JP3251945B2 - 選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質となる置換ピリジン - Google Patents

選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質となる置換ピリジン

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明はシクロオキシゲナーゼ介在疾患の治療方法、
及び、そのための幾つかの医薬組成物に関する。
非ステロイド系抗炎症薬は、抗炎症、抗アレルギー及
び下熱作用を有しており、また、シクロオキシゲナーゼ
とも呼ばれるプロスタグランジンG/Hシンターゼを阻害
することによってホルモン誘発子宮収縮及びある種の癌
の増殖を阻害する。当初は唯１つの形態のシクロオキシ
ゲナーゼが知られていたが、これは、ウシの精嚢腺中で
最初に同定されたシクロオキシゲナーゼ−１（COX−
１）に対応する構成酵素である。より最近になって、ニ
ワトリ、ネズミ及びヒトの起源から誘導形態の第二のシ
クロオキシゲナーゼであるシクロオキシゲナーゼ−２
（COX−２）の遺伝子が初めてクローニングされ、配列
決定され、特性決定された。この酵素は、ヒツジ、マウ
ス及びヒトなどの種々の起源からクローニングされ、配
列決定され、特性決定されたCOX−１とは違っている。
第二の形態のシクロオキシゲナーゼCOX−２は、マイト
ジェン、内毒素、ホルモン、サイトカイン及び成長因子
のような多くの作用因子によって迅速にかつ容易に誘発
される。プロスタグランジンは生理学的機能及び病理学
的機能の双方を有しているが、我々の結論では、構成酵
素COX−１は主として基底量の内因性プロスタグランジ
ンの放出に関与しており、従って、COX−１は胃腸統合
の維持及び腎血流の維持のような生理学的機能に重要で
ある。対照的に、誘導形態のCOX−２は炎症因子、ホル
モン、成長因子及びサイトカインのような作用因子に応
答して迅速に誘発され、主としてプロスタグランジンの
病理学的作用に関与すると考えられる。従って、COX−
２の選択的阻害物質は、慣用の非ステロイド系抗炎症薬
と同様の抗炎症性、下熱特性及び抗アレルギー性を有し
ており、更に、ホルモン誘発子宮収縮を阻害し、有力な
抗癌作用を有しながらも、そのメカニズムに基づく幾つ
かの副作用を発生させる能力は抑制されている。このよ
うな化合物は特に、胃腸毒性の軽減、腎副作用の軽減、
出血時間の短縮、アスピリン感受性喘息患者の喘息発作
の抑制などの効力を有している。
更に、このような化合物はまた、収縮性プロスタノイ
ドの合成を阻止することによってプロスタノイド誘発平
滑筋収縮を阻害し、従って、月経困難症、早産、喘息及
び好酸球関連疾患の治療に有用であろう。また、アルツ
ハイマー病の治療、特に更年期後の女性の骨量の減少の
抑制（即ち、骨粗鬆症の治療）及び緑内障の治療に有用
であろう。
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質の有力な用
途に関しては以下の文献に記載されている。
1.John Vane,“アスピリンの改良（Towards ａ bett
er aspirin）",Nature,Vol.367,pp.215−216,1994。
2.Bruno Battistini,Regina Botting and Y.S.Bakh
le,“COX−１とOCX−2:より選択的なNSAIDの開発（COX
−１ and COX−2:Toward the Development of Mo
re Selective NSAIDs）",Drug News and Perspect
ives,Vol.7,pp.501−512,1994。
3.David B.Reitz and Karen Seibert,“選択的シク
ロオキシゲナーゼ阻害物質（Selective Cyclooxygenas
e Inhibitors）",Annual Reports in Medicinal C
hemistry,James A.Bristol,Editor,Vol.30,pp.179−18
8,1995。
4.Don E.Griswold and Jerry L.Adams,“構成シク
ロオキシゲナーゼ（COX−１）と誘導シクロオキシゲナ
ーゼ（COX−２）：選択的阻害の基礎と現状（Constitua
tive Cyclooxygenase（COX−１）and Inducible Cyc
looxygenase（COX−２）:Rationale for Selective
Inhibition and Progress to Date）",Medicinal
Research Reviews,Vol.16,pp.181−206,1996。
国際特許WO96/10012（DuPont Merck,April 4,199
6）は、式Ａによって示される化合物がCOX−１よりもCO
X−２を選択的に阻害するのでCOX−２介在疾患の治療に
有用であることを開示している。本発明者らはここに、
式中の−Ｊ−Ｋ−Ｌ−が−NCHCH−であり、Ｘが結合で
あり、R1が芳香族であり、R3及びR4が双方ともは水素で
ない式Ａの化合物のサブセットがCOX−１に比べて予想
外に高いCOX−２選択性を示し、及び／または、96/1001
2に開示された最も近縁の種に比べて卓越した効力を示
すことを知見した。化合物のこのサブセットが本発明の
目的であり、式Ｉによって示される。
国際特許WO96/10012に開示された175種を上回る特定
化合物のうちで、ピリジンは４種類だけであり、これら
のピリジンはいずれもピリジン環に置換基（ＡのR3また
はR4）を含まない。
国際特許WO96/16934（Searle,June 6,1996）は、構
造Ｂによって示される化合物が炎症及び関連疾患の治療
に有効であると開示している。これらの化合物は３つの
芳香環の中心がピリジンでなくベンゼンであるという点
で本発明の化合物とは化学的に異なっている。
発明の概要 本発明は、式Ｉの新規な化合物、及び、治療を要する
患者に無毒の治療有効量の式Ｉの化合物を投与すること
から成るCOX−２介在疾患の治療方法を包含する。
本発明はまた、COX−２介在疾患治療用の式Ｉの化合
物を含む医薬組成物を包含する。
発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉ 〔式中、 R1は、 （ａ）CH3、 （ｂ）NH2、 （ｃ）NHC（Ｏ）CF3、 （ｄ）NHCH3 から成るグループから選択され、 Arは、モノ−、ジ−またはトリ置換フェニルまたはピ
リジニル（またはそのＮ−酸化物）であり、その際置換
基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）C1-6アルコキシ、 （ｄ）C1-6アルキルチオ、 （ｅ）CN、 （ｆ）C1-6アルキル、 （ｇ）C1-6フルオロアルキル、 （ｈ）N3、 （ｉ）−CO2R3、 （ｊ）ヒドロキシ、 （ｋ）−Ｃ（R4）（R5）−OH、 （ｌ）−C1-6アルキル−CO2−R6、 （ｍ）C1-6フルオロアルコキシ から成るグループから選択され、 R2は、 （ａ）ハロ、 （ｂ）C1-6アルコキシ、 （ｃ）C1-6アルキルチオ、 （ｄ）CN、 （ｅ）C1-6アルキル、 （ｆ）C1-6フルオロアルキル、 （ｇ）N3、 （ｈ）−CO2R7、 （ｉ）ヒドロキシ、 （ｊ）−Ｃ（R8）（R9）−OH、 （ｋ）−C1-6アルキル−CO2−R10、 （ｌ）C1-6フルオロアルコキシ （ｍ）NO2、 （ｎ）NR11R12、及び、 （ｏ）NHCOR13 から成るグループから選択され、 R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13の
各々は独立に （ａ）水素、及び、 （ｂ）C1-6アルキル から成るグループから選択されるか、または、 R4とR5、R8とR9、もしくは、R11とR12とが、それらが
結合している原子と共に３、４、５、６または７原子の
飽和単環を形成している〕の新規な化合物、及び、治療
を要する患者に無毒の治療有効量の式Ｉの化合物を投与
することを含んで成るCOX−２介在疾患の治療方法を包
含する。
適切なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソ−プロピル及びブチル、ペンチル及びヘキシル
基を含む。好ましいアルキル基はメチル基である。一般
に、R4とR5、R8とR9、もしくは、R11とR12とは上記単環
の残基ではない。“アルキル”がアルコキシ、アルキル
チオ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシのような
複合語の一部であるとき、上記のアルキルの意味は複合
語にも通用する。
式Ｉの好ましい亜属は、Arがモノ−またはジ置換ピリ
ジニルを表す化合物である。この亜属では式I cに表す
ような３−ピリジニル異性体が特に好ましい。
Arがジ置換フェニルの場合、置換基の一方または双方
が水素であるのが特に好ましい。
式Ｉの別の好ましい亜属はArがモノ−またはジ置換フ
ェニルを表す化合物である。
Arがジ置換フェニルの場合、第一の置換基が水素また
はフッ素であり、第二の置換基が水素、フッ素、塩素、
メチル、メトキシルまたはトリフルオロメチルであるの
が特に好ましい。
式Ｉの別の好ましい亜属はR1がCH3またはNH2を表す化
合物である。一般に、CH3はCOX−２特異性に有利であ
り、NH2は薬効に有利である。
式Ｉの別の好ましい亜属は、R2がハロ、CH3またはCF3
を表す化合物である。
式Ｉの別の好ましい亜属は、Arの置換基が、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）C1-4アルコキシ、 （ｄ）C1-4アルキルチオ、 （ｅ）C1-4アルキル、 （ｆ）CF3、及び、 （ｇ）CN から成るグループから選択される化合物である。
１つの特徴によれば、本発明は、式Ｉ 〔式中、 R1は、 （ａ）CH3、 （ｂ）NH2、 （ｃ）NHC（Ｏ）CF3、 （ｄ）NHCH3 から成るグループから選択され、 Arは、モノ−、ジ−またはトリ−置換ピリジニル（ま
たはそのＮ−酸化物）であり、その際置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）C1-6アルコキシ、 （ｄ）C1-6アルキルチオ、 （ｅ）CN、 （ｆ）C1-6アルキル、 （ｇ）C1-6フルオロアルキル、 （ｈ）N3、 （ｉ）−CO2R3、 （ｊ）ヒドロキシ、 （ｋ）−Ｃ（R4）（R5）−OH、 （ｌ）−C1-6アルキル−CO2−R6、 （ｍ）C1-6フルオロアルコキシ から成るグループから選択され、 R2は、 （ａ）ハロ、 （ｂ）C1-6アルコキシ、 （ｃ）C1-6アルキルチオ、 （ｄ）C1-6アルキル、 （ｅ）N3、 （ｆ）−CO2H、 （ｇ）ヒドロキシ、 （ｈ）C1-6フルオロアルコキシ （ｉ）NO2、 （ｊ）NR11R12、及び、 （ｋ）NHCOR13 から成るグループから選択され、 R3、R4、R5、R6、R11、R12、R13の各々は独立に （ａ）水素、及び、 （ｂ）C1-6アルキル から成るグループから選択されるか、または、 R4とR5、もしくは、R11とR12とが、それらが結合して
いる原子と共に３、４、５、６または７原子の飽和単環
を形成している〕の化合物を提供する。
上記化合物群に含まれる化合物は、式I c 〔式中、 R1は、 （ａ）CH3、 （ｂ）NH2 から成るグループから選択され、 R2は、 （ａ）クロロ、 （ｂ）メチル から成るグループから選択されされ、 １〜３個の基Ｘが存在し得、その際Ｘは、独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）C1-4アルコキシ、 （ｄ）C1-4アルキルチオ、 （ｅ）CN、 （ｆ）C1-4アルキル、 （ｇ）CF3 から成るグループから選択される〕で表わされる化合物
属を形成する。
式I c で示される化合物属のうちに、 式中、 R1は、 （ａ）CH3、 （ｂ）NH2 から成るグループから選択され、 R2は、クロロであり、 １個の基Ｘが存在し、独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）ＦまたはCl、 （ｃ）メチル、 （ｄ）エチル から成るグループから選択される、化合物亜属がある。
