránenie vplyvu pozorovateľa.
Gastropatia u potkanov indukovaná NSAID Princíp metódy
Hlavný vedľajší účinok bežných NSAID je ich schopnosť indukovať u ľudí poškodenie žalúdka. Predpokladá sa, že toto pôsobenie je spôsobené inhibíciou COX-1 v gastrointestinálnom trakte. Potkany sú na pôsobenie NSAID zvlášť citlivé. Potkanie modely boli teda v minulosti bežne používané na vyhodnotenie gastrointestinálnych vedľajších účinkov súčasných zvyčajných NSAID. V uskutočňovanom teste sa pozoruje gastrointestinálne poškodenie indukované NSAID meraním fekálneho vylučovania 51Cr po systémovej injekcii červených krvných krviniek značených 5lCr. Fekálne vylučovanie 51Cr je známa a citlivá technika na detekciu gastrointestinálnej celistvosti u zvierat a u ľudí.
Metódy
Samcom kmeňa Sprague-Dawley (150 až 200 g) sa orálne podáva testovaná zlúčenina buď raz (akútne dávkovanie) alebo dvakrát denne 5 dní (chronické dávkovanie). Ih neď po podaní poslednej dávky sa potkanom strekne chvostovou žilou 0,5 ml červených krvných krviniek značených 51 Cr od potkana - darcu. Zvieratá sa umiestnia jednotlivo v metabolických klietkach s potravou a vodou podľa ľubovôle. Fekálie sa zhromažďujú 48 hodín a vypočíta sa fekálne vylučovanie 51Cr ako percento celkovej vstreknutej dávky. Červené krvinky značené 51Cr sa pripravia nasledujúcimi postupmi. 10 ml krvi sa odoberie chvostovou žilou potkanov - darcov do heparinizovaných skúmaviek. Plazma sa odstráni centrifugáciou a doplní sa na pôvodný objem rovnakým objemom HBSS. Červené krvinky sa indukujú 14,8 MBq 5,chromanu sodného 30 minút pri 37 °C. Na konci inkubácie sa červené krvinky dvakrát premyjú 20 ml HBSS na odstránenie voľného 51chromanu sodného. Nakoniec sa červené krvinky resuspendujú v 10 ml HBSS a 0,5 ml roztoku (približne 0,74 MBq) sa injikuje jednému potkanovi.
Gastropatia so stratou proteínov u opíc veveričkovitých Princíp metódy
Gastropatia so stratou proteínov (prejavujúca sa ako prítomnosť cirkulujúcich buniek a plazmatických proteínov v gastrointestinálnom trakte) je významná nepriaznivá reakcia na štandardné protizápalové liečivá (NSAID) vedúce k obmedzeniu dávok. Tento jav môže byť kvantitatívne stanovený intravenóznym podávaním roztoku 5lCrCl3. Tento izotopický ión sa môže rýchlo viazať na bunkové a sérové globíny a bunkové endoplazmatické retikulum. Meranie rádioaktivity, ktorá sa objaví vo výkaloch zhromažďovaných 24 hodín po podaní izotópu, teda poskytne citlivé a kvantitatívne meradlo gastropatie so stratou proteínov.
Metódy
Skupinám samcov opíc veveričkovitých (0,8 sž 1,4 kg) sa podáva žalúdočnou sondou buď 1 % metocel alebo 5 % Tween 80 v H2O ako vehikulum, (3 ml/kg dvakrát denne) alebo testované zlúčeniny v dávkach 1 až 100 mg/kg dvakrát denne 5 dní. Jednu hodinu po poslednej dávke liečiva/vehikula sa intravenózne podá 51Cr (0,185 MBq/kg v 1 ml/kg fyziologického roztoku s fosfátovým pufrom (PBS)) a fekálie sa zhromažďujú 24 hodín v metabolickej klietke a testujú sa na vylúčený 5lCr počítaním impulzov gama. Odoberú sa vzorky žilovej krvi 1 hodinu a 8 hodín po poslednej dávke a koncentrácia liečiva sa meria RP-HPLC.
Pyrexia indukovaná LPS u potkanov pri vedomí
Samci potkanov kmeňa Sprague-Dawley (150 až 200 g) hladovali 16 až 18 hodín pred testom. Približne o 9,30 hodine doobeda boli zvieratá dočasne umiestnené v obmedzovacich klietkach z plexiskla a bola zaznamenaná ich počiatočná rektálna teplota použitím ohybnej tepelnej sondy (YSI šerieš 400) pripojenej na digitálny teplomer (Model 08502, Cóle Partner). Rovnaká sonda a teplomer boli použité pre všetky zvieratá na obmedzenie experimentálnej chyby. Zvieratá boli vrátené po meraní teploty do svojich klietok. V čase 0 bol potkanom vstreknutý intraperitoneálne buď fyziologický roztok alebo LPS (2 mg/kg, Sigma Chem.) a opäť bola meraná rektálna teplota v čase 5, 6 a 7 hodín po injekcii LPS. Po meraní v piatej hodine, keď prírastok teploty dosiahol konštantnú hodnotu, bolo potkanom s LPS podané buď vehikulum (1 % metocel) alebo testovaná zlúčenina ústami na určenie, či by mohla zlúčenina zvrátiť horúčkovitý stav. Percento zníženia pyrexie bolo vypočítané z rektálnej teploty získanej v siedmej hodine pri kontrole (ktorej bolo podané vehikulum) ako referenčnej (nulové zníženie) skupiny. Úplné odvrátenie pyrexie na základnú hodnotu pred podaním LPS sa berie ako 100 %.
Pyrexia indukovaná LPS u opíc veveričkovitých v bdelom stave
Teplotné sondy boli chirurgicky implantované pod kožu na bruchu u skupiny opíc veveričkovitých (Saimiri sciureus) (1,0 až 1,7 kg). To umožňuje monitorovanie telesnej teploty u bdelých opíc bez obmedzenia pohybu telemetrickým meracím systémom (Data Sciences Intertnational, Minnesota). Zvieratá hladovali a boli umiestnené v oddelených klietkach na aklimatizáciu 13 až 14 hodín pred testom. Na stranách klietky boli inštalované elektronické prijímače, ktoré zhromažďovali signály z implantovaných teplotných sond. Približne o 9,00 hodine v deň experimentu boli zvieratá dočasne priviazané a bola im podaná jednorazová i.v. injekcia LPS (6 mg/kg, rozpustené v sterilnom fyziologickom roztoku). Zvieratá boli vrátené do klietok a priebežne bola zaznamenaná telesná teplota každých 5 minút. Dve hodiny po injekcii LPS, keď sa telesná teplota zvýšila o 1,5 až 2 °C bolo zvieratám ústami podané vehikulum (1 % metocel) alebo testovaná zlúčenina (3 mg/kg). O 100 minút neskoršie bol stanovený rozdiel medzi telesnou teplotou a základnou hodnotou. Bolo vypočítané percento inhibície, pričom hodnota pri kontrolnej skupine bola braná ako inhibícia 0 %.
Akútna zápalová precitlivelosť indukovaná karagenanom u potkanov
Experimenty boli uskutočňované s použitím samcov potkanov kmeňa Sprague-Dawley (90 až 110 g). Precitlivelosť na mechanické stlačenie zadnej labky bola indukovaná injekciou karagenanu do chodidla (4,5 mg do zadnej labky) 3 hodiny pred pokusom. Kontrolné zvieratá dostali rovnaký objem fyziologického roztoku (0,15 ml intraplantáme). Testovaná zlúčenina (0,3 až 30 mg/kg, suspendovaná v 0,5 % metoceli v destilovanej vode) alebo vehikulum (0,5 % metocel) bola podaná ústami (2 mg/kg) 2 hodiny po karagenanu. Hlasová odpoveď na stlačenie zadnej labky bola meraná o jednu hodinu neskoršie prístrojom Ugo Basile algesiometer.
Štatistická analýza precitlivelosti indukovaná karagenanom bola uskutočnená s použitím systému ANOVA (BMDP Statistical Software Inc.). Precitlivelosť bola stanovená odčítaním prahu hlasovej odpovede u potkanov po injekcii fyziologického roztoku od odpovede zvierat po injekcii karagenanu. Výsledky precitlivelosti pre potkany, ktorým bolo podané liečivo, boli vyjadrené ako percento tejto odpovede. Potom boli vypočítané hodnoty ID50 (dávka vyvolávajúca 50 % maximálnej pozorovanej odpovede) nelineárnou regresnou analýzou stredných hodnôt metódou najmenších štvorcov programom GraFit (Erithacus Software).