式I c で示される化合物属のうちに、 式中、 R1は、 （ａ）CH3、 （ｂ）NH2 から成るグループから選択され、 R2は、クロロであり、 １個の基Ｘが存在し、独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）ＦまたはCl、 （ｃ）メチル、 から成るグループから選択される、化合物亜属がある。
式Ｉ及びI cの好ましい化合物は、R2がハロ、特にク
ロロを表す化合物である。
式Ｉ及びI cの好ましい化合物は、Arが３−ピリジニ
ルを表し、Ｘが水素またはC1-3アルキル、特に水素、ｐ
−メチル及びｐ−エチルを表す化合物である。
代表的な本発明の化合物を以下に示す。
３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−フェニ
ル−５−トリフルオロメチルピリジン； ２−（３−クロロフェニル）−３−（４−メチルスル
ホニル）フェニル−５−トリフルオロメチル−ピリジ
ン； ２−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルスル
ホニル）フェニル−５−トリフルオロメチル−ピリジ
ン； ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルス
ルホニル）フェニル−５−トリフルオロメチル−ピリジ
ン； ３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（３−
ピリジニル）−５−トリフルオロメチルピリジン； ５−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル
−２−フェニルピリジン； ２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−３−（４
−メチルスルホニル）フェニルピリジン； ５−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル
−２−（３−ピリジニル）ピリジン； ５−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−３−（４
−メチルスルホニル）フェニルピリジン； ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル
−２−（２−ピリジニル）ピリジン； ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル
−２−（３−ピリジニル）ピリジン； ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル
−２−（４−ピリジニル）ピリジン； ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル
−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン； ２−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルスル
ホニル）フェニルピリジニル−５−カルボン酸メチルエ
ステル； ２−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルスル
ホニル）フェニルピリジニル−５−カルボン酸； ５−シアノ−２−（４−クロロフェニル）−３−（４
−メチルスルホニル）フェニルピリジン； ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル
−２−（３−ピリジル）ピリジンヒドロメタンスルホネ
ート； ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル
−２−（３−ピリジル）ピリジン塩酸塩； ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル
−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン塩酸
塩； ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル
−２−（２−エチル−５−ピリジニル）ピリジン；及び ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル
−２−（２−エチル−５−ピリジニル）ピリジンヒドロ
メタンスルホネート。
式Ｉ及びI cの好ましい化合物はR1がメチルまたはN
H2、特にメチルを表す化合物を包含する。
別の特徴によれば本発明はまた、無毒の治療有効量の
式Ｉの化合物と医薬として許容される担体とを含む、非
ステロイド系抗炎症薬による治療に感受性の炎症性疾患
治療用の医薬組成物を包含する。
別の特徴によれば本発明はまた、無毒の治療有効量の
式Ｉの化合物と医薬として許容される担体とを含む、CO
X−１よりも優先してCOX−２を選択的に阻害する有効成
分によって有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ介在
疾患治療用の医薬組成物を包含する。
別の特徴によれば本発明はまた、無毒の治療有効量の
式Ｉの化合物と医薬として許容される担体とを治療を要
する患者に投与することを含んで成る、非ステロイド系
抗炎症薬による治療に感受性の炎症性疾患の治療方法を
包含する。
別の特徴によれば本発明はまた、無毒の治療有効量の
式Ｉの化合物を治療を要する患者に投与することを含ん
で成る、COX−１よりも優先してCOX−２を選択的に阻害
する有効成分によって有利に治療されるシクロオキシゲ
ナーゼ介在疾患の治療方法を包含する。
別の特徴によれば本発明はまた、非ステロイド系抗炎
症薬による治療に感受性の炎症性疾患の治療用医薬を製
造するための式Ｉの化合物または医薬組成物の使用を包
含する。
本発明を実施例１〜56によって説明する。
使用した略号の意味を以下に示す。
AA＝アラキドン酸 Ac＝アセチル AIBN＝2,2−アゾビスイソブチロニトリル BHT＝ブチル化ヒドロキシトルエン Bn＝ベンジル CSA＝ショウノウスルホン酸（ラセミ体） dba＝ジベンジリデンアセトン DMAP＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン DMF＝N,N−ジメチルホルムアミド DMSO＝ジメチルスルホキシド EDTA＝エチレンジアミン四酢酸 ESA＝エタンスルホン酸 Et3N＝トリエチルアミン HBSS＝ハンクスの平衡塩類溶液 HEPES＝Ｎ−〔２−ヒドロキシエチル〕ピペラジン−N1
−〔２−エタンスルホン酸〕 HWB＝ヒト全血 KHMDS＝カリウムヘキサメチルジシラザン LDA＝リチウムジイソプロピルアミド LPS＝リポ多糖 mCPBA＝ｍ−クロロ過安息香酸 MMPP＝モノペルオキシフタル酸マグネシウム Ms＝メタンスルホニル＝メシル MsO＝メタンスルホネート＝メシレート NBS＝Ｎ−ブロモスクシンイミド NCS＝Ｎ−クロロスクシンイミド NIS＝Ｎ−ヨードスクシンイミド NMO＝Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド NMP＝Ｎ−メチルピロリドン NSAID＝非ステロイド系抗炎症薬 oxone（登録商標）＝2KHSO5・KHSO4・K2SO4 PCC＝ピリジニウムクロロクロメート PDC＝ピリジニウムジクロメート PEG＝ポリエチレングリコール Ph＝フェニル pyr＝ピリジニル r.t.＝室温 rac.＝ラセミ体 Tf＝トルフルオロメタンスルホニル＝トリフリル TfO＝トリフルオロメタンスルホネート＝トリフレート THF＝テトラヒドロフラン TLC＝薄層クロマトグラフィー Ts＝ｐ−トルエンスルホニル＝トシル TsO＝ｐ−トルエンスルホネート＝トシレート Tz＝1H（または2H）−テトラゾル−５−イル SO2Me＝メチルスルホン SO2NH2＝スルホンアミド アルキル基の略号 Me＝メチル Et＝エチル ｎ−Pr＝ノルマルプロピル ｉ−Pr＝イソプロピル ｎ−Bu＝ノルマルブチル ｉ−Bu＝イソブチル ｓ−Bu＝第二ブチル ｔ−Bu＝第三ブチル ｃ−Pr＝シクロプロピル ｃ−Bu＝シクロブチル ｃ−Pen＝シクロペンチル ｃ−Hex＝シクロヘキシル 用量の略号 bid＝bis in die＝２回／日 qid＝quater in die＝４回／日 tid＝ter in die＝３回／日 本明細書に使用したアルキルは、指定した数の炭素原
子を含む直鎖状、分枝状及び環状構造を包含すると定義
する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、ｓ
−及びｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、1,1
−ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロヘキシルメチルなどである。同様に、アルコキシ及
びアルキルチオは、指定した数の炭素原子を含む直鎖
状、分枝状及び環状構造を意味する。
本明細書に使用したフルオロアルキルは、指定した数
の炭素原子を含み１つまたはそれ以上の水素がフッ素に
よって置換されたアルキル基を意味する。例としては、
−CF3、−CH2CH2F、−CH2CF3、ｃ−Pr−F5、ｃ−Hex−F
11などがある。同様にフルオロアルコキシは、指定した
数の炭素原子を含む直鎖状、分枝状及び環状構造を意味
する。
本明細書において１つの用語が２回以上使用されてい
る場合、使用毎の用語の定義は、それまでの定義に無関
係である。
本明細書に使用したハロはＦ、Cl、BrまたはＩを意味
する。
別の実施態様によれば、本発明は、本文中に開示した
ように、医薬として許容される担体と無毒の治療有効量
の前述の式Ｉの化合物とを含んで成る、COX−２を阻害
しCOX−２介在疾患を治療するための医薬組成物を包含
する。
更に別の実施態様によれば、本発明は、本文中に開示
したように、治療を要する患者に無毒の治療有効量の前
述の式Ｉの化合物を投与することを含んで成る、シクロ
オキシゲナーゼを阻害し、COX−１よりも優先してCOX−
２を選択的に阻害する有効成分によって有利に治療され
るシクロオキシゲナーゼ介在疾患を治療する方法を包含
する。
光学異性体−立体異性体−幾何異性体 本文中に記載した化合物の幾つかは、１つまたはそれ
以上の不斉中心を含み、従って、立体異性体及び光学異
性体を生じ得る。本発明は、このような存在し得る立体
異性体とそのラセミ体及び分解された鏡像異性的純粋形
態と医薬として許容されるそれらの塩とをすべて包含す
ることを理解されたい。
本文に記載の化合物の幾つかは、オレフィン二重結合
を含み、特に注釈がない限り、Ｅ及びＺの双方の幾何異
性体を含む。
塩 本発明の医薬組成物は、有効成分として式Ｉの化合物
または医薬として許容されるその塩を含有し、更に、医
薬として許容される担体及び任意に他の治療成分を含有
する。“医薬として許容される塩”なる用語は、無機塩
基及び有機塩基のような医薬として許容される無毒の塩
基から調製された塩を意味する。無機塩基に由来の塩
は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第
二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガ
ン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの
塩を含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、
カリウム及びナトリウムの塩が特に好ましい。医薬とし
て許容される無毒性の有機塩基に由来の塩は、第一、第
二及び第三アミンの塩、天然置換アミンを含む置換アミ
ンの塩、環状アミンの塩、塩基性イオン交換樹脂、例え
ば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N
−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−
ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノ
ール、エタノールアミン、エチレンジアンミ、Ｎ−エチ
ルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルグル
カミン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒド
ラバミン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、イソプロピ
ルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピ
ペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、
プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチル
アミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどであ
る。
本発明の化合物が塩基性のとき、塩は医薬として許容
される無毒性の有機または無機の酸から調製される。こ
のような酸としては、酢酸、アジピン酸、アスパラギン
酸、1,5−ナフタレン二スルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、1,2
−エタン二スルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジ
アミン四酢酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン
酸、グルタミン酸、ヨウ化水素酸、シュウ化水素酸、塩
酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マン
デル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレン
スルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、
リン酸、ピバル酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステア
リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、ウンデカン酸、10−ウンデカン酸などがある。ク
エン酸、シュウ化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンス
ルホン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が特に好ましい。
治療方法に関する以下の記載中、式Ｉの化合物なる用
語は医薬として許容されるその塩も包含することを理解
されたい。
用途 式Ｉの化合物は、リューマチ熱、インフルエンザまた
はその他のウイルス感染症に伴う症状、普通の風邪、腰
や首の痛み、月経痛、頭痛、歯痛、捻挫及び挫傷、筋肉
炎、神経痛、滑膜炎、リューマチ様関節炎を含む関節
炎、変性関節疾患（骨粗鬆症）、通風、滑液嚢炎、強直
性脊椎炎、火傷、外科及び歯科の処置後の外傷のような
種々の状態の疼痛、熱及び炎症を軽減するために有用で
ある。更に、このような化合物は、細胞の悪性形質転換
及び転移性腫瘍増殖を阻害し、従って癌の治療に使用で
きる。化合物Ｉまたは、糖尿病性網膜症及び腫瘍血管形
成で生じるようなシクロオキシゲナーゼ介在増殖異常の
治療及び／または予防に有用である。
化合物Ｉはまた、収縮性プロスタノイドの合成を防止
することによってプロスタノイド誘発平滑筋収縮を阻害
し、従って月経困難症、早産、喘息及び好酸球関連疾患
の治療に有用であろう。また、アルツハイマー病の治
療、特に更年期後の女性の骨量減少の防止（即ち骨粗鬆
症の治療）及び緑内障の治療に有用であろう。
化合物Ｉは、COX−２に対する高い阻害活性を有し、
及び／または、COX−１よりもCOX−２を阻害する特異性
を有しているので、従来のNSAIDの代替薬として、特に
従来の非ステロイド系抗炎症薬が禁忌であるような患
者、例えば、消化器潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大
腸炎、憩室炎の患者、胃腸病巣再発の病歴のある患者、
胃腸出血、低プロトロンビン血症のような貧血、血友病
などの凝固異常及びその他の出血の問題のある患者、腎
臓病患者、外科手術前または凝固防止剤を服用している
患者に有効である。
医薬組成物 これらのシクロオキシゲナーゼ介在疾患のいずれかを
治療するために、本発明の化合物Ｉは、医薬として許容
される慣用の無毒の担体、アジュバント及び賦形剤を含
む単位量の製剤の形態で経口、外用、非経口、噴霧吸
入、経直腸で投与され得る。本文中で使用された非経口
なる用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射
または注入を意味する。マウス、ラット、ウマ、ウシ、
ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療に加えて、本
発明の化合物はヒトの治療に有効である。本発明の化合
物は特にウマの治療に好適である。
上述のように、COX−２介在疾患治療用の上記に定義
の医薬組成物は上記に挙げた１種以上の成分を任意に含
有し得る。
有効成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、ト
ローチ剤、甘味入り錠剤、水性もしくは油性の懸濁液
剤、飛散性の散剤もしくは顆粒剤、エマルジョン、硬カ
プセル剤もしくは軟カプセル剤、シロップ剤もしくはエ
リキシル剤のような経口使用に好適な形態でよい。経口
使用予定の組成物は、製薬業界で公知の任意の方法で調
製でき、またこのような組成物を外観も美しく飲み易い
医薬製剤とするために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐
剤から成るグループから選択された１種以上の添加剤を
含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に好適な医薬として許
容される無毒性の賦形剤と混合された有効成分を含有す
る。これらの賦形剤としては、例えば炭酸カルシウム、
炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸
ナトリウムのような不活性希釈剤、例えばトウモロコシ
デンプン、アルギン酸のような顆粒化剤または崩壊剤、
例えば澱粉、ゼラチンもしくはアラビアゴムのような結
着剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
またはタルクのような滑沢剤がある。錠剤は剤皮なしで
もよく、または、胃腸管内で崩壊及び吸収を遅くして長
期間持続作用を与えるために公知の技術によって剤皮を
かけてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルま
たはジステアリン酸グリセリルのような徐放剤を使用し
得る。放出がコントロールされる浸透圧性治療用錠剤を
形成するために、米国特許第4,256,108号、第4,166,452
号、第4,265,874号に記載の技術によって剤皮をかけて
もよい。
また、経口用製剤は、有効成分が炭酸カルシウム、リ
ン酸カルシウムまたはカオリンのような不活性固体希釈
剤に混合された硬ゼラチンカプセルの形態でもよく、あ
るいは、有効成分が水、または、プロピレングリコー
ル、PEG及びエタノールのような混和性溶媒、または、
ラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油のよ
うな油媒体に混合された軟ゼラチンカプセルの形態でも
よい。
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の調製に好適な賦形剤と混
合された有効成分を含有する。このような賦形剤として
は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、
トラガントゴム及びアラビアゴムのような懸濁化剤があ
る。分散剤または湿潤剤はレシチンのような天然産のホ
スファチドでもよく、または、アルキレンオキシドと脂
肪酸との縮合生成物例えばポリオキシエチレンステアレ
ートでもよく、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコー
ルとの縮合生成物例えばヘプタデカエチレンオキシセタ
ノールでもよく、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシ
トールに由来の部分エステルとの縮合生成物例えばポリ
オキシエチレンソルビトールモノオレエート、または、
エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物とに
由来の部分エステルとの縮合生成物例えばポリエチレン
ソルビタンモノオレエートでもよい。水性懸濁剤は更
に、１種またはそれ以上の防腐剤、例えば、エチル、ｎ
−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、ベンジルア
ルコール、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、１種
以上の甘味剤例えばショ糖、サッカリンまたはアスパル
テームを含有し得る。
油状懸濁剤は、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油も
しくはココヤシ油のような植物油または液体パラフィン
のような鉱油に有効成分を懸濁させることによって調製
する。油状懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜ろう、硬質パラ
フィンまたはセチルアルコールを含有し得る。飲み易い
経口製剤とするために前出のような甘味剤及び香味剤を
添加してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸のよ
うな酸化防止剤を加えて保存するとよい。
水を加えて水性懸濁液を調製するために好適な分散剤
の散剤及び顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、
及び、１種以上の防腐剤と混合された有効成分を含有す
る。適当な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤は前記に例
示した。例えば甘味剤、香味剤及び着色剤のような追加
の賦形剤を存在させてもよい。
本発明の医薬組成物は更に、水中油エマルジョンの形
態でもよい。油相はオリーブ油、ラッカセイ油のような
植物油、または液体パラフィンのような鉱油、またはそ
の混合物でよい。適当な乳化剤は、天然産のホスファチ
ド、例えば大豆、レシチン、脂肪酸とヘキシトール無水
物とに由来のエステルまたは部分エステル、例えばソル
ビタンモノオレエート、上記の部分エステルとエチレン
オキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレエートでよい。エマルジョンもまた甘
味剤及び香味剤を含有し得る。
シロップ剤及びエリキシル剤は、例えばグリセロー
ル、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖
のような甘味剤と配合される。このような製剤は更に、
粘滑剤、防腐剤及び香味剤と着色剤とを含有し得る。医
薬組成物は無菌の注射可能な水性または油脂性懸濁剤の
形態でもよい。この懸濁剤は、前述のような適当な分散
剤または湿潤剤と懸濁化剤とを用いて公知の技術に従っ
て調製し得る。無菌の注射可能な製剤はまた、非経口的
に許容される無毒性の希釈剤または溶媒中の無菌の注射
可能な溶液または懸濁液、例えば1,3−ブタンジオール
中の溶液でよい。使用し得る賦形剤及び許容される溶媒
は水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液である。
エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレン
グリコールのような助溶媒を使用してもよい。更に、無
菌の不揮発油が溶媒または懸濁媒体として常用されてい
る。合成のモノ−またはジグリセリドのような任意の銘
柄の不揮発油をこの目的に使用し得る。更に、オレイン
酸のような脂肪酸も注射剤の調製に使用し得る。
式Ｉの化合物はまた、薬剤を直腸内に投与する座薬剤
の形態で投与され得る。これらの組成物は、薬剤を、常
温で固体であるが直腸温度で液体であり、従って直腸内
で溶融して薬剤を放出する適当な無刺激性の賦形剤と混
合することによって調製され得る。このような物質とし
てはカカオ脂及びポリエチレングリコールがある。
局所用としては、式Ｉの化合物を含有するクリーム、
軟膏、ジェル、溶液または懸濁液が使用される。（この
用途が目的の場合、局所施用は口腔洗浄剤及び含嗽剤を
包含する）。局所用製剤は一般に、医薬担体、助溶媒、
乳化剤、浸透促進剤、防腐剤系及び保湿剤を含む。
用量範囲 前出の疾病の治療には、１日に体重1kgあたり約0.01m
g〜約140mg、または１日に患者１人あたり約0.5mg〜約7
gのオーダの用量レベルが有効である。例えば炎症は、
１日に体重1kgあたり約0.01mg〜約50mg、または１日に
患者１人あたり約0.5mg〜約3.5gの投与によって有効に
治療される。
単一剤形を調製するために担体材料と混合される有効
成分の量は、治療対象患者及び特定の投与モードに依存
する。例えば、ヒトに経口投与する予定の製剤は、全組
成物の約５〜約95％の範囲の適量の担体材料に配合され
た0.5mg〜5gの有効成分を含有する。単位量の剤形は一
般に、約1mg〜約500mgの有効成分、典型的には25mg、50
mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800m
gまたは1,000mgの有効成分を含有している。
しかしながら、個々の患者に対する個々の用量レベル
は、年齢、体重、全身の健康状態、性別、治療食、投与
時間、投与経路、排泄速度、併用薬剤及び治療中の特定
疾患の重篤度などに左右されることは理解されよう。
他の薬剤との併用 同様に、式Ｉの化合物は、現在はNSAIDが他の薬剤ま
たは成分と併用されている製剤中で従来のNSAIDの部分
的または全面的代替薬として使用できる。従って、更に
別の特徴によれば、本発明は、無毒の治療有効量の前記
に定義の式Ｉの化合物を含み、同時に、アセトアミノフ
ェンまたはフェナセチンのような別の疼痛緩和薬；カフ
ェインのような相乗薬；水酸化アルミニウムまたはマグ
ネシウム、シメチコンのようなH2拮抗薬；フェニレフリ
ン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリ
ン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、
キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ
−デオキシエフェドリンのような充血除去薬；コデイ
ン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンま
たはデキストラメソルファンのような鎮咳薬；ミソプロ
ストール、エンプロスチル、オルノプロストールまたは
ロサプロストールのようなプロスタグランジン；利尿
薬；鎮静性または非鎮静性の抗ヒスタミンなどの成分を
１種以上含む前述のようなCOX−２介在疾患治療用の医
薬組成物を包含する。更に本発明は、治療を要する患者
に無毒の治療有効量の式Ｉの化合物を任意に上記の１種
以上の成分と併用投与することから成るシクロオキシゲ
ナーゼ介在疾患の治療方法を包含する。
合成方法 本発明の式Ｉの化合物は、反応図式１及び２に概略的
に示した合成経路を以下に記載の方法で実現させること
によって製造できる。
反応図式１ 式I a及びI bのピリジンは、必要な２−アミノピリジ
ンIIから多段階手順で製造し得る。最初に酢酸中で臭素
によってIIを臭素化して、臭化物IIIとする。パラジウ
ム触媒を用い、IIIと４−（メチルチオ）フェニル−ボ
ロン酸とを炭酸ナトリウムのような適当な塩基の存在下
でカップリングさせると、硫化物IVが得られるので、こ
の硫化物をMMPP、oxone（登録商標）またはOsO4/NMOの
ような数種類の酸化剤の１つを用いて酸化させ、対応す
るスルホンＶとする。アミノピリジンＶを複数の方法の
１つを用いてハロゲン化物VIに変換し得る。例えば、HC
lと臭素との存在下でＶを亜硝酸ナトリウムで処理する
と、臭化物VI（Ｘ＝Br）が得られる。あるいは、Ｖを亜
硝酸ナトリウムとHClとによって処理した後、POCl3と反
応させると、対応する塩化物VI（Ｘ＝Cl）が得られる。
再度パラジウム触媒を用い、VIと適宜置換されたメタル
化芳香族、例えばアリールボロン酸またはアリールスタ
ンナンとをカップリングさせると、式I aのピリジンが
得られる。I aの置換基R2を適宜修飾するとI aの別の例
が得られる。例えば、R2＝Meのとき、KMnO4のような酸
化剤で酸化させると対応する酸（I a、R2＝CO2H）が得
られる。これはジアゾメタンのような試薬を用いてメチ
ルエステル（I a、R2＝CO2Me）に変換できる。あるい
は、上記酸をクロロスルホニルイソシアネートとDMFと
によって処理すると、ニトリル（I a、R2＝CN）が得ら
れる。ピリジンメチルスルホンI aは、文献（Huangら,T
etrahedron Lett.1994,39,7201）に記載の手順を用い
て対応するピリジンスルホンアミドI bに変換できる。
反応図式２ 反応図式１の２−ハロピリジンVIはまた、適当な２−
ヒドロキシピリジンVIIから多段階プロセスで製造でき
る。先ず、酢酸中でVIIを臭素で処理して臭化物VIIIと
する。次いで、炭酸銀のような塩基の存在下でVIIIをベ
ンジルブロミドと反応させてベンジルエーテルIXとし、
これを反応図式１の臭化物IIIからＶへの変換で記載し
た反応と同様の一連の反応によってスルホンＸに変換し
得る。IXをトリフルオロ酢酸のような酸で処理すること
によってベンジル保護基を除去すると、ヒドロキシピリ
ジンＸが得られる。ＸをPOBr3またはPOCl3と共に加熱す
ると、対応する反応図式１の２−ハロピリジンVI（Ｘ＝
Br、Cl）が得られる。
代表的化合物 表１及び２は本発明を代表する式I a及びI bの化合物
を示す。
生物学的活性の定量アッセイ 式Ｉの化合物のCOX−２阻害活性を定量するために、
式Ｉの化合物を以下のアッセイで試験し得る。
シクロオキシゲナーゼ活性の阻害 シクロオキシゲナーゼ活性を阻害する化合物の特性を
全細胞シクロオキシゲナーゼアッセイで試験する。これ
らのアッセイは双方とも、ラジオイムノアッセイを用い
てAAに応答したプロスタグランジンE2の合成を測定する
アッセイである。これらのアッセイに使用した細胞は、
ヒト骨肉腫143細胞（COX−２を特異的に発現する）及び
ヒトＵ−937細胞（COX−１を特異的に発現する）であ
る。これらのアッセイで、アラキドン酸塩の存在下及び
非存在下のプロスタグランジンE2合成の差を100％活性
と定義する。
全細胞アッセイ ４つのシクロオキシゲナーゼアッセイで、骨肉腫細胞
は24ウェルのマルチ培養皿（Nunclon）中の1mlの培地中
で集密状態（１〜２×105細胞／ウェル）まで培養す
る。Ｕ−937細胞はスピナーフラスコで増殖させ、24ウ
ェルのマルチ培養皿（Nunclon）中で最終密度1.5×106/
μｌに再浮遊させる。骨肉腫細胞及びＵ−937細胞を1ml
のHBSS中で洗浄して再浮遊させた後、被験化合物または
DMSOビヒクルの１μｌのDMSO溶液を添加し、サンプルを
穏やかに混合する。全てのアッセイを三重の重複試験と
して行う。次に、サンプルを37℃で５分間または15分間
インキュベートした後、AAを添加する。AA（過酸化物非
含有、Cayman Chemical）は、エタノール中に10mMの原
液として調製し、HBSSで更に10倍に希釈する。この希釈
溶液の10μｌのアリコートを細胞に添加して最終AA濃度
10μＭとする。対照サンプルはAAの代わりにエタノール
と共にインキュベートする。サンプルを再度穏やかに混
合し、更に37℃で10分間インキュベートする。次に、骨
肉腫細胞の場合は、撹拌しながら100μｌの1NのHClを添
加して反応を停止させ、細胞単層から溶液を速やかに除
去する。Ｕ−937細胞の場合は、撹拌しながら100μｌの
1NのHClを添加して反応を停止させる。次に、100μｌの
1NのNaOHを添加してサンプルを中和し、ラジオイムノア
ッセイによってPGE2レベルを測定する。
形質転換CHO細胞系を用いるCOX−２及びCOX−１の全細
胞アッセイ ヒトCOX−１またはCOX−２のcDNAを含有する真核細胞
発現ベクターpCDNA IIIを安定にトランスフェクトした
チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞系をアッセイ
に使用する。これらの細胞系を夫々、CHO〔hCOX−１〕
及びCHO〔hCOX−２〕と命名する。シクロオキシゲナー
ゼアッセイを行うために、浮遊培地から調製したCHO〔h
COX−１〕細胞と、付着培養物のトリプシン処理によっ
て調製したCHO〔hCOX−２〕細胞とを遠心（300×ｇ、10
分間）によって収集し、15mMのHEPESを含むpH7.4のHBSS
で１回洗浄し、15mMのHEPESを含むpH7.4のHBSSに細胞濃
度1.5×106細胞/mlで再浮遊させる。被験薬剤をDMSO中
の被験薬剤の最大溶解濃度の66.7倍に希釈する。典型的
には、化合物の８個のサンプルをDMSO中の最大薬剤濃度
から連続に３回系列希釈した濃度で重複試験する。細胞
（200μｌ中に0.3×106細胞）を３μｌの被験薬剤また
はDMSOビヒクルと共に37℃で15分間プレインキュベート
する。過酸化物非含有AA処理溶液（それぞれ、CHO〔hCO
X−１〕アッセイには5.5μＭ、CHO〔hCOX−２〕アッセ
イには110μＭ）は、エタノール中の濃縮AA溶液を15mM
のHEPESを含有するpH7.4のHBSSで10倍に希釈することに
よって調製する。次に、薬剤の存在下または非存在下
で、CHO〔hCOX−１〕アッセイではAA最終濃度0.5μＭ、
CHO〔hCOX−２〕アッセイではAA最終濃度10μＭとなる
ようなAA/HBSSによって細胞に抗原投与する。10μｌの1
NのHClを添加して反応を停止させ、20μｌの0.5NのNaOH
によって中和する。サンプルを300×ｇで４℃で10分間
遠心し、澄んだ上清のアリコートを、PGE2用エンザイム
リンクトイムノアッセイを用いるPGE2の定量に好適な濃
度に希釈する（相関PGE2エンザイムイムノアッセイキッ
ト、Assay Designs,Inc.）。被験化合物非存在下のシ
クロオキシゲナーゼ活性を、AA抗原を投与した細胞中の
PGE2レベルとエタノールビヒクルの疑似抗原を投与した
細胞中のPGE2レベルの差として測定する。被験化合物に
よるPGE2合成の阻害を、陽性対照サンプルの活性に対す
る薬剤の存在下の活性のパーセンテージとして計算す
る。
U937細胞ミクロソームのCOX−１活性のアッセイ U937細胞を500×ｇで５分間遠心することによってペ
レット化し、リン酸塩緩衝生理食塩水で１回洗浄し、再
度ペレット化する。0.1Mのトリス−HCl,pH7.4と10mMのE
DTAと２μg/mlのロイペプチンと２μg/mlのダイズトリ
プシン阻害物質と２μg/mlのアプロチニンと1mMのフェ
ニルメチルスルホニルフルオリドとから成るホモジネー
ションバッファに細胞を再浮遊させる。細胞浮遊液に10
秒間の音波処理を４回繰り返し、４℃、10,000×ｇで10
分間遠心する。上清を４℃、100,000×ｇで１時間遠心
する。100,000×ｇのミクロソームペレットを、0.1Mの
トリス−HCl,pH7.4、10mMのEDTAに約7mg/mlのタンパク
質濃度となるように再浮遊させ、−80℃で保存する。
使用直前にミクロソーム調製物を解凍し、短時間音波
処理し、次いで、10mMのEDTAと0.5mMのフェノールと1mM
の還元グルタチオンと１μＭのヘマチンとを含有する0.