Adjuvantne indukovaná artritída u potkanov
Sedemdesiat 6,5 až 7,5 týždňových samíc potkanov Lewis (telesná hmotnosť približne 146 až 170 g) bolo zvážených, označených na uchu a rozdelených do skupín (negatívna kontrolná skupina, pri ktorej nebola artritída indukovaná, kontrolná skupina s vehikulom, pozitívna kontrola, ktorej bol podaný indometacín v celkovej dennej dávke 1 mg/kg a štyri skupiny, ktorým bola podaná testovaná zlúčenina v celkových denných dávkach 0,10 až 3,0 mg/kg) takým spôsobom, že telesné hmotnosti boli v každej skupine ekvivalentné. Šesť skupín po desiatich potkanoch dostalo do zadnej labky injekciu 0,5 mg Mycobacterium butyricum v 0,1 ml ľahkého minerálneho oleja (adjuvans) a negatívna kontrolná skupina s 10 potkanmi injekciu adjuvans nedostala. Telesné hmotnosti, objemy protiľahlých labiek (určené pletysmografíou s vytlačovaním ortuti a bočnej rá11 diografíe (získanej v anestézii ketamínom a xylazínom)) boli určované pred experimentom (deň -1) a 21 dní po injekcii adjuvans a primáme objemy labky boli určované pred (deň -1) a v dňoch 4 a 21 po injekcii adjuvans. Potkany boli anestetizované intramuskulámou injekciou 0,03 až 0,1 ml kombinácie ketaminu (87 mg/kg) a xylazínu (13 mg/kg) pre rádiografiu a injekciou adjuvans. Rádiografie boli vyhodnotené na zmeny v mäkkom a tvrdom tkanive pracovníkom, ktorý nebol zoznámený s testovacím podávaním pri experimente. Nasledujúce rádiografické zmeny boli číselne odstupňované podľa závažnosti: zvýšený objem mäkkého tkaniva (0 až 4), zúženie alebo rozšírenie kĺbových priestorov (0 až 5), subchondrálna erózia (0 až 3), reakcia periostu (0 až 4), osteolýza (0 až 4), subluxácia (0 až 3) a degeneratívne kĺbové zmeny (0 až 3). Na stanovenie číselného stupňa závažnosti každej rádiografickej zmeny boli použité špecifické kritéria. Maximálne možné skóre na labku bolo 26. Testovaná zlúčenina v celkových denných dávkach 0,1, 0,3, 1 a 3 mg/kg/deň, indometacín v celkovej dennej dávke 1 mg/kg/deň alebo vehikulum (0,5 % metocel v sterilnej vode) boli podávané ústami dvakrát za deň, pričom podanie bolo začaté po injekcii adjuvans a pokračovalo 21 dni. Zlúčeniny boli pripravené každý týždeň, uchovávané v chlade a tme až do použitia a dôkladne premiešané tesne pred podaním.
Na percentá zmien pre telesnú hmotnosť a objemy labiek a na celkové skóre rádiografie transformovaná do radov bola aplikovaná dvojfaktorová („ošetrenie“ a „čas“) analýza variácie s opakovanými meraniami v „čase“. Bol uskutočnený dodatočný Dunnettov test na porovnanie vplyvu ošetrenia s vehikulom. Bola uskutočnená jednosmerná analýza variácie na hmotnosti týmusu a sleziny nasledovaná Dunnettovým testom na porovnanie účinku ošetrenia s vehikulom. Krivky dávka - reakcia pre percento inhibície objemov labky v dňoch 4, 14 a 21 boli preložené 4-parametrovou logistickou funkciou s použitím nelineárnej regresie metódou najmenších štvorcov. Hodnota ID50 bola definovaná ako dávka zodpovedajúca 50 % zníženiu v porovnaní s vehikulom a bola odvodená interpoláciou z preloženej rovnice so štyrmi parametrami.
Farmakokinetiká u potkanov Farmakokinetiká u potkanov per os
Zvieratá sa umiestnia, kŕmia a ošetrujú v súlade s inštrukciami Guidelines of the Canadian Council on Animal Čare.
Samci potkanov Sprague-Dawley (325 až 375 g) hladovali cez noc pred každou štúdiou merania hladiny v krvi po podaní p.o.
Potkany sa postupne umiestnia v obmedzovacej klietke a box sa tesne uzavrie. Nulové vzorky krvi sa získajú odrezaním malého (1 mm alebo menej) kúska špičky chvosta. Z chvosta sa potom vytláča miernym pohybom od začiatku ku koncu krv. Do heparinizovanej skúmavky vacutainer sa odoberie približne 1 ml krvi.
Zlúčeniny sa pripravia podľa potreby v štandardnom objeme dávky 10 ml/kg a podávajú sa žalúdočnou sondou s rozmerom 16 a s dĺžkou 75 mm do žalúdka.
Rovnakým spôsobom ako počiatočný odber sa uskutočnia ďalšie odbery s tým rozdielom, že nie je potrebné znova odrezávať koniec chvosta. Chvost sa očistí kúskom gázy a krv sa vytlačí, ako bolo opísané do príslušne označených skúmaviek.
Ihneď po odobratí vzorky sa krv centrifiiguje, oddelí, vloží sa do jasne označených skúmaviek a skladuje sa v mraziacom boxe až do analýzy. Typické obdobia na určenie hladín v krvi potkanov po dávkovaní p.o. sú:
0, 15 minút, 30 minút, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h.
Po odbere vo štvrtej hodine sa podá potkanom podľa ľubovôle potrava. Voda sa poskytuje počas celej doby štúdie.
Vehikulá
Na stanovenie krvných hladín u potkanov po podaní p.o. je možné použiť nasledujúce vehikulá:
PEG 200/300/400: obmedzené na 2 ml/kg
Metocel 0,5% až 1,0% 10 ml/kg
Tween 80: 10 ml/kg
Zlúčeniny na stanovenie krvnej hladiny p.o. môžu byť vo forme suspenzie. Na lepšie rozpustenie môže byť roztok približne 5 minút sonikovaný.
Na analýzu sa vzorky zriedia rovnakým objemom acetonitrilu a centrifugujú sa na odstránenie zrazeniny proteínu. Supematant sa nastrekuje priamo na kolónu HPLC C-18 s detekciou UV. Kvantifikácia sa uskutočňuje relatívne k čistej krvnej vzorke, do ktorej sa pridá známe množstvo liečiva. Biologická dostupnosť (F) sa stanoví porovnaním oblasti pod krivkou (AUC) i.v. proti p.o.
AUCpo dávkajv
F = ------ x ----- x 100%
AUCiv dávka^
Pomery clearance sa vypočítajú z nasledujúcej rovnice:
dávkaiv (mg/kg)
CL= -----------AUCiv
Jednotky CL sú ml/h.kg (ml/h/kg).
Farmakokinetiká u potkanov pri intravenóznom podaní
Starostlivosť o zvieratá, ich umiestnenie a kŕmenie sa uskutočňuje podľa odporučenia organizácie Canadian Co -uncil on Animal Čare.
Samce potkanov Sprague-Dawley (325 až 375 g) sa umiestnia do plastických boxov s vodou a potravou.
Zlúčenina sa pripraví podľa potreby pri štandardnom dávkovacom objeme 1 ml/kg.
Počiatočná vzorka krvi a dávkovanie testovanej zlúčeniny sa uskutočnení pod sedatívnym účinkom CO2. Potkany sa po jednom umiestnia do komory s CO2 a vyberú sa, hneď ako stratili vzpriamovací reflex. Potkan sa potom spúta a na ňucháč sa mu vloží maska s CO2. Odkryje sa krčná žila pomocou nožníc a pinzety a odoberie sa vzorka 0 (nula) a potom sa vstrekne do krkavice odmeraná dávka zlúčeniny. Na miesto vpichu sa vyvinie mierny tlak prstom a odstráni sa maska. Zaznamená sa čas, ktorý sa berie ako čas 0.
Vzorky krvi po 5 minútach sa odoberú odrezaním kúska (1 až 2 mm) špičky chvosta. Z chvosta sa potom vytlačí krv. Približne 1 ml krvi sa odoberie do heparinizovanej skúmavky. Rovnakým spôsobom sa odoberajú ďalšie vzorky s tým rozdielom, že nie je potrebné opäť odrezávať chvost. Chvost sa očistí kúskom gázy a urobí sa odber rovnakým spôsobom, ako bolo opísané do vhodne označených skúmaviek.
Typické doby na určenie krvnej hladiny u potkanov po dávkovaní i.v. sú buď:
0,5 min., 15 min., 30 min., 1 h, 2 h, 6 h alebo
0,5 min., 30 min., 1 h, 2 h, 4 h, 6 h.
Vehikulá
Pri stanovení hladiny v krvi u potkanov pri podaní i.v. môžu byť použité nasledujúce vehikulá:
Dextróza: 1 ml/kg
Molecusol 25 %: 1 ml/kg
DMSO: (dimetylsulfoxid) objem dávky obmedzený na
0,1 ml na zviera
PEG 200: nie viac ako 60 % v zmesi so % sterilnej vody -1 ml/kg
Pokiaľ je roztok s dextrózou zakalený, je možné pridať buď hydrogenuhličitan alebo uhličitan sodný.
Na analýzu sa zriedia alikvoty rovnakým objemom acetonitrilu a uskutoční sa centriíúgácia na odstránenie zrazených proteínov. Supematant sa nastrekne sa HPLC kolónu C-18 s detekciou UV. Kvantifikácia sa uskutoční vzhľadom na čistú vzorku krvi s pridaným známym množstvom liečiva. Biologická dostupnosť (F) sa stanoví porovnaním oblasti pod krivkou (AUC) i.v. proti p.o.
AUCpo dávkajv
F =------- x------ x 100%
AUCjv dávka^
Pomery clearance sa vypočítajú s nasledujúcej rovnice:
dávka,,, (mg/kg)
CL=---------AUCiv
Hodnoty CL sú v ml/h.kg.
Reprezentačné biologické údaje
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú inhibítory COX-2 a sú preto použiteľné pri liečení ochorení sprostredkovaných COX-2 uvedených skôr. Aktivity zlúčenín vzhľadom na cyklooxygenázu COX-2 môžu byť sledované na ďalej uvedených reprezentačných výsledkoch. Pri teste sa inhibícia určuje meraním množstva prostaglandínu E2 (PGE2) syntetizovaného v prítomnosti AA, COX-1 alebo COX-2 a domnelého inhibítora. Hodnoty IC50 znamenajú koncentráciu domnelého inhibítora požadovanú na zníženie syntézy PGE2 na 50 % v porovnaní s kontrolou bez inhibície.