1Mのトリス−HCl,pH7.4中で125μg/mlのタンパク質濃度
に希釈する。最終容量250μｌで重複アッセイを実施す
る。先ず、５μｌのDMSOビヒクルまたはDMSO中の薬剤
を、96の深いウェルをもつポリプロピレンタイタープレ
ートのウェルに入れた10mMのEDTAを含む20μｌの0.1Mト
リス−HClバッファ,pH7.4に添加する。次に200μｌのミ
クロソーム調製物を添加し、室温で15分間プレインキュ
ベートした後、10mMのEDTAを含む0.1Mのトリス−HCl,pH
7.4中の1Mアラキドン酸25μｌを添加する。サンプルを
室温で40分間インキュベートし、25μｌの1NのHClを添
加して反応を停止させる。サンプルを25μｌの1NのNaOH
で中和した後、ラジオイムノアッセイ（Dupont−NENま
たはAmershamアッセイキット）によってPGE2含有量を定
量する。シクロオキシゲナーゼ活性は、アラキドン酸及
びエタノールビヒクルの存在下でインキュベートしたサ
ンプルのPGE2レベルの差であると定義される。
精製ヒトCOX−２の活性のアッセイ COX−２によるPGG2からPGH2への還元中のN,N,N',N'−
テトラメチル−ｐ−フェニレンジアミン（TMPD）の酸化
に基づく呈色アッセイを用いて酵素活性を測定する（Co
pelandら（1994）Proc.Natl.Acad.Sci.91,11202−1120
6）。
文献（Percivalら（1994）Arch.Biochem.Biophys.15,
111−118）に既に記載されている手順でSf9細胞から組
換えヒトCOX−２を精製する。アッセイ混合物（180μ
ｌ）は、100mMのリン酸ナトリウム,pH6.5、2mMのgenapo
l Ｘ−100、１μＭのヘマチン、1mg/mlのゼラチン、80
〜100単位の精製酵素（酵素１単位は610nmで0.001/分の
O.D.変化を生じさせるために必要な酵素の量であると定
義される）と４μｌの被験化合物とをDMSO中に含有して
いる。混合物を室温（22℃）で15分間プレインキュベー
トした後、（酵素またはヘマチン非含有の）アッセイバ
ッファ中の1mMのAAと1mMのTMPDとの音波処理溶液20μｌ
の添加によって酵素反応を開始させる。酵素活性は、反
応の最初の36秒間のTMPD酸化の初期速度の計算によって
測定する。非特異的酸化速度を酵素の非存在下に観察し
（0.007−0.010 O.D./分）、阻害％を計算する前に減
算する。IC50の値は対数−用量対阻害％のプロットの４
パラメーター最小平方非線形回帰分析によって得られ
る。
ヒト全血アッセイ 基礎理論 ヒト全血は選択的COX−２阻害物質のような抗炎症性
化合物の生化学的効果の試験に好適なタンパク質及び細
胞に富む培地を提供する。正常なヒト全血がCOX−２酵
素を含有しないことは試験によって証明されている。こ
れは、COX−２阻害物質が正常血液中のPGE2産生に全く
影響を与えないという所見と一致する。ヒト全血をCOX
−２を誘発するLPSと共にインキュベーションしたとき
にCOX−２阻害物質が初めて活性を示す。このアッセイ
は、PGE2産生に対する選択的COX−２阻害物質の阻害効
果を評価するために使用できる。また、全血中の血小板
は大量のCOX−１酵素を含有している。血液凝固の直後
に血小板はトロンビン介在メカニズムによって活性化さ
れる。この反応の結果、COX−１の活性化によってトロ
ンボキサンB2（TxB2）が産生される。従って、血液凝固
後のTxB2レベルに対する被験化合物の効果を試験し、CO
X−１活性の指標として使用し得る。従って、同じアッ
セイで、LPS誘発後のPGE2のレベル（COX−２）を測定
し、血液凝固後のTxB2のレベル（COX−１）を測定する
ことによって被験化合物による選択性の程度を測定し得
る。
方法 段階A:COX−２（LPS誘発PGE2産生） 男性及び女性の献血者から静脈穿刺によって採血した
新鮮血をヘパリンを入れた管に採取する。供血者に明ら
かな炎症症状は全く見られない。また採血に先立って少
なくとも１週間はNSAIDを服用していない。2mlの血液ア
リコートから血漿を直ちに取り出してブランク（PGE2の
基底レベル）として使用する。残りの血液をLPS（100μ
g/mlの最終濃度、Sigma Chem、大腸菌＃Ｌ−2630、0.1
％BSA（リン酸塩緩衝生理食塩水）で希釈）と共に室温
で５分間インキュベートする。500μｌの血液アリコー
トを２μｌのビヒクル（DMSO）または10nM〜30μＭの範
囲の最終濃度の２μｌの被験化合物と共に37℃で24時間
インキュベートする。インキュベーションの終了後、血
液を12,000×ｇで５分間遠心して血漿を得る。100μｌ
の血漿アリコートを400μｌのメタノールと混合してタ
ンパク質を沈殿させる。上清を採取し、ラジオイムノア
ッセイキット（Amersham、RPA＃530）を用い、製造業者
の手順に従ってPGE2をそのメチルオキシメート誘導体に
変換した後でPGE2を定量する。
段階B:COX−１（凝血誘発TxB2産生） 凝固防止剤を含んでいない吸引容器に新鮮血を採取す
る。500μｌのアリコートを直ちに、２μｌのDMSOまた
は最終濃度10nM〜30μＭの被験化合物を予め充填したシ
リコン処理微量遠心管に移す。管を渦巻き撹拌し、37℃
で１時間インキュベートして血液を凝固させる。インキ
ュベーションの終了後、遠心（12,000×ｇで５分間）に
よって血清を採取する。100μｌの血清アリコートを400
μｌのメタノールと混合し、タンパク質を沈殿させる。
上清を採取し、エンザイムイムノアッセイキットを製造
業者の指示通りに用いてTxB2を検定する。
ラット足の浮腫アッセイ プロトコル 雄のスプレーグ・ドーリーネズミ（150〜200g）を一
夜絶食させ、ビヒクル（１％メトセルまたは５％トゥイ
ーン80）または被験化合物を投与する。１時間後、片方
の後足の踝の上の処に耐性マーカーで線を引き、モニタ
ーする場所を限定する。水分変動原理に基づくプレチス
モメーター（Ugo−Basile,Italy）を用いて足の体積（V
0）を測定する。次に、50μｌの１％カラゲナンを含む
生理食塩水（FMC Corp,Maine）を、25ゲージの針をも
つインスリン注射器を用いて動物の足に足裏から注射す
る（即ち、片足あたり500μｇのカラゲナン）。３時間
後、足の体積（V3）を測定し、足の体積増加（V3−V0）
を計算する。CO2窒息によって動物を殺し、胃の病巣の
有無を判定する。データをビヒクル対照値と比較し、阻
害％を計算する。観察者の偏りを排除するために全部の
処理グループをコード化する。
ラットのNSAID誘発胃障害 基礎理論 慣用のNSAIDの主な副作用はヒトの胃に病巣を生じさ
せることである。この作用は胃腸管内のCOX−１の阻害
が原因であると考えられている。ラットはNSAIDの作用
に特に感受性である。従って、使用中のNSAIDの胃腸に
対する副作用を判定するために従来はラットモデルを使
用するのが普通である。ここで行うアッセイでは、NSAI
D誘発胃腸損傷を、51Cr標識赤血球を全身的に注入した
後の糞便中の51Crの排泄の測定によって観察する。糞便
中の51Crの排泄は、動物及びヒトの胃腸の統合性を検出
するための定評のある高感度の技術である。
方法 雄のスプレーグ・ドーリーネズミ（100〜200g）に被
験化合物を１回（急性アッセイ）またはb.i.d.で５日間
（慢性アッセイ）経口投与する。最終投与の直後に、ラ
ットの尾の静脈にドナーラットの51Cr標識赤血球0.5ml
を注入する。動物を一匹ずつ代謝ケージに入れ、餌と水
を自由に与える。48時間後に糞便を回収し、糞便中の51
Crの排泄を総注入量のパーセントとして計算する。51Cr
標識赤血球は以下の手順で調製する。ドナーラットの大
静脈から10mlの血液を採取し、ヘパリンを入れた管に収
容する。遠心によって血漿を除去し、同量のHBSSを補充
する。赤血球を400μCiの51クロム酸ナトリウムと共に3
7℃で30分間インキュベートする。インキュベーション
の終了後、赤血球を20mlのHBSSで２回洗浄して、遊離の
51クロム酸ナトリウムを除去する。最後に、赤血球を10
mlのHBSSで復元し、ラット一匹あたり0.5mlの溶液（約2
0μCi）を注射する。
リスザルのタンパク質喪失性胃障害 基礎理論 タンパク質喪失性胃障害（消化管の循環細胞及び血漿
タンパク質の出現によって判明する）は、標準非ステロ
イド系抗炎症薬（NSAID）に対する有意な用量制限的有
害応答である。これは51CrCl3溶液の静脈内投与によっ
て定量的に判定できる。この等張性イオンは細胞及び血
清のグロビンと細胞の小胞体とに強力に結合できる。従
って、同位体の投与の24時間後に回収した糞便中に出現
する放射能の測定によって、タンパク質喪失性胃障害の
定量的指数が高感度で得られる。
方法 雄のリスザルのグループ（0.8〜1.4kg）を、H2Oビヒ
クル中の１％メトセルもしくは５％トゥイーン80（3ml/
kg、b.i.d.）または１〜100mg/kgの被験化合物をb.i.d.