Údaje z troch týchto biologických testov sú uvedené pre reprezentačné zlúčeniny spolu s porovnávacími údajmi pre nasledujúce dve zlúčeniny z medzinárodnej patentovej prihlášky 96/10012:
(Aa) (Ab')
Pr. 410 Pr.411
Tabuľka 3
Príklad COX-2 úplná krv (IC5%, μΜ) COX-1 (ic50, μΜ) Pomer selektivity Opuch labky potkana (ED50, mg/kg)
Aa 7,9 >10 >1,3 >10
Ab 4,9 2,2 0,45 -
1 0,3 1,5 4,4 5,4
3 0,9 1,8 2 -
4 0,3 1 3,3 -
7 1,8 5 2,8 1,7
13 0,5 3 6 -
14 0,7 1,4 2 -
21 1,0 16 16 2,3
23 1,1 >10 >9,1 0,6
32 1,2 >10 >8,3 0,9
45 2,2 >10 >4,5 3,0
46 3,3
47 2,4
59 0,8
71 1,7 >10 >5,8 1,6
73 1,8 7 3,8 2,0
Ako je vidieť z týchto údajov, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú väčšiu selektivitu proti COX-2 a schopnosť inhibície, ako Aa a Ab. Navyše bazicita pyrimidínového kruhu v týchto prípadoch dovoľuje vytvorenie soli s kyselinami, čo vedie k zvýšeniu rozpustnosti vo vode a poskytuje možnosť parenterálneho podávania vo vodných vehikulách.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález bude teraz ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi neobmedzujúcimi príklady, pri ktorých platí, pokiaľ nebolo uvedené inak:
i) všetky operácie sa vykonávajú pri teplote miestnosti alebo teplote okolia, t. j. teplote v rozmedzí 18 až 25 °C a sušenie organických látok sa uskutočňuje použitím MgSO4, ii) odparovanie rozpúšťadiel bolo vykonávané na rotačnej odparke za zníženého tlaku (600 až 4000 Pa, 4,5 až 30 mm Hg) s teplotou kúpeľa až do 60 °C, iii) priebeh reakcií bol sledovaný chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) a reakčné časy sa udávajú len na ilustráciu, iv) teploty topenia sa udávajú nekorigované; uvedené teploty topenia sú hodnoty získané pre materiály pripravené podľa opisu; polymorfia môže viesť pri niektorých prípravách k izolácii materiálov s rôznymi teplotami topenia,
v) štruktúra a čistota všetkých konečných produktov sa overuje aspoň jednou z nasledujúcich techník: TLC, hmotnostná spektrometria, nukleárna magnetická rezonančná (NMR) spektrometria alebo mikroanalytické údaje, vi) výťažky sa uvádzajú len na ilustráciu, vii) ak sa uvádzajú, dáta NMR sú vo forme hodnôt delta (δ) pre hlavné diagnostické protóny, uvádzané v dieloch na milión (ppm) vzhľadom na tetrametylsilán (TMS) ako vnútorný štandard, zisťované pri 300 MHz alebo 400 MHz s použitím uvedeného rozpúšťadla; sú používané bežné skratky používané pre tvar signálu: s. singlet; d. dublet; t. triplet; m. multiplet; br. široký; atď navyše „Ar“ označuje aromatický signál a viii) chemické symboly majú svoje zvyčajné významy; ekv. znamená ekvivalent (ekvivalenty), r.t. (teplota miestnosti).
Príklad 1
3-(4-Metylsulfonyl)fenyl-2-fenyl-5-trifluórmetylpyridín
Krok 1:2-Amino-3-bróm-5-trifluórmetylpyridín
K roztoku 2-amino-5-trifluórmetylpyridínu (9 g) v kyseline octovej (75 ml) bol pri teplote miestnosti pomaly pridaný bróm (5,8 ml). Po 1 hodine bola kyselina opatrne neutralizovaná pridaním hydroxidu sodného (10N) pri 0 °C. Získaná oranžová zrazenina bola rozpustená v éteri a premytá postupne nasýteným uhličitanom draselným, nasýteným Na2SO4 a roztokom soli, sušená a koncentrovaná.
Zvyšná tuhá látka bola dôkladne miešaná v hexáne 1 hodinu na získanie po filtrácii v názve uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky (10,2 g).
Krok 2: 2-Amino-3-(4-metyltio)fenyl-5-trifluórmetylpyridín
Zmes bromidu z kroku 1, kyseliny 4-metyltiobenzénboritej (Li a ďalší, J. Med. Chem., 1995, 38, 4570) (8,5 g), 2M vodného uhličitanu sodného (60 ml) a tetra-kis(trifenylfosfínjpaládia (490 mg) v etanol/benzéne (100 ml, 1: 1) bola zohrievaná pod spätným chladičom 15 hodín. Zmes bola ochladená na teplotu miestnosti, zriedená vodou a extrahovaná éterom. Organické podiely boli koncentrované a zvyšok bol intenzívne miešaný v zmesi éter/hexán 1 hodinu za poskytnutia po prefiltrovaní v názve uvedenej zlúčeninu (11,2 g) ako béžovej tuhej látky.
Krok 3: 2-Amino-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-trifluórmetylpyridín
Zmes 2-ammo-3-(4-metyltio)fenyl-5-trifluórmetylpyridínu (9,7 g), OsO4 (2 ml 4 % roztok vo vode) a NMO (13
g) v zmesi acetón/voda (60 ml : 5 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti cez noc. Bol pridaný nasýtený vodný Na,SO3 a získaná zmes bola miešaná 30 minút. Acetón bol odparený a získaná zmes bola extrahovaná éterom a etylacetátom. Spojené organické podiely boli premyté Na2SO3, vodou, roztokom soli a potom boli koncentrované. Tuhý zvyšok bol intenzívne miešaný v hexáne a éteri 1 hodinu a potom bol prefiltrovaný za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny ako svetložltej tuhej látky (9,9 g).
Krok 4: 2-Chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-trifluórmetylpyridín
K roztoku 2-amino-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-trifluórmetylpyridínu (1,2 g) v zmesi voda/koncentrovaný HCI (9,5 ml: 1 ml) bol pridaný pri 0 °C dusitan sodný (262 mg) v 5 ml vody. Zmes bola zahriata na teplotu miestnosti a miešaná cez noc. Bolo pridaných ďalších 30 mg dusitanu sodného a po 3 hodinách bola heterogénna zmes prefiltrovaná. Časť tuhej látky (250 mg) a POC13 (110 μΐ v DMF (2 ml) bola zahrievaná pri 70 °C 60 hodín. Zmes bola ochladená na teplotu miestnosti, zriedená vodou a extrahovaná etylacetátom. Organické podiely boli premyté roztokom soli, sušené a koncentrované za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny ako svetložltej tuhej látky (270 mg), ktorá bola priamo použitá v nasledujúcej reakcii.
Krok 5; 3-(4-Metylsulfonyl)fenyl-2-fenyl-5-trifluórmetylpyridín
Zmes 2-chlór-3 -(4-metylsulfonyl)fenyl-5-trifluórmetylpyridínu (260 mg), kyseliny benzénboritej (113 mg), 2M vodného uhličitanu sodného (2,1 ml) a tetra-kis(trifenylfosfmjpaládia (30 mg) v zmesi etanol/benzén (8 ml, 1 : 1) bola zahrievaná pod spätným chladičom 24 hodín. Zmes bola ochladená na teplotu miestnosti, zriedená vodou a extrahovaná etylacetátom. Organické podiely boli koncentrované a tuhý zvyšok bol čistený bleskovou chromatografíou (elúcia zmesou hexán/-etylacetát, 4 : 1 v/v (objemovo)) za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky s teplotou topenia 191 až 192 °C (215 mg).
Príklad 2 2-(3-Chlórfenyl)-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-trifluórmetylpyridín
Krok 1: 2-Bróm-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-trifluórmetylpyridín
K roztoku 2-amino-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-trifluórmetylpyridínu z príkladu 1, krok 3 (2 g) v 48 % HBr (25 ml) bol po častiach pridaný pri 0 °C bróm (3 ml) a potom dusitan sodný (1,1 g). Po 2 hodinách bol roztok neutralizovaný prídavkom hydroxidu sodného (10N) a potom extrahovaný etylacetátom. Organické podiely boli potom premyté nasýteným Na2SO3 a roztokom soli, sušené a koncentrované. Blesková chromatografia zvyšného materiálu (elúcia zmesou hexán/etylacetát, 7 : 3 až 3 : 7 objemovo) poskytla v názve uvedenú zlúčeninu ako bielu tuhú látku (435 mg).
Krok 2: 2-(3-Chlórfenyl)-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-trifluórmetylpyridín
Zmes 2-bróm-3 -(4-metylsulfonyl)fenyl-5-trifluórmety 1pyridínu (178 mg), kyseliny 3-chlórfenylboritej (110 mg), fosforečnanu draselného (225 mg) a tetrakis-(trifenylfosfín)paládia (20 mg) v dioxáne (10 ml) bola zahrievaná pod spätným chladičom 24 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti bola zmes zriedená vodou a extrahovaná éterom. Organické podiely boli sušené a koncentrované a zvyšný materiál bol čistený bleskovou chromatografíou (elúcia zmesou hexán/etylacetát, 7 : 3 objemovo). Tuhá látka, ktorá bola získaná, bola dôkladne miešaná v zmesi hexán/éter 1 hodinu za poskytnutia svetložltej tuhej látky s teplotou topenia 136 až 237 °C (115 mg).
Príklad 3 2-(4-Chlórfenyl)-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-trifluórmetylpyridín
Podľa postupov opísaných v príklade 1, kroku 5, ale náhradou kyseliny 4-chlórfenylboritej za kyselinu benzénboritú, bola získaná v názve uvedená zlúčenina ako biela tuhá látka s teplotou topenia 192 až 193 °C (155 mg).
Príklad 4
2- (4-Fluórfenyl)-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-trífluórmetyIpyridín
Podľa postupov opísaných v príklade 1, krok 5, ale náhradou kyseliny 4-fluórboritej za kyslinu benzénboritú bola získaná v názve uvedená zlúčenina ako biela tuhá látka s teplotou topenia 163 až 164 °C (152 mg).
Príklad 7
3- (4-MetyIsulfonyl)fenyl-2-(3-pyridinyl)-trifluórmetylpyridín
Zmes 2-bróm-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-trifluórmetylpyridínu (600 mg) (príklad 2, krok 2), dietyl-3-pyridinylboranu (255 mg), uhličitanu sodného (2M, 2,2 ml) a dibromidu bis(trifenylfosfín)paládia (25 mg) v zmesi benzén/etanol (1 : 1, 32 ml) bola zahrievaná pod spätným chladičom 24 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti bola zmes koncentrovaná, zriedená vodou a extrahovaná etylacetátom. Organické podiely boli koncentrované a získaný materiál bol rozpustený v 10 % zmesi HCl/éter. Organická fáza bola odstránená a vodná fáza bola nastavená na pH približne 10 prídavkom nasýteného hydrogenuhličitanu sodného. Zmes bola extrahovaná etylacetátom a spojené organické vrstvy boli koncentrované a čistené bleskovou chromatografíou (elúcia etylacetátom) za získania v názve uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky s teplotou topenia 171 až 172 °C(180mg).
Príklad 13 5-Metyl-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-fenylpyridín
Krok 1: 2-Amino-3-bróm-5-metylpyridín
K roztoku 2-amino-5-pikolínu (5 g) v kyseline octovej (40 ml) bol pri teplote miestnosti pomaly pridaný bróm (2,6 ml). Po 1 hodine bola kyselina neutralizovaná opatrným pridaním hydroxidu sodného (10N) pri 0 °C. Získaná oranžová zrazenina bola rozpustená v éteri a premytá postupne nasýteným uhličitanom draselným, nasýteným Na2S2O3 a roztokom soli, sušená a koncentrovaná. Blesková chromatografia (elúcia zmesou hexán/etylacetát, 3 : 2 objemovo) získanej tuhej látky poskytla v názve uvedenú zlúčeninu ako svetložltú tuhú látku (7,1 g).
Krok 2: 2-Amino-5-metyl-3-(4-metylsulfonyl)fenylpyridín
Podľa postupov opísaných v príklade 1, kroky 2 a 3, ale s náhradou 2-amino-3-bróm-5-metylpyridínu (7,1 g) z kroku 1 za 2-amino-3-bróm-5-trifluórmetyl-pyridín, bola získaná v názve uvedená zlúčenina ako svetložltá tuhá látka (3,7 g)·
Krok 3:2-Bróm-5-metyl-3-(4-metylsulfonyl)fenylpyridín
Podľa postupov opísaných v príkalde 2, krok 1, ale s náhradou 2-amino-5-metyl-3 -(4-metylsulfonyl)fenylpyridínu (3 g) z kroku 2 za 2-amino-3-(4-metyl-sulfonyl)fenyl-5-trifluórmetylpyridín, bola získaná v názve uvedená zlúčenina ako biela tuhá látka (2,7 g).
Krok 4: 5-Metyl-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-fenylpyridín
Postupmi, opísanými v príklade 1, kroku 5, ale s náhradou 2-bróm-5-metyl-3-(4-metylsulfonyl)fenylpyridínu (300 mg) z kroku 3 za 2-chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-trifluórmetylpyridín bola získaná v názve uvedená zlúčenina ako svetložltá tuhá látka (270 mg).
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,42 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 7,19 - 7,28 (m, 5H), 7,35 (d, 2H), 7,51 (d, IH), 7,81 (d, 2H), 8,56 (d, IH).
Príklad 14 2-(4-Chlórfenyl)-5-metyl-3-(4-metylsulfonyl)fenylpyridín
Postupmi opísanými v príklade 3, ale s náhradou 2-bróm-5-metyl-3-(4-metylsulfbnyl)fenylpyridínu (300 mg) z kroku 3 príkladu 15 za 2-chlór-3-(4-metyl-sulfonyl)fenyl5-trifluórmetylpyridín, bola získaná v názve uvedená zlúčenina ako biela tuhá látka s teplotou topenia 155 až 156 °C (125 mg).
Príklad 15 5-Metyl-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(pyridinyl)pyridín
Krok 1: tri-w-Propoxy-3-pyridinylboritan lítny
K roztoku 3-brómpyridínu (39,5 g) v éteri (800 ml) pri -90 °C (vnútorná teplota) bol pridaný n-BuLi (100 ml, 2,5M) takou rýchlosťou, aby vnútorná teplota neprekročila -78 °C. Získaná zmes bola miešaná 1 hodinu pri -78 °C a bol pridaný triizopropoxyborát (59 ml) a získaná zmes bola zahrievaná na 0 °C. Bol pridaný metanol a zmes bola trikrát odparená z metanolu a dvakrát z n-propanolu. Zvyšok bol odsávaný vo vysokom vákuu 3 dni a získaná pena (76 g 1 : 1 zmes v názve uvedenej zlúčeniny: w-propanolu) bola použitá sama osebe v nasledujúcej reakcii.
Krok 2: 5-Metyl-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(pyridinyl)pyridín
Postupmi opísanými v príklade 14, ale s náhradou tri-n-propoxy-3-pyridyl-boritanu litneho z kroku 1 za kyselinu
4-chlórfenylboritú bola získaná v názve uvedená zlúčenina ako biela tuhá látka s teplotou topenia 166 až 167 °C (2,1 g).
Príklad 17
5-Chlór-2-(4-chlórfenyl)-3-(4-metylsulfonyl)fenylpyridín
Krok 1: 5-Metyl-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(pyridinyl)pyridín
K roztoku 2-amino-5-chlórpyridínu (10 g) v kyseline octovej (75 ml) bol pri teplote miestnosti pomaly pridaný bróm (2,6 ml). Po 30 minútach bola kyselina neutralizovaná opatrným prídavkom hydroxidu sodného (10N) pri 0 °C. Získaná oranžová zrazenina bola rozpustená v etylacetáte a premytá postupne nasýteným uhličitanom draselným, nasýteným Na2S2O3 a roztokom soli, sušená a koncentrovaná. Blesková chromatografia (elúcia zmesou hexán/etylacetát, 3:12 objemovov) získanej látky poskytla v názve uvedenú zlúčeninu ako svetložltú tuhú látku (14,8 g).
Krok 2: 2-Amino-5-chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenylpyridín
Postupmi opísanými v príklade 1, kroky 2 a 3, ale s náhradou 2-amino-3-bróm-5-chlórpyridínu z kroku 1 (5 g) za 2-amino-3-bróm-5-trifluórmetylpyridín bola získaná v názve uvedená zlúčenina ako biela tuhá látka (5 g).
Krok 3: 2-Bróm-5-chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenylpyridín
K chladenému roztoku (ľadový kúpeľ) roztoku 2-amino-5-chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenylpyridínu (5 g) z kroku 2 v zmesi voda/koncentrovaná HCI (50 ml/10 ml) bol pridaný dusitan sodný (1,5 g) vo vode (10 ml). Získaná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 15 hodín a získaná zrazenina bola odstránená filtráciou a premytá postupne vodou a CC14. Po sušení na vzduchu bola biela tuhá látka (4,8 g) a POBr3 (10,5 g) v DMF (40 ml) zahrievané pri 100 °C 2 dni. Výsledná zmes bola vliata do zmesi ľad/voda a extrahovaná etylacetátom. Vodná fáza bola zalkalizovaná IN NaOH a extrahovaná etylacetátom. Spojené organické podiely boli sušené a koncentrované. Blesková chromatografia (elúcia zmesou hexán/etylacetát, 1 : 1 objemovo) zvyšku poskytla v názve uvedenú zlúčeninu ako bielu tuhú látku (2,7 g).
Krok 4: 5-Chlór-2-(4-chlórfenyl)-3-(4-metylsulfonyl)fenylpyridín
Postupmi opísanými v príklade 3, ale s náhradou 2-bróm-5-chlór-3-(4-metyl-sulfonyl)fenylpyridínu (300 mg) z kroku 3 za 2-chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-trifluórmetylpyridín bola získaná v názve uvedená zlúčenina ako biela tuhá látka s teplotou topenia 187 až 188 °C (200 mg).
Príklad 20
5-Chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(2-pyridinyl)pyridín
Krok 1: 3-Bróm-5-chlór-2-hydroxypyridín
Zmes 5-chlór-2-hydroxypyridínu (100 g) a brómu (40,1 ml) v kyseline octovej (400 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti 1 hodinu. Zmes bola vliata do 3 1 vody a miešaná 30 minút a potom bola prefiltrovaná. Získaná tuhá látka bola premytá 2 1 studenej vody, sušená na vzduchu a potom spoločne odparená s toluénom trikrát a s benzénom dvakrát. Tuhá látka (81 g), ktorá bola získaná, bola použitá v nasledujúcej reakcii.
Krok 2: 2-Benzyloxy-3-bróm-5-chlórpyridín
Zmes 3-bróm-5-chlór-2-hydroxypyridínu (81 g), benzylbromidu (52 ml) a uhličitanu strieborného (97 g) v benzéne (1 1) bola zahrievaná pri 70 °C 1 hodinu. Zmes bola ochladená na teplotu miestnosti a potom bola prefiltrovaná cez lôžko celitu. Filtrát bol koncentrovaný a zvyšok belavej tuhej látky bol rekryštalizovaný z hexánu za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky (102 g).
Krok 3: 2-Benzyloxy-5-chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenylpyridín
Postupmi opísanými v príklade 1, kroky 2 a 3, ale s náhradou 2-benzyloxy-3-bróm-5-chlórpyridínu (81 g) z kroku 2 za 2-amino-3-bróm-5-trifluórmetylpyridín bola získaná v názve uvedená zlúčenina ako biela tuhá látka (72 g).