で５日間投与する強制栄養によって処理する。薬剤／ビ
ヒクルの最終投与の１時間後に51Cr（1ml/kgのリン酸塩
緩衝生理食塩水（PBS）中の５μCi/kg）を静脈内投与
し、代謝ケージに24時間維持後の糞便を収集し、排泄さ
れた51Crをガンマカウンティングによって測定する。薬
剤の最終投与の18時間後及び８時間後に静脈血のサンプ
ルを採取し、薬剤の血漿濃度をRP−HPLCによって測定す
る。
有意識ラットのLPS誘発発熱 雄のスプレーグ・ドーリーネズミ（150〜200g）を使
用前に16〜18時間絶食させた。午前９時30分頃に動物を
一時的にプレキシガラスの拘束器に入れ、ディジタル温
度計（Model 08502、Cole Parmer）に接続した可撓性
体温測定プローブ（YSIシリーズ400）を用いて直腸の基
底温度を記録した。実験誤差を避けるために全部の動物
に同一のプローブ及び温度計を使用した。体温測定後、
動物をケージに戻した。時点０で、生理食塩水またはLP
S（2mg/kg、Sigma Chem）をラットに腹腔内注射し、LP
S注射の５、６及び７時間後に直腸温度を再測定した。
５時間後の測定で温度上昇が水平域に達したので、LPS
注射ラットにビヒクル（１％メトセル）または被験化合
物を経口投与して化合物による下熱効果を観察した。対
照（ビヒクル処理）グループの７時間後の直腸温度を基
準点（下熱０）として下熱パーセントを計算した。LPS
投与以前の基底温度に戻した下熱効果を100％とした。
有意識リスザルのLPS誘発発熱 リスザル（Saimiri sciureus）（1.0〜1.7kg）のグ
ループの腹部の皮膚の下に温度プローブを外科的に埋込
んだ。これによって、有意識の非拘束サルの体温を遠隔
センサ系（Data Sciences International,Minnesot
a）によってモニターできる。動物を絶食させ順化のた
めに使用前にケージに一匹ずつ入れて13〜14時間維持し
た。埋込んだ温度プローブから信号を捕捉する電子受信
器をケージの側面に設置した。実験当日の午前９時頃に
サルを訓練椅子に一時的に拘束し、LPS全量（bolus）を
I.V.注射した（6mg/kg、無菌生理食塩水に溶解）。動物
をケージに戻し、５分毎に体温を連続記録した。LPS注
射の２時間後、体温が1.5〜２℃上昇したときに、ビヒ
クル（１％メトセル）または被験化合物（3mg/kg）をサ
ルに経口投与した。100分後、体温と基底値との差を測
定した。対照グループを阻害０％として阻害％を計算し
た。
カラゲナンによってラットに誘発された急性炎症性痛覚
過敏 雄のスプレーグ・ドーリーネズミ（90〜110g）を用い
て実験を行った。３時間前に足裏にカラゲナン（片方の
後足に4.5mg）を注射することによって後足の機械的圧
縮に対する痛覚過敏を誘発した。対照動物には同量の生
理食塩水（足裏に0.15ml）を与えた。カラゲナンの２時
間後に被験化合物（0.3〜30mg/kg、0.5％メトセルを含
む蒸留水に懸濁）またはビヒクル（0.5％メトセル）を
経口投与（2ml/kg）した。１時間後にUgo Basile痛覚
計で後足の圧縮に対する悲鳴応答を測定した。
一方向ANOVA（BMDP Statistical Software Inc.）
を用いてカラゲナン誘発痛覚過敏の統計分析を行った。
カラゲナン注射した動物の悲鳴閾値から生理食塩水注射
ラットの悲鳴閾値を減算することによって痛覚過敏を判
定した。薬剤処理ラットの痛覚過敏の成績をこの応答の
パーセンテージとして表す。次に、GraFit（Erithacus
Software）を用いて平均データの非線形最小平方回帰
分析を行ってID50の値（観察された最大応答の50％を誘
発する投与量）を計算した。
ラットのアジュバント誘発関節炎 70匹の6.5〜7.5週齢の雌のルイスラット（体重〜146
−170g）を計量し、耳にマークを入れ、各グループの体
重が等しくなるようにグループ分けした（関節炎が誘発
されなかった陰性グループ、ビヒクル対照グループ、１
日の総量1mg/kgのインドメタシンを投与した陽性対照グ
ループ、１日の総量0.10〜3.0mg/kgの被験化合物を投与
した４つのグループ）。10匹単位の６つのグループの各
ラットの後足に0.01mlの軽鉱油中の0.5mgのMycobacteri
um butyricum（アジュバント）を注射し、陰性対照グ
ループの10匹にはアジュバントを注射しなかった。体
重、対側足の体積（水銀移動プレチスモグラフィーによ
って測定）とＸ線側面写真（ケタミン及びキシラジンの
麻酔下に撮影）をアジュバント注射の前日（−１日）及
び21日後に測定し、第一足の体積をアジュバント注射の
前日（−１日）及び４日後と21日後に測定した。Ｘ線撮
影及びアジュバント注射のために、ケタミン（87mg/k
g）とキシラジン（13mg/kg）との混合物0.03〜0.1mlを
筋肉内注射してラットを麻酔した。０日及び21日後にFa
xiton（45kVp、30秒）及びKodak Ｘ−OMAT TLフィル
ムを用いて後足のＸ線写真を撮影し、全自動処理装置で
現像した。実験処理にブラインドの観察者によってＸ線
写真の軟組織及び硬組織の変化を判定した。以後のＸ線
写真の変化をその大きさに従って数値で段階的に評価し
た。軟組織の体積増加（０−４）、関節腔の狭小または
拡大（０−５）、軟骨下糜爛（０−３）、骨膜反応（０
−４）、骨溶解（０−４）、不全脱臼（０−３）及び関
節変性（０−３）。各Ｘ線写真の変化の大きさを数値で
表す段階を設定するために特定の基準を使用した。片足
あたりの最高点を26とした。１日総量0.1、0.3、１及び
3mg/kg/日の用量の被験化合物、１日総量1mg/kg/日の用
量のインドメタシン、または、ビヒクル（無菌水中に0.
5％メタセル）をアジュバントの注射後に開始し、21日
間b.i.d.で経口投与した。化合物を毎週調製し、使用す
るまで暗室で冷蔵し、投与直前に渦巻き撹拌した。
定刻の測定の繰返しによって得られた体重変化及び足
の体積変化の％と段階的に評価したＸ線写真の総合成績
に２因子（“処理”と“時間”）の分散分析を応用し
た。ビヒクルに対する処理の効果を比較するためにポス
トホック（post hoc）のDunnett試験を実施した。胸腺
及び脾臓の重量に一方向の分散分析を応用し、次いでDu
nnett試験によってビヒクルに対する処理の効果と比較
した。非線形最小平方の回帰を用いた４パラメーターロ
ジスティック関数によって、４、14、21日目の足体積の
阻害％に関する用量−応答曲線の近似曲線を作成した。
ID50は、ビヒクルに比べて50％減に対応する用量である
と定義され、使用した４パラメーター等式から補間法に
よって得られた。
ラットにおける薬理学的動態 経口投与ラットにおける薬理学的動態 カナダ動物保護協会（Canadian Council on Anima
l Care）の指針に従って動物を収容し、給餌し、世話
する。
血液レベルの経口試験の各々に先立って雄のスプレー
グ・ドーリーラット（325〜375g）を一夜絶食させる。
ラットを一度に一匹ずつ拘束器に入れ、箱をしっかり
と固定した。尾の先端に小さい傷（1mm以下）を付け、
０血液サンプルを採取する。次に、尾を付け根から先端
まで穏やかにしっかりとしごいて血液を搾り出す。ヘパ
リンを入れた真空収容管に約1mlの血液を採取する。
10ml/kgの標準投与量に必要な化合物を調製し、16ゲ
ージ、3"強制栄養針で胃を穿刺して経口投与する。
その後の血液サンプルを０血液サンプルと同様にして
採取するが、尾を再度傷付ける必要はない。尾をガーゼ
片で洗浄し、前述のようにしごいて、適正なラベルを付
けた管に血液を搾り出す。
サンプル採取の直後に、血液を遠心し、分離し、明瞭
な目盛りの付いたバイアルに入れ、分析するまで冷凍庫
に保存する。
経口投与後のラットの血液レベルの典型的な測定時点
は、０分、15分、30分、１時間、２時間、４時間及び６
時間後である。
採血の４時間後、ラットに自由に給餌する。試験中は
水を自由に与える。
ビヒクル ラットの血液レベルの経口測定に以下のビヒクルを使
用し得る： PEG200/300/400:2ml/kgに制限； メトセル0.5％−1.0％:10ml/kg; トゥイーン80:10ml/kg。
血液レベルの経口測定に用いる化合物は懸濁液の形態
にできる。溶解を促進するために、溶液を音波処理装置
に約５分間入れてもよい。
分析のために、アリコートを同量のアセトニトリルで
希釈し、遠心してタンパク沈殿物を除去する。上清をUV
検出付きのＣ−18HPLCカラムに直接注入する。既知量の
薬剤でスパイクした正常血液サンプルとの比較によって
定量する。静注（i.v.）対経口（p.o.）の曲線（AUC）
の下部の面積を比較することによって生体利用性（Ｆ）
を計算する。
クリアランス速度を以下の等式で計算する。
CLの単位はml/時・kg（ミリリットル／時間・キログ
ラム）である。
静脈内投与ラットにおける薬理学的動態 カナダ動物保護協会（Canadian Council on Anima
l Care）の指針に従って動物を収容し、給餌し、世話
する。
雄のスプレーグ・ドーリーラット（325〜375g）を吊
り床とケージ蓋と給水容器と給餌容器の付いたプラスチ
ックシューボックスケージにラットを入れる。
標準投与量1ml/kgに必要な化合物を調製する。
ラットを出血させて０時点の血液サンプルを採取し、
CO2鎮静下で定量する。プライムしたCO2室にラットを一
度に一匹ずつ入れ、復原反射を失うと直ちに取り出す。
次にラットを拘束板に乗せ、鼻にCO2供給用のノーズコ
ーンを嵌め、ラットを弾性バンドで板に拘束する。ピン
セットと鋏を使って頚静脈を露出させ、０時点のサンプ
ルを採取し、次いで測定用量の化合物を頚静脈に注入す
る。注入部位に軽度のディジタル圧力を作用させ、ノー
ズコーンを取り外す。時間を記録する。これを０時点と
する。
尾の先端に小さい傷（１−2mm）を付け、５分後の血
液を採取する。尾を付け根から先端まで穏やかにしっか
りとしごいて血液を搾り出す。ヘパリンを入れた真空収
容バイアルに約1mlの血液を採取する。以後の血液サン
プルも０血液サンプルと同様にして採取するが、尾を再
度傷付ける必要はない。尾をガーゼ片で洗浄し、前述の
ようにしごいて、適正なラベルを付けた管に採血する。
静脈内投与後のラットの血液レベルの典型的な測定時
点は、０分、５分、15分、30分、１時間、２時間及び６
時間後、または、 ０分、５分、30分、１時間、２時間、４時間及び６時間
後である。
ビヒクル 静脈内投与ラットの血液レベルを測定するために以下
のビヒクルを使用し得る： ブドウ糖:1ml/kg; Moleculosol25％:1ml/kg; DMSO（ジメチルスルホキシド）：動物一匹あたり投与
量0.1mlに制限； PEG200:60％以下を40％無菌水と混合、1ml/kg。
ブドウ糖を用いる場合、溶液が白濁しているときは炭
酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムを添加する。
分析のために、アリコートを同量のアセトニトリルで
希釈し、遠心してタンパク沈殿物を除去する。UV検出付
きのＣ−18HPLCカラムに上清を直接注入する。既知量の
薬剤でスパイクした正常血液サンプルとの比較によって
定量する。静注（i.v.）対経口（p.o.）の曲線（AUC）
の下部の面積を比較することによって生体利用性（Ｆ）
を計算する。
クリアランス速度を以下の式で計算する。
CLの単位はml/時・kg（ミリリットル／時間・キログ
ラム）である。
代表的な生物学的データ 本発明の化合物はCOX−２阻害物質であり、従って、
先に挙げたようなCOX−２介在疾患の治療に有用であ
る。シクロオキシゲナーゼに対する化合物の活性は以下