Krok 4: 5-Chlór-2-hydroxy-3-(4-metylsulfonyl)fenylpyridín
Roztok 2-benzyloxy-5-chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenylpyridínu (72 g) v kyseline trifluóroctovej (250 ml) bol miešaný pri 40 °C 15 minút a potom bol vliaty do zmesi ľad/voda (približne 1 1). Po 10 minútach miešania bola biela tuhá látka prefiltrovaná, premytá dvakrát ďalším 1 1 vody a sušená na vzduchu za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny.
Krok 5: 2,5-Dichlór-3-(4-metylsulfonyl)fenylpyridin
Surový 5-chlór-2-hydroxy-3-(4-metylsulfonyl)fenylpyridín z kroku 4 bol zahrievaný v uzavretej bombe pri 150 °C s POC13 (400 ml) 15 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti bol nadbytok POC13 odstránený vo vákuu. Zvyšok bol zriedený etylacetátom a vodou a potom bol neutralizovaný hydroxidom sodným (10N) na pH približne 7. Organické podiely boli odstránené, premyté roztokom soli a koncentrované. Získaná tuhá látka bola rekryštalizovaná z éteru za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky (61 g).
Krok 6: Tri-n-propoxy-2-pyridylboritan lítny
Postupmi opísanými v príklade 15, kroku 1, ale s náhradou 2-brómpyridínu (1,9 ml) za 3-brómpyridín, bola pripravená v názve uvedená zlúčenina ako belavá tuhá látka (4,1 g)·
Krok 7: 5-Chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(2-pyridinyl)pyridín
Zmes 2,5-dichlór-3-(4-metylsulfonyl)fenylpyridínu (1 g), tri-n-propoxy-2-pyridylboritanu lítneho (1,22 g), uhličitanu sodného (5 ml, 2M) a dibromidu bis(trifenylfosfín)paládia (520 mg) v toluéne (100 ml), izopropanolu (10 ml) a vody (25 ml) bola zahrievaná pod spätným chladičom 7 hodín. Zmes bola ochladená na teplotu miestnosti, zriedená etylacetátom a prefiltrovaná cez lôžko celitu. Filtrát bol extrahovaný 6N HC1 a vodná fáza bola premytá etylacetátom. Vodná fáza bola zalkalizovaná na pH približne 10 10N hydroxidom sodným a potom extrahovaná etylacetátom. Organické podiely boli potom premyté roztokom soli, sušené a koncentrované. Blesková chromatografia (elúcia zmesou hexán/etylacetát, 1 : 1 objemovo) zvyšku poskytla v názve uvedenú zlúčeninu ako bielu tuhú látku s teplotou topenia 134 až 135 °C (350 mg).
Príklad 21 5-Chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(3-pyridinyl)pyridín
Postupmi v príklade 20, kroku 7, ale s náhradou tri-n-propoxy-3-pyridinylboritanu lítneho z príkladu 15, krok 1 za tri-n-propoxy-2-pyridinylboritan lítny, bola získaná v názve uvedená zlúčenina ako biela tuhá látka s teplotou topenia 168 až 169 °C.
Príklad 22 5-Chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(4-pyridinyl)pyridín
Krok 1: Trimetoxy-4-pyridinylboritan lítny
Postupmi opísanými v príklade 15, kroku 1, ale s náhradou 4-brómpyridínu za 3-brómpyridín bol získaný suro vý materiál, ktorý bol použitý pred odparením z n-propanolu.
Krok 2: 5-Chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(4-pyridinyl)pyridín
Postupmi opísanými v príklade 20, krok 7, ale s náhradou trimetoxy-4-pyridi-nylboritanu lítneho z kroku 1 za trin-propoxy-2-pyridinylboritan lítny bola získaná v názve uvedená zlúčenina ako biela tuhá látka s teplotou topenia 187 až 188 °C.
Príklad 23 5-Chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(2-metyl-5-pyridinyl)pyridín
Krok 1: 2-Metylpyridín-5-yl ester kyseliny trifluórmetánsulfónovej
K zmesi 5-hydroxy-2-metylpyridínu (2 g) a pyridínu (1,9 ml) v dichlórmetáne (100 ml) bol pri 0 °C bol pridaný anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (3,4 ml). Zmes bola miešaná pri tejto teplote 15 minút a potom pri izbovej teplote 45 minút. Bol pridaný octan amónny (25 %) a organické podiely boli odstránené a premyté IN HC1, sušené a koncentrované. V názve uvedená zlúčenina bola získaná ako béžová kvapalina (4 g), ktorá bola použitá bez ďalšieho čistenia.
Krok 2: 2-Metyl-5-trimetylstanylpyridín
Zmes 2-metylpyridin-5-yl esteru kyseliny trifluórmetánsulfónovej (2,1 g), hexametyldicínu (2,85 g), chloridu lítneho (1,1 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia (190 mg) bola zahrievaná pod spätným chladičom 180 minút a potom ochladená na teplotu miestnosti. Zmes bola prefiltrovaná cez celit, premytá etylacetátom. Filtrát bol dvakrát premytý 5 % fluoridom draselným, sušený a koncentrovaný. Blesková chromatografia (elúcia zmesou hexán/etylacetát, 6 : 1 objemovo) zvyšku poskytla v názve uvedenú zlúčeninu ako svetložltý olej (1,3 g).
Krok 3: 5-Chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(2-metyl-5-pyridinyljpyridín
Zmes 2,5-dichlór-3-(4-metylsulfonyl)fenylpyridínu z príkladu 20, kroku 5 (750 mg), 2-metyl-5-trimetylstanylpyridínu (1,3 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia (290 mg) v NMP (10 ml) bola zahrievaná pri 100 °C 15 hodín. Zmes bola ochladená na teplotu miestnosti, zriedená etylacetátom a prefiltrovaná cez lôžko celitu. Filtrát bol premytý vodou, dvakrát 5 % fluoridom draselným a potom bol extrahovaný IN HC1. Vodná fáza bola neutralizovaná 10N hydroxidom sodným a potom bola extrahovaná etylacetátom. Organické podiely boli koncentrované a zvyšok bol čistený bleskovou chromatografiou (elúcia etylacetátom) za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky s teplotou topenia 127 až 128 °C.
Príklad 43
Metylester kyseliny 2-(4-chlórfenyl)-3-(4-metylsulfonyl)fenylpyridinyl-5-karboxylovej
K roztoku 2-(4-chlórfenyl)-5-mctyl-3-(4-metylsulfonyl)fenylpyridínu (príklad 14, 1,9 g) v zmesi í-butanol/voda (1 : 2, 60 ml) bol v priebehu 2 hodín pri 90 °C po častiach pridaný tuhý manganistan draselný (2,5 g). Získaná zmes bola miešaná pri 90 °C 15 hodín a potom bola ochladená na teplotu miestnosti. Zmes bola prefiltrovaná cez lôžko celitu a filtrát bol okyslený na pH približne 2 6N HC1. Biela zrazenina bola prefiltrovaná a potom bola časť tohto materiálu prevedená do zmesi THF/dichlórmetán. Do tohto roztoku
Postupom opísaným v príklade 47, ale s náhradou 5-chlór-3-(4-metyl-sulfbnyl)fenyl-2-(2-metyl-5-pyridinyl)pyridínu (z príkladu 23) za 5-chlór-3-(4-metyl-sulfonyl)fenyl-2-(3-pyridyl)pyridín bola získaná v názve uvedená zlúčenina ako biela tuhá látka.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-dj: δ 2,68 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,61 (d, 2H), 7,70 (d, IH), 7,92 (d, 2H), 8,07 (dd, IH), 8,21 (d, IH), 8,54 (d, IH), 8,88 (d, IH).
bol pridávaný diazometán v éteri, pokiaľ sa neprestali vytvárať pri jeho pridávaní bubliny. Získaná zmes bola koncentrovaná a čistená bleskovou chromatografiou (elúcia zmesou hexán/etylacetát, 1 : 1 objemovo). V názve uvedená zlúčenina bola získaná ako biela tuhá látka s teplotou topenia 216 až 218 °C.
Príklad 44
Kyselina 2-(4-chlórfenyl)-3-(4-metylsulfonyl)fenylpyridinyl-5-karboxylová
K roztoku metylesteru kyseliny 2-(4-chlórfenyl)-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-pyridinyl-5-karboxylovej (140 mg) v zmesi etanol/voda (1 : 1, 10 ml) bol pridaný hydroxid litny (0,35 ml, 3N) a získaná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 45 minút. Bol pridaný nasýtený hydrogenuhličitan sodný a vodná fáza bola extrahovaná etylacetátom. Vodná fáza bola potom miešaná s 3N HCI do dosiahnutia pH približne 2 a potom bola extrahovaná chloroformom. Organické podiely boli koncentrované za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky s teplotou topenia >300 °C (60 mg).
Príklad 45 5-Kyano-2-(4-chlórfenyl)-3-(4-metylsulfonyl)fenylpyridín
Ku kyseline 2-(4-chlórfenyl)-3-(4-metánsulfonyl)fenylpyridinyl-5-karboxylovej (300 mg) v dichlórmetáne (10 ml) bol pod spätným chladičom pridaný chlórsulfonylizokyanát (0,4 ml). Po 90 minútach pod spätným chladičom bola zmes ochladená na teplotu miestnosti a bol pomaly pridávaný DMF (1,5 ml). Po 15 minútach bola pridávaná voda a zmes bola extrahovaná etylacetátom. Organické podiely boli premyté vodou, roztokom soli, sušené a koncentrované. Blesková chromatografia zvyšku (elúcia zmesou etylacetát/hexán, 2:1, objemovo) poskytla v názve uvedenú zlúčeninu ako bielu tuhú látku (100 mg).
Ή NMR (300 MHz, CDClj): δ 3,06 (s, 3H), 7,21 - 7,28 (m, 4H), 7,37 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,96 (d, IH), 8,94 (d, IH).
Príklad 46
Hydrometánsulfonát 5-chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(3-pyridyl)pyridínu
K roztoku 5-chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(3-pyridyl)pyridínu (5,31 g, príklad 21) v etylacetáte (100 ml) bola po kvapkách pridávaná kyselina metánsulfónová (1 ml) v etylacetáte (20 ml). Získaná zrazenina bola prefiltrovaná a sušená vo vákuu za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny (6,4 g) ako bielej tuhej látky.
'H NMR (300 MHz, CDjOD): δ 2,68 (3, 3H), 3,15 (s, 3H), 7,60 (d, 2H), 7,96 - 8,00 (m, 3H), 8,14 (d, IH), 8,47 (dt, IH), 8,80 (d, IH), 8,88 )m, 2H).
Príklad 47
Hydrochlorid 5-chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(3-pyridyl)pyridínu
K roztoku 5-chIór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(3-pyridyljpyridínu (2,05 g, príklad 21) v horúcom etylacetáte (75 ml) bola po kvapkách pridávaná kyselina chlorovodíková (1,5 ml, 4M v dioxáne). Získaná zrazenina bola prefiltrovaná a sušená vo vákuu za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny (2,2 g) ako bielej tuhej látky.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3,24 (s, 3H), 7,59 (d, 2H), 7,80 (dd, IH), 7,91 (d, 2H), 8,15 (d, IH), 8,22 (d, IH), 8,69 (d, IH), 8,77 (d, IH), 8,90 (d, IH).
Príklad 59
Hydrochlorid 5-chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(2-metyl-5-pyridinyl)pyridínu
Príklad 71
5-Chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(2-etyl-5-pyridinyl)pyridín
Krok 1: Tri-n-propoxy-2-etyl-5-pyridylboritan litny
Postupmi, opísanými v príklade 15, krok 1, ale s náhradou 2-etyl-5-brúmpyridínu (Tilley a Zawoiski, J. Org. Chem., 1988, 53, 386) (4,6 g) za 3-bróm-pyridín bola vyrobená v názve uvedená zlúčenina ako žltá tuhá látka.
Krok 2: 5-Chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(2-etyl-5-pyridinyl)pyridín
Zmes 2,5-dichlór-3-(4-metylsulfonyl)fenylpyridínu (príklad 20, krok 5) (5,6 g), tri-n-propoxy-2-etyl-5-pyridylboritanu lítneho (krok 1) (4,0 g), uhličitanu sodného (17 ml, 2M) a dibromidu bis(trifenylfosfin)paládia (420 mg) v toluéne (75 ml), etanolu (75 ml) a vode (15 ml) bola zahrievaná pod spätným chladičom 7 hodín. Zmes bola ochladená na etplotu miestnosti, zriedená etylacetátom a prefiltrovaná cez celit. Filtrát bol extrahovaný 6N HCI a vodná fáza bola premytá etylacetátom. Vodná báza bola zalkalizovaná na pH približne 10 10N hydroxidom sodným a potom bola extrahovaná etylacetátom. Organické podiely boli premyté roztokom soli, sušené a koncentrované. Blesková chromatografia (elúcia zmesou hexán/etylacetát, 1:1, objemovo) zvyšku poskytla v názve uvedenú zlúčeninu ako bielu tuhú látku (4,0 g).
‘H NMR (500 MHz, acetón-d6): δ 1,21 (t, 3H), 2,74 (q, 2H), 3,14 (s, 3H), 7,14 (d, IH), 7,59 (m, 3H), 7,93 (d, 2H), 7,99 (d, IH), 8,44 (d, IH), 8,75 (d, IH).
Príklad 71 - alternatívny spôsob
5-Chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(2-etyl-5-pyridinyl)pyrdín
Krok 1: 5-Bróm-2-etylpyridín
280 ml 5N hydroxidu sodného (1,4 mol, 2,09 ekv.) bolo pridaných k roztoku 158 g 2,5-dibrómpyridínu (0,67 mol, 1 ekv.) v 1,4 1 THF. K získanému roztoku bolo pridaných 700 ml IN trietylbóru v THF (0,70 mol, 1,04 ekv.), 195 mg chloridu bis(acetonitril)paladnatého (0,75 mmol, 0,0011 ekv.) a 414 mg l,l‘-bis(difenyl-fosfín)ferocenu (0,75 mmol, 0,0011 ekv.). Reakčná zmes bola pomaly zahrievaná za veľmi mierneho varu pod spätným chladičom 3 hodiny. Potom bola ochladená na 0 °C a postupne bolo pridaných 140 ml 5N hydroxidu sodného (0,70 mol, 1,04 ekv.) a 53 ml 30 % peroxidu vodíka (0,70 mol, 1,05 ekv.) takou rýchlosťou, že teplota nikdy nepresiahla 10 °C. Zmes bola extrahovaná éterom a éterové extrakty boli premyté hydroxidom sodným, vodou, roztokom soli a sušené MgSO4. Éterový roztok bol potom koncentrovaný a hnedý zvyšok bol destilovaný vo vákuu (40 °C, 133 Pa) za získania 112 g v názve uvedenej zlúčeniny ako číreho oleja mierne kontaminovaného východiskovým materiálom a 2,5-dietylpyridínom. Výťažok približne 90 %.
!H NMR je porovnateľný s výťažkom uvádzaným v J. W. Tilley a S. Zawoiski; J. Org. Chem., 1988, 53, 386 až 390. Materiál je vhodný na použitie v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Krok 2: Tri-n-propoxy-2-etyl-5-pyridylboritan lítny
Spôsobmi, opísanými v príklade 15, kroku 1, ale s náhradou 5-bróm-2-etylpyridínu z kroku 1 za 3-brómpyridín bola vyrobená v názve uvedená zlúčenina ako žltá tuhá látka.
Krok 3: 5-Chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(2-etyl-5-pyridinyl)pyridín
Zmes 2,5-dichlór-3-(4-metylsulfonyl)fenylpyridínu (príklad 20, krok 5) (5,6 g), tri-n-propoxy-2-etyl-5-pyridylboritanu lítneho (krok 2) (4,0 g), uhličitanu sodného (17 ml, 2M) a dibromidu bis(trifenylfosfln)paládia (420 mg) v toluéne (75 ml), etanolu (75 ml) a vode (15 ml) bola zahrievaná pod spätným chladičom 7 hodín. Zmes bola ochladená na teplotu miestnosti, zriedená etylacetátom a ptrefiltrovaná cez lôžko celitu. Filtrát bol extrahovaný 6N HC1 a vodná fáza bola premytá etylacetátom. Vodná fáza bola zalkalizovaná na pH približne 10 10N hydroxidom sodným a potom bola extrahovaná etylacetátom. Organické podiely boli premyté roztokom soli, sušené a koncentrované. Blesková chromatografia zvyšku (elúcia zmesou hexán/etylacetát, 1:1, objemovo) poskytla v názve uvedenú zlúčeninu ako bielu tuhú látku (4,0 g).
'H NMR (500 MHz, acetón-d6): δ 1,21 (t, 3H), 2,74 (q, 2H), 3,14 (s, 3H), 7,14 (d, IH), 7,59 (m, 3H), 7,93 (d, 2H), 7,99 (d, IH), 8,44 (d, IH), 8,75 (d, IH).
Príklad 72
Hydrometánsulfonát 5-chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(2-etyl-5-pyridinyl)pyridínu
Roztok 5-chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(2-etyl-5-pyridinyl)pyridínu (3,4 g, príklad 71) v etylacetáte (40 ml) a éteri (100 ml) bol po kvapkách zmiešaný s kyselinou metánsulfónovou (873 mg) v éteri (20 ml). Získaná zrazenina bola ochladená na -20 °C, prefiltrovaná a usušená vo vákuu za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny (4,3 g) ako bielej tuhej látky.
'H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 1,40 (t, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,07 (q, 2H), 3,15 (s, 3H), 7,60 (d, 2H), 7,86 (d, IH), 7,99 (d, 2H), 8,11 (d, IH), 8,34 (m, IH), 8,69 (d, IH), 8,83 (d, IH).
Príklad 73
5-Chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(2-cyklopropyl-5-pyridinyl)pyridín 'H NMR (acetón-d6): δ 0,9 (m, 4H), 2,0 (m, IH), 3,14 (s, 3H), 7,15 (d, IH), 7,50 (dd, IH), 7,59 (m, 2H), 7,95 (m, 3H), 8,36 (d, IH), 8,72 (d, IH).
Príklad 74
5-Chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(2,6-dimetyl-3-pyridinyl)pyridín
Analýza
Vypočítané: 61,20 C, 4,60 H, 7,51 N % Nájdené: 61,52 C, 4,52 H, 7,87 N %.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované pyridíny všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde:
    R1 je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z
    a) CH3,
    b) NH2,
    c) NHC(O)CF3,
    d) NHCH3,
    Ar je mono-, di- alebo trisubstituovaný pyridinyl alebo jeho V-oxid, kde substituenty sú zvolené zo skupiny pozostávajúcej z
    a) atóm vodíka,
    b) halogén,
    c) C].6alkoxy,
    d) C|.6alkyltio,
    e) CN,
    f) C^alkyl,
    g) C]Ďfluóralkyl,
    h) N3(
    i) -CO2R3,
    j) hydroxy,
    k) -C(R4)(R5)-OH,
    l) -Cwalkyl-CO2-R6,
    m) C|.6fluóralkoxY,
    R2 je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z
    a) halogén,
    b) Cl.6alkoxy,
    c) C1.6alkyltio,
    d) C].6alkyl,
    e) N3,
    f) -CO2H,
    g) hydroxy,
    h) Ci_6fluóralkoxy,
    i) NO2,
    j) -NRR12 a
    k) NHCOR13,
    R3, R4, R5, R6, R11, R12, R13 sú vždy nezávisle zvolené zo skupiny pozostávajúcej z
    a) atóm vodíka a
    b) C^alkyl, alebo R4 a R5, alebo R11 a R12 spolu s atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria nasýtený monocyklický kruh, obsahujúci 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov.