の代表的な結果に示されている。アッセイでは、AA、CO
X−１またはCOX−２及び推定阻害物質の存在下で合成さ
れたプロスタグランジンE2（PGE2）の量を測定すること
によって阻害を測定する。IC50の値は、阻害されない対
照に比べてPGE2合成を50％まで減少させるために必要な
推定阻害物質の濃度を表す。
代表的な化合物に対する３つの生物学的アッセイから
得られたデータを国際特許出願96/10012から得られた以
下の２つの化合物に関する比較データと共に示す。
このデータから明らかなように、本発明の化合物はAa
及びAbよりも高いCOX−２選択性及び薬効を示す。更
に、これらの実施例のピリジン環は塩基性なので、酸塩
を形成でき、その結果として、水に対する溶解度が増加
し、水性ビヒクル中で非経口投与することが可能であ
る。
次に、本発明の非限定実施例を以下に記載する。以下
の記載中、特に注釈がない限り以下の条件で実施した。
（ｉ）全ての処理を室温または周囲温度、即ち、18〜25
℃の範囲で行い、有機相の脱水にはMgSO4を用いる。
（ii）溶媒の蒸発は、回転蒸発器を使用し、減圧下（60
0〜4000パスカル、4.5〜30mm.Hg）で浴温度60℃以下で
行う。
（iii）反応の進行を薄層クロマトグラフィー（TLC）で
追跡し、反応時間は単なる代表例である。
（iv）融点は補正しない値であり、“d"は分解を表す。
示した融点は記載の手順で得られた物質の融点である。
いくつかの調製物は多形性であるため、異なる融点をも
つ物質に単離できる。
（ｖ）全部の最終生成物の構造及び純度を以下の技術の
少なくとも１つによって確認した。TLC、質量スペクト
ル、核磁気共鳴（NMR）スペクトル測定、または微量分
析データ。
（vi）収量は単なる代表例である。
（vii）NMRが与えられているとき、NMRデータは、指定
の溶媒を用いて300MHzまたは400MHzで測定した主要診断
プロトンのデルタ（ｄ）値を内部標準であるテトラメチ
ルシラン（TMS）と比較したものであり、百万分の一（p
pm）の単位で表している。信号形態には慣用の略号を使
用する。s.singlet;d.doublet;t.triplet;m.multiplet;
br.broad;など。更に、“Ar"は芳香族シグナルを意味す
る。
（viii）化学記号は常用の意味を表す。以下の略号も使
用した。ｖ（容量）、ｗ（重量）、b.p.（沸点）、m.p.
（融点）、Ｌ（リットル）、mL（ミリリットル）、ｇ
（グラム）、mg（ミリグラム）、mol（モル）、mmol
（ミリモル）、eq.（当量）、r.t.（室温）。
実施例１ ３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−フェニル
−５−トリフルオロメチルピリジン 段階1:2−アミノ−３−ブロモ−５−トリフルオロメチ
ルピリジン 酢酸（75mL）中の２−アミノ−５−トリフルオロメチ
ルピリジン（9g）の溶液に室温で臭素（5.8mL）をゆっ
くりと添加した。１時間後、０℃の水酸化ナトリウム
（10N）を慎重に添加することによって酸を中和した。
得られた橙色の沈殿物をエーテルに溶解し、飽和炭酸カ
リウム、飽和Na2SO3及びブラインで順次洗浄し、乾燥
し、濃縮した。残留固体をヘキサン中で１時間激しく撹
拌し、濾過した後に標題化合物が白色固体として得られ
た（10.2g）。
段階2:2−アミノ−３−（４−メチルチオ）フェニル−
５−トリフルオロメチルピリジン エタノール／ベンゼン（100mL、1:1）中の、段階１で
得られた臭化物と、1,4−メチルチオベンゼンボロン酸
（Liら,J.Med.Chem.1995,38,4570）（8.5g）と、2Mの炭
酸ナトリウム水溶液（60mL）とパラジウムテトラキス
（トリフェニルホスフィン）（490mg）との混合物を還
流下で15時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希
釈し、エーテルで抽出した。有機相を濃縮し、残渣をエ
ーテル／ヘキサン中で１時間激しく撹拌し、濾過した後
に、標題化合物が薄茶色固体として得られた（11.2
g）。
段階3:2−アミノ−３−（４−メチルスルホニル）フェ
ニル−５−トリフルオロメチル−ピリジン アセトン／水（60mL:5mL）中の２−アミノ−３−（４
−メチルチオ）フェニル−５−トリフルオロメチルピリ
ジン（9.7g）とOsO4（４％水溶液を2mL）とNMO（13g）
との混合物を室温で一夜撹拌した。次に飽和Na2SO3水溶
液を添加し、得られた混合物を30分間撹拌した。アセト
ンを蒸発させ、得られた混合物をエーテル及び酢酸エチ
ルで抽出した。有機相を集めてNa2SO3、水、ブラインで
洗浄し、次に濃縮した。固体残渣をヘキサン及びエーテ
ル中で１時間激しく撹拌し、濾過すると、標題化合物が
淡黄色固体として得られた（9.9g）。
段階4:2−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェ
ニル−５−トリフルオロメチルピリジン 水／濃HCl（9.5mL:1mL）中の２−アミノ−３−（４−
メチルスルホニル）フェニル−５−トリフルオロメチル
ピリジン（1.2g）の０℃の溶液に、5mLの亜硝酸ナトリ
ウム（262mg）水溶液を添加した。混合物を室温に加温
し、一夜撹拌した。更に30mgの亜硝酸ナトリウムを添加
し、３時間後、不均質混合物を濾過した。固体（250m
g）の一部分とPOCl3（110μＬ）とをDMF（2mL）中で70
℃で60時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈
し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄
し、乾燥し、濃縮すると、標題化合物が淡黄色固体とし
て得られた（270mg）。これを以後の反応にそのまま使
用した。
段階5:3−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−フ
ェニル−５−トリフルオロメチルピリジン エタノール／ベンゼン（8mL、1:1）中の２−クロロ−
３−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−トリフル
オロメチルピリジン（260mg）とベンゼンボロン酸（113
mg）と2Mの炭酸ナトリウム水溶液（2.1mL）とパラジウ
ムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（30mg）との
混合物を還流下で24時間加熱した。混合物を室温に冷却
し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮
し固体残渣をフラッシュクロマトグラフィーで処理（容
量比4:1のヘキサン／酢酸エチルで溶出）すると、標題
化合物が融点191−192℃の白色固体として得られた（21
5mg）。
実施例２ ２−（３−クロロフェニル）−３−（４−メチルスルホ
ニル）フェニル−５−トリフルオロメチルピリジン 段階1:2−ブロモ−３（４−メチルスルホニル）フェニ
ル−５−トリフルオロメチルピリジン 48％HBr（25mL）中の実施例１の段階３で得られた２
−アミノ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−５
−トリフルオロメチルピリジン（2g）の０℃の溶液に、
臭素（3mL）及び亜硝酸ナトリウム（1.1g）を部分量ず
つ順次添加した。２時間後、水酸化ナトリウム（10N）
を加えて溶液を中和し、次いで酢酸エチルで抽出した。
有機相をNa2SO3及びブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し
た。残留材料をフラッシュクロマトグラフィーで処理
（容量比7:3〜3:7のヘキサン／酢酸エチルで溶出）する
と、標題化合物が白色固体として得られた（435mg）。
段階2:2−（３−クロロフェニル）−３−（４−メチル
スルホニル）フェニル−５−トリフルオロメチルピリジ
ン ジオキサン（10mL）中の２−ブロモ−３−（４−メチ
ルスルホニル）フェニル−５−トリフルオロメチルピリ
ジン（178mg）、３−クロロフェニルボロン酸（110m
g）、リン酸カリウム（225mg）及びパラジウムテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）（20mg）の混合物を還流
下で24時間加熱した。室温に冷却後、混合物を水で希釈
し、エーテルで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し、残
留材料をフラッシュクロマトグラフィーで処理（容量比
7:3のヘキサン／酢酸エチルで溶出）した。得られた固
体をヘキサン／エーテル中で１時間激しく撹拌すると標
題化合物が淡黄色固体として得られた。融点136〜237℃
（115mg）。
実施例３ ２−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルスルホ
ニル）フェニル−５−トリフルオロメチルピリジン ベンゼンボロン酸の代わりに４−クロロフェニルボロ
ン酸を用い、実施例１の段階５に記載の手順に従って処
理すると、標題化合物が白色固体として得られた。融点
192−193℃（155mg）。
実施例４ ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルスル
ホニル）フェニル−５−トリフルオロメチルピリジン ベンゼンボロン酸の代わりに４−フルオロフェニルボ
ロン酸を用い、実施例１の段階５に記載の手順に従って
処理すると、標題化合物が白色固体として得られた。融
点163−164℃（152mg）。
実施例７ ３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（３−ピ
リジニル）−５−トリフルオロメチルピリジン ベンゼン／エタノール（1:1、32mL）中の２−ブロモ
−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−トリフ
ルオロメチルピリジン（600mg）（実施例２、段階２）
と、ジエチル−３−ピリジニルボラン（255mg）と炭酸
ナトリウム（2M、2.2mL）とビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウムジブロミド（25mg）との混合物を還流
下で24時間加熱した。室温で冷却後、混合物を濃縮し、
水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、
残留材料を10％のHCl/エーテルに溶解した。有機相を除
去し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えて水相を〜pH10に
調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を集め
て濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで処理すると
（酢酸エチルで溶出）、標題化合物が白色固体として得
られた。融点171−172℃（180mg）。
実施例13 ５−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−
２−フェニルピリジン 段階1:2−アミノ−３−ブロモ−５−メチルピリジン 酢酸（40mL）中の２−アミノ−５−ピコリン（5g）の
室温の溶液に臭素（2.6mL）をゆっくりと添加した。１
時間後、０℃の水酸化ナトリウム（10N）を慎重に添加
することによって酸を中和した。得られた橙色の沈殿物