  2. 2. Substituované pyridíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (lc) kde
    R1 je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z
    a) CH3,
    b) NH2>
    R2 je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z
    a) chlór,
    b) metyl, a kde môžu byť prítomné jedna, dve alebo tri skupiny X nezávisle zvolené zo skupiny
    a) atóm vodíka,
    b) halogén,
    c) C|.4alkoxy,
    d) Ci.4alkyltio,
    e) CN,
    f) CMalkyl,
    f)CF3.
  3. 3. Substituované pyridíny podľa nároku 2, kde
    R1 je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z (a) CH3, (b) NH2,
    R2 je chlór, kde je prítomná jedna skupina X nezávisle zvolená zo skupiny pozostávajúcej z
    a) atóm vodíka,
    b) F alebo Cl,
    c) metyl,
    d) etyl.
  4. 4. Substituované pyridíny podľa nároku 3, kde
    R1 je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z
    c) CH3,
    d) NH2,
    R2 je chlór, kde je prítomná jedna skupina X zvolená zo skupiny
    a) atóm vodíka,
    b) F alebo Cl,
    c) metyl.
  5. 5. Substituované pyridíny podľa nároku 4, kde R1 je metyl.
  6. 6. Substituované pyridíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (lc) kde
    R’jeCH3alebo NH2,
    R2 je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z
    a) halogén,
    b) Ci.6alkoxy,
    c) Q^alkyltio,
    d) C,.6alkyl,
    e) N3,
    f) -co2h,
    g) hydroxy,
    h) C].6fluóralkoxy,
    i) NO2,
    j) -NR1'R12 a
    k) NHCOR13, a
    X je atóm vodíka.
  7. 7. Substituovaný pyridín podľa nároku 1, ktorým je 5-chlór-3-(4-metyl-sulfonyl)fenyl-2-(3-pyridinyl)pyridín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  8. 8. Substituovaný pyridín podľa nároku 7, ktorým je hydrometánsulfonát 5-chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(3-pyridyljpyridínu.
  9. 9. Substituovaný pyridín podľa nároku 7, ktorým je hydrochlorid 5-chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(3-pyridyljpyridínu.
  10. 10. Substituovaný pyridín podľa nároku 1, ktorým je 5-chlór-3-(4-metyl-sulfonyl)fenyl-2-(2-etyl-5-pyridinyl)pyridín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  11. 11. Substituovaný pyridín podľa nároku 10, ktorým je hydrometánsulfonát 5-chlór-3 -(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(2-etyl-5-pyridinyl)pyridínu.
  12. 12. Substituované pyridíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (lc) kde
    R1 je CH3 alebo NH2,
    R2 je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z
    a) halogén,
    b) C^alkoxy,
    c) C|.3alkyltio,
    d) CMalkyl,
    e) Nj,
    f) -CO2H,
    g) hydroxy,
    h) Ci.3fluóralkoxy,
    i) NO2,
    j) -NR1‘R12 a
    k) NHCOR13, a
    X je metyl, etyl, n-propyl, ŕzo-propyl alebo cyklopropyl.
  13. 13. Substituované pyridíny podľa nároku 12, kde X je metyl.
  14. 14. Substituovaný pyridín podľa nároku 12, ktorým je 5-chlór-3-(4-metyl-sulfonyl)fenyl-2-(2-metyl-5-pyridinyl)-pyridín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  15. 15. Substituovaný pyridín podľa nároku 12, ktorým je hydrochlorid 5-chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyI-2-(2-metyl-5-pyridinyl)pyridínu.
  16. 16. Farmaceutický prostriedok na liečenie zápalového ochorenia vnímavého na liečenie nesteroidným protizápalovým prostriedkom, vyznačujúci sa tým, že obsahuje netoxické terapeuticky účinné množstvo substituovaného pyridínu podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
  17. 17. Farmaceutický prostriedok na liečenie ochorení podmienených cyklooxygenázou, ktoré sa výhodne liečia účinným prostriedkom selektívne inhibujúcim COX-2 výhodne vzhľadom na COX-1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje netoxické terapeuticky účinné množstvo substituovaného pyridínu podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
  18. 18. Použitie substituovaných pyridínov podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie zápalového ochorenia vnímavého na liečenie nesteroidným protizápalovým prostriedkom.
    SK 283261 Β6
  19. 19. Použitie substituovaných pyridínov podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie ochorení podmienených cyklooxygenázou, ktoré sa výhodne liečia účinným prostriedkom selektívne inhibujúcim COX-2 výhodne vzhľadom na COX-1.
SK36-99A 1996-07-18 1997-07-08 Substituované pyridíny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK283261B6 (sk)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2212896P 1996-07-18 1996-07-18
GBGB9616126.0A GB9616126D0 (en) 1996-08-01 1996-08-01 Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US2713996P 1996-10-01 1996-10-01
GBGB9621420.0A GB9621420D0 (en) 1996-10-15 1996-10-15 Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US4181497P 1997-04-08 1997-04-08
GBGB9709291.0A GB9709291D0 (en) 1997-05-07 1997-05-07 Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
PCT/CA1997/000486 WO1998003484A1 (en) 1996-07-18 1997-07-08 Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK3699A3 SK3699A3 (en) 1999-12-10
SK283261B6 true SK283261B6 (sk) 2003-04-01

Family

ID=27547268

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK36-99A SK283261B6 (sk) 1996-07-18 1997-07-08 Substituované pyridíny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (37)

Country Link
EP (1) EP0912518B1 (sk)
JP (2) JP3251945B2 (sk)
KR (1) KR100371620B1 (sk)
CN (1) CN1152863C (sk)
AR (1) AR012825A1 (sk)
AT (1) ATE249437T1 (sk)
AU (1) AU723179B2 (sk)
BG (1) BG64553B1 (sk)
BR (1) BRPI9710372B8 (sk)
CA (2) CA2412968C (sk)
CO (1) CO4900063A1 (sk)
CY (1) CY2409B1 (sk)
CZ (1) CZ292843B6 (sk)
DE (1) DE69724788T2 (sk)
DK (1) DK0912518T3 (sk)
DZ (1) DZ2268A1 (sk)
EA (1) EA001444B1 (sk)
EE (1) EE03680B1 (sk)
ES (1) ES2205242T3 (sk)
HK (1) HK1023767A1 (sk)
HR (1) HRP970389B1 (sk)
HU (1) HU227732B1 (sk)
ID (1) ID19602A (sk)
IL (1) IL127441A (sk)
IS (1) IS1958B (sk)
MY (1) MY134841A (sk)
NO (1) NO313327B1 (sk)
NZ (1) NZ333230A (sk)
PE (1) PE27299A1 (sk)
PL (1) PL187848B1 (sk)
PT (1) PT912518E (sk)
RS (1) RS49881B (sk)
SI (1) SI0912518T1 (sk)
SK (1) SK283261B6 (sk)
TR (1) TR199900046T2 (sk)
TW (1) TW453994B (sk)
WO (1) WO1998003484A1 (sk)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6096753A (en) 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
ES2224366T3 (es) * 1997-03-14 2005-03-01 MERCK FROSST CANADA &amp; CO. Piridazinonas como inhibidores de ciclooxigenasa-2.
US6004960A (en) * 1997-03-14 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6130334A (en) * 1998-04-15 2000-10-10 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
US6127545A (en) * 1997-04-18 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
TW492959B (en) * 1997-04-18 2002-07-01 Merck & Co Inc Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors
CN1284945A (zh) * 1997-12-19 2001-02-21 安姆根有限公司 取代的吡啶和哒嗪化合物及其药物用途
AU1924699A (en) 1997-12-19 1999-07-12 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositionsand uses
US6174901B1 (en) * 1998-12-18 2001-01-16 Amgen Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and methods of use
JP2002506024A (ja) * 1998-03-13 2002-02-26 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 急性冠動脈虚血症候群および関連状態に対する併用療法および組成物
US6136804A (en) * 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
PT1071745E (pt) * 1998-04-24 2004-11-30 Merck & Co Inc Processo para sintetizar inibidores cox-2
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
AU754719B2 (en) * 1998-08-31 2002-11-21 Merck & Co., Inc. Method of treating neurodegenerative diseases
WO2000025791A1 (en) 1998-11-04 2000-05-11 Smithkline Beecham Corporation Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines
US6350744B1 (en) * 1998-11-20 2002-02-26 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6469018B1 (en) 1999-01-08 2002-10-22 Smithkline Beecham Corporation Compounds
HUP0105124A3 (en) * 1999-01-14 2002-05-28 Merck & Co Inc 1-(6-methylpyridine-3-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethanone and method for its preparation
MXPA01007169A (es) 1999-01-14 2003-06-06 Lonza Ag 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)etanona y metodo para su elaboracion.
US6566527B1 (en) 1999-07-27 2003-05-20 Merck & Co., Inc. Process for preparing 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4-methylsulphonyl)-phenyl]ethanone
JP2003514900A (ja) 1999-11-23 2003-04-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン化合物
EP1233950B1 (en) 1999-11-23 2005-10-05 Smithkline Beecham Corporation 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/P39 kINASE INHIBITORS
US6759410B1 (en) 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
GB9927844D0 (en) * 1999-11-26 2000-01-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6858631B1 (en) 1999-11-29 2005-02-22 Merck & Co., Inc. Polymorphic, amorphous and hydrated forms of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl
JP4425514B2 (ja) 1999-11-29 2010-03-03 メルク フロスト カナダ リミテツド ５−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−６′−メチル−［２，３′］ビピリジニルの多形型、非晶質型および水和型
GB0003224D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PH12001001175B1 (en) * 2000-05-26 2006-08-10 Merck Sharp & Dohme 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl- (2,3')bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
US6521642B2 (en) 2000-05-26 2003-02-18 Merck & Co., Inc. 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
AU6837701A (en) 2000-06-13 2001-12-24 American Home Prod Analgesic and anti-inflammatory compositions containing cox-2 inhibitors
GB0021494D0 (en) * 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
US20030119877A1 (en) * 2001-01-02 2003-06-26 Junya Ishida Pyridine derivatives useful as cyclooxygenase inhibitor
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
GB0112810D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112802D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112803D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
DE10129320A1 (de) 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
GB0119477D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
JP2005531520A (ja) 2002-03-28 2005-10-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換２，３−ジフェニルピリジン類
ES2263058T3 (es) 2002-08-19 2006-12-01 Glaxo Group Limited Derivados de pirimidina como inhibidores selectivos de cox-2.
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
EP2298759A1 (en) 2002-08-30 2011-03-23 Memory Pharmaceuticals Corporation Anabaseine derivatives useful in the treatment of neurodegenerative diseases
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
RU2331438C2 (ru) 2002-12-13 2008-08-20 Уорнер-Ламберт Компани Ллс Альфа-2-дельта лиганд для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей
ES2214130B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 2-3'-bipiridinas.
ES2213485B1 (es) 2003-02-13 2005-12-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona.
PT1534305E (pt) 2003-05-07 2007-02-28 Osteologix As Tratamento de afecções cartilagineas / osseas com sais de estroncio hidrosoluveis
DE10322844A1 (de) * 2003-05-19 2004-12-16 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Pyridin-2-boronsäureestern
US20100137378A1 (en) 2004-12-23 2010-06-03 Glaxo Group Limited Pyridine Compounds For The Treatment Of Prostaglandin Mediated Diseases
JP2006306743A (ja) * 2005-04-26 2006-11-09 Hamamatsu Photonics Kk 体液処理方法
AU2006238930B2 (en) 2005-04-26 2010-12-23 Pfizer Inc. P-cadherin antibodies
ES2546069T3 (es) 2005-09-07 2015-09-18 Amgen Fremont Inc. Anticuerpos monoclonales humanos para quinasa-1 de tipo receptor de activina (ALK-1)
CN101600458A (zh) 2006-12-22 2009-12-09 瑞蔻达蒂爱尔兰有限公司 采用α2δ配体和NSAID的下泌尿道疾病的联合治疗
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
HUE028730T2 (en) 2009-02-27 2017-01-30 Cadila Healthcare Ltd Process for the preparation of etoricoxib
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2012004677A1 (en) * 2010-07-05 2012-01-12 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of etoricoxib salts
US9115132B2 (en) 2010-07-09 2015-08-25 Convergence Pharmaceuticals Limited Tetrazole compounds as calcium channel blockers
WO2012098400A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Convergence Pharmaceuticals Limited Piperazine derivatives as cav2.2 calcium channel blockers
PL2714676T3 (pl) 2011-05-27 2019-10-31 Farma Grs D O O Sposób wytwarzania formy polimorficznej I etorykoksybu
CN102952117B (zh) * 2011-08-25 2014-11-26 青岛欧博方医药科技有限公司 咪唑衍生物的制备方法
WO2013075732A1 (en) 2011-11-21 2013-05-30 Synthon Bv Process for making crystalline form i of etoricoxib
TW201326154A (zh) 2011-11-28 2013-07-01 拜耳知識產權公司 作為ｅｐ２受體拮抗劑之新穎２ｈ－吲唑
EP2601952A1 (en) 2011-12-07 2013-06-12 Zentiva, k.s. Novel pharmaceutically acceptable salts and cocrystals of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl and their therapeutic uses
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
CN103204803A (zh) 2012-01-13 2013-07-17 阿尔弗雷德·E·蒂芬巴赫尔有限责任两合公司 用于合成依托考昔的方法
WO2015036550A1 (en) 2013-09-13 2015-03-19 Synthon B.V. Process for making etoricoxib
CN104788362A (zh) * 2014-01-21 2015-07-22 济南三元化工有限公司 一种依托考昔或其药学上可接受的盐的制备方法
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
US10500178B2 (en) 2015-03-13 2019-12-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University LTB4 inhibition to prevent and treat human lymphedema
CN106632003B (zh) * 2015-12-31 2019-02-12 上海博志研新药物技术有限公司 一种依托考昔的制备方法
CN106632002A (zh) * 2016-09-28 2017-05-10 贵州大学 一种依托考昔及其对照品5‑氯‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑2,3‑联吡啶的制备工艺
CN107056781A (zh) * 2017-05-18 2017-08-18 康化（上海）新药研发有限公司 一种(E)‑5‑甲基‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑甲醛肟的合成方法
CN107286085B (zh) * 2017-05-25 2020-06-16 华东师范大学 一种吡啶类衍生物及其合成方法
CN107556232A (zh) * 2017-09-26 2018-01-09 江苏正大清江制药有限公司 一种依托考昔与盐酸形成盐的新晶型及制备方法
KR20200064101A (ko) * 2017-10-04 2020-06-05 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 질소 함유 헤테로아릴 화합물 및 그의 의약 용도
CN110041253B (zh) * 2018-01-17 2022-03-29 上海翰森生物医药科技有限公司 吡啶类n-氧化衍生物及其制备方法和应用
KR102257685B1 (ko) * 2018-09-20 2021-05-31 성균관대학교산학협력단 Cox-2 억제제를 유효성분으로 포함하는 소염진통 예방 또는 치료용 정제 조성물
CN109432409A (zh) * 2018-12-19 2019-03-08 上海康孕企业管理合伙企业（有限合伙） 血红素在改善痛经的药物、食品及保健食品中的应用
IL305573A (en) 2021-03-15 2023-10-01 Saul Yedgar Hyaluronic acid conjugated with dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for the treatment or suppression of inflammatory diseases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5593994A (en) * 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
US5739166A (en) * 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
US5686470A (en) * 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
CN1152863C (zh) 2004-06-09
CZ13099A3 (cs) 1999-06-16
SK3699A3 (en) 1999-12-10
NO313327B1 (no) 2002-09-16
IL127441A0 (en) 1999-10-28
PE27299A1 (es) 1999-03-12
KR20000067891A (ko) 2000-11-25
TW453994B (en) 2001-09-11
WO1998003484A1 (en) 1998-01-29
CA2260016A1 (en) 1998-01-29
NZ333230A (en) 2000-08-25
MY134841A (en) 2007-12-31
AU723179B2 (en) 2000-08-17
CN1225085A (zh) 1999-08-04
BG103179A (en) 1999-11-30
BR9710372A (pt) 1999-08-17
AR012825A1 (es) 2000-11-22
EA001444B1 (ru) 2001-04-23
EE03680B1 (et) 2002-04-15
DZ2268A1 (fr) 2002-12-25
CY2409B1 (en) 2004-09-10
NO990191D0 (no) 1999-01-15
JP2002080453A (ja) 2002-03-19
ID19602A (id) 1998-07-23
IS1958B (is) 2004-11-15
HRP970389B1 (en) 2002-10-31
CA2260016C (en) 2004-03-09
JP3251945B2 (ja) 2002-01-28
JP4246930B2 (ja) 2009-04-02
CZ292843B6 (cs) 2003-12-17
IL127441A (en) 2003-02-12
BR9710372B1 (pt) 2013-02-05
HRP970389A2 (en) 1998-06-30
IS4927A (is) 1998-12-18
ES2205242T3 (es) 2004-05-01
KR100371620B1 (ko) 2003-05-09
CO4900063A1 (es) 2000-03-27
NO990191L (no) 1999-03-16
BG64553B1 (bg) 2005-07-29
DE69724788D1 (en) 2003-10-16
PL187848B1 (pl) 2004-10-29
HUP9903974A2 (hu) 2000-03-28
RS49881B (sr) 2008-08-07
EP0912518A1 (en) 1999-05-06
AU3331997A (en) 1998-02-10
EP0912518B1 (en) 2003-09-10
YU59198A (sh) 2001-07-10
HUP9903974A3 (en) 2001-12-28
TR199900046T2 (xx) 1999-04-21
CA2412968A1 (en) 1998-01-29
PL330995A1 (en) 1999-06-21
HK1023767A1 (en) 2000-09-22
DE69724788T2 (de) 2004-08-05
HU227732B1 (en) 2012-01-30
EA199900137A1 (ru) 1999-06-24
DK0912518T3 (da) 2003-12-08
BRPI9710372B8 (pt) 2021-05-25
ATE249437T1 (de) 2003-09-15
CA2412968C (en) 2010-05-11
EE9900018A (et) 1999-08-16
PT912518E (pt) 2003-12-31
SI0912518T1 (en) 2003-12-31
JPH11514008A (ja) 1999-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283261B6 (sk) Substituované pyridíny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US6596736B2 (en) Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5922742A (en) Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
JP2001516742A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬としての２，３，５−トリ置換ピリジン類
AU741754B2 (en) 2-aminopyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6004950A (en) 2-aminopyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
CA2252401C (en) Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
SA97180248B1 (ar) بيريدينات مستبدلة pyridines substituted كمثبطات سيكلو أىكسيجيناز-2 syclooxygenase inhibtors-2 إنتقائية

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change of owner's name

Owner name: MERCK CANADA INC., KIRKLAND, QUEBEC, CA

Effective date: 20131211

MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20170708

SPCE Expiry of an spc

Spc suppl protection certif: 10 8-2003

Effective date: 20180202