をエーテルに溶解し、飽和炭酸カリウム、飽和Na2S2O3
及びブラインで順次洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留固
体をフラッシュクロマトグラフィーで処理（容量比3:2
のヘキサン／酢酸エチルで溶出）すると、標題化合物が
淡黄色固体として得られた（7.1g）。
段階2:2−アミノ−５−メチル−３−（４−メチルスル
ホニル）フェニルピリジン ２−アミノ−３−ブロモ−５−トリフルオロメチルピ
リジンの代わりに段階１で得られた２−アミノ−３−ブ
ロモ−５−メチルピリジン（7.1g）を用い、実施例１の
段階２及び３の手順で処理すると、標題化合物が淡黄色
固体として得られた（3.7g）。
段階3:2−ブロモ−５−メチル−３−（４−メチルスル
ホニル）フェニルピリジン ２−アミノ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル
−５−トリフルオロメチルピリジンの代わりに段階２で
得られた２−アミノ−５−メチル−３−（４−メチルス
ルホニル）フェニル−ピリジン（3g）を用い、実施例２
の段階１の手順で処理すると、標題化合物が白色固体と
して得られた（2.7g）。
段階4:5−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェ
ニル２−フェニルピリジン ２−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル
−５−トリフルオロメチルピリジンの代わりに段階３で
得られた２−ブロモ−５−メチル−３−（４−メチルス
ルホニル）フェニル−ピリジン（300g）を用い、実施例
１の段階５に記載の手順で処理すると、標題化合物が淡
黄色固体として得られた（270mg）。1H NMR（300MHz,C
DCl3）δ2.42（s,3H）,3.03（s,3H）,7.19−7.28（m,5
H）,7.35（d,2H）,7.51（d,1H）,7.81（d,2H）,8.56
（d,1H）。
実施例14 ２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−３−（４−
メチルスルホニル）フェニルピリジン ２−クロロフェニル−３−（４−メチルスルホニル）
フェニル−５−トリフルオロメチルピリジンの代わりに
実施例13の段階３で得られた２−ブロモ−５−メチル−
３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジン（300m
g）を用い、実施例３に記載の手順で処理すると、標題
化合物が白色固体として得られた（125mg）。融点155−
156℃。
実施例15 ５−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−
２−（３−ピリジニル）ピリジン 段階1:リチウムトリ−ｎ−プロポキシ−３−ピリジニル
ボロネート −90℃（内部温度）のエーテル（800mL）中の３−ブ
ロモピリジン（39.5g）の溶液にｎ−BuLi（100mL,2.5
M）を、内部温度が−78℃以上にならない速度で添加し
た。得られた混合物を−78℃で１時間撹拌し、次いでト
リイソプロポキシボレート（59mL）を添加し、得られた
混合物を０℃に加温した。メタノールを添加し、混合物
をメタノールから３回蒸発させ、次いでｎ−プロパノー
ルから２回蒸発させた。残渣に高真空を３日間作用さ
せ、生じた泡（標題化合物:n−プロパノールの1:1混合
物）をそのまま次の反応に使用した。
段階2:5−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェ
ニル−２−（３−ピリジニル）−ピリジン ４−クロロフェニルボロン酸の代わりに段階１で得ら
れたリチウムトリ−ｎ−プロポキシ−３−ピリジルボロ
ネートを用い、実施例14に記載の手順で処理すると、標
題化合物が白色固体として得られた（2.1g）。融点166
−167℃。
実施例17 ５−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−
メチルスルホニル）フェニルピリジン 段階1:2−アミノ−３−ブロモ−５−クロロピリジン 酢酸（75mL）中の２−アミノ−５−クロロピリジン
（10g）の室温の溶液に、臭素（2.6mL）をゆっくりと添
加した。30分後、０℃の水酸化ナトリウム（10）を慎重
に添加することによって酸を中和した。得られた橙色の
沈殿物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸カリウム、飽和
Na2S2O3及びブラインで順次洗浄し、乾燥し、濃縮し
た。残留固体をフラッシュクロマトグフィーで処理（容
量比3:1のヘキサン／酢酸エチルで溶出）すると、標題
化合物が淡黄色固体として得られた（14.8g）。
段階2:2−アミノ−５−クロロ−３−（４−メチルスル
ホニル）フェニルピリジン ２−アミノ−３−ブロモ−５−トリフルオロメチルピ
リジンの代わりに段階１で得られた２−アミノ−３−ブ
ロモ−５−クロロピリジン（5g）を用い、実施例１の段
階２及び３に記載の手順で処理すると、標題化合物が白
色固体として得られた（5g）。
段階3:2−ブロモ−５−クロロ−３−（４−メチルスル
ホニル）フェニルピリジン 水／濃HCl（50mL/10mL）中の段階２で得られた２−ア
ミノ−５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェ
ニルピリジン（5g）の低温（氷浴）溶液に、水（10mL）
中の亜硝酸ナトリウム（1.5g）を添加した。得られた混
合物を室温で15時間撹拌し、得られた沈殿物を濾過によ
って除去し、水、CCl4で順次洗浄した。風乾した後、白
色固体（4.8g）及びPOBR3（10.5g）をDMF（40mL）中で1
00℃で２日間加熱した。得られた混合物を氷／水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。水相を1NのNaOHで塩基性に
し、酢酸エチルで抽出した。有機相を集めて乾燥し、濃
縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで処理
（容量比1:1のヘキサン／酢酸エチルで溶出）すると、
標題化合物が白色固体として得られた（2.7g）。
段階4:5−クロロ−２−（４−クロロ）フェニル−３−
（４−メチルスルホニル）フェニルピリジン ２−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル
−５−トリフルオロメチルピリジンの代わりに段階３で
得られた２−ブロモ−５−クロロ−３−（４−メチルス
ルホニル）フェニルピリジン（300mg）を用い、実施例
３に記載の手順で処理すると、標題化合物が白色固体と
して得られた（200mg）。融点187−188℃。
実施例20 ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−
２−（２−ピリジニル）ピリジン 段階1:3−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシピリジ
ン 酢酸（400mL）中の５−クロロ−２−ヒドロキシピリ
ジン（100g）と臭素（40.1mL）との混合物を室温で１時
間撹拌した。混合物を３リットルの水に注ぎ、30分間撹
拌し、次いで濾過した。残留固体を２リットルの冷水で
洗浄し、風乾し、次いでトルエンと共に３回蒸発させ、
ベンゼンと共に２回蒸発させた。このようにして得られ
た白色固体（81g）を以後の反応に使用した。
段階2:2−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−クロロピ
リジン ベンゼン（１リットル）中の３−ブロモ−５−クロロ
−２−ヒドロキシピリジン（81g）とベンジルブロミド
（52mL）と炭酸銀（97g）との混合物を70℃で１時間加
熱した。混合物を室温に冷却し、次いでセライトベッド
で濾過した。濾液を濃縮し、黄白色の固体残渣をヘキサ
ンから再結晶させると標題化合物が白色固体として得ら
れた（102g）。
段階3:2−ベンジルオキシ−５−クロロ−３−（４−メ
チルスルホニル）フェニルピリジン ２−アミノ−３−ブロモ−５−トリフルオロメチルピ
リジンの代わりに段階２で得られた２−ベンジルオキシ
−３−ブロモ−５−クロロピリジン（81g）を用い、実
施例１の段階２及び３に記載の手順で処理すると、標題
化合物が白色固体として得られた（72g）。
段階4:5−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−メチル
スルホニル）フェニルピリジン トリフルオロ酢酸（250mL）中の２−ベンジルオキシ
−５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）−フェニ
ルピリジン（72g）の溶液を40℃で15分間撹拌し、次い
で氷／水（〜１リットル）に注いだ。10分間の撹拌後、
白色固体を濾過し、更に１リットルの水で２回洗浄し、
次いで風乾すると、標題化合物が得られた。
段階5:2,5−ジクロロ−３−（４−メチルスルホニル）
フェニルピリジン 段階４で得られた未精製の５−クロロ−２−ヒドロキ
シ−３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジンを
POCl3（400mL）と共に150℃の密閉ボンベ中で15時間加
熱した。室温に冷却後、余剰のPOCl3を減圧下の蒸留に
よって除去した。残渣を酢酸エチル及び水で希釈し、次
いで水酸化ナトリウム（10N）で〜pH7まで中和した。有
機相を除去しブラインで洗浄し濃縮した。固体残渣をエ
ーテルから再結晶させると標題化合物が白色固体として
得られた（61g）。
段階6:リチウムトリ−ｎ−プロポキシ−２−ピリジルボ
ロネート ３−ブロモピリジンの代わりに２−ブロモピリジン
（1.9mL）を用い、実施例15の段階１に記載の手順で処
理すると、標題化合物が黄白色固体として得られた（4.
1g）。
段階7:5−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェ
ニル−２−（２−ピリジニル）ピリジン トルエン（100mL）、イソプロパノール（10mL）及び
水（25mL）に入れた2,5−ジクロロ−３−（４−メチル
スルホニル）フェニルピリジン（1g）とリチウムトリ−
ｎ−プロポキシ−２−ピリジルボロネート（1.22g）と
炭酸ナトリウム（5mL,2M）とビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウムジブロミド（520mg）との混合物を、
還流下で７時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸
エチルで希釈し、セライトベッドで濾過した。濾液を6N
のHClで抽出し、水相を酢酸エチルで洗浄した、水相を1
0Nの水酸化ナトリウムで〜pH10の塩基性にし、次いで酢
酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥
し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（容量比
1:1のヘキサン／酢酸エチルで溶出）で残渣を処理する
と、標題化合物が白色固体として得られた（350mg）。
融点134−135℃。
実施例21 ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−
２−（３−ピリジニル）ピリジン リチウムトリ−ｎ−プロポキシ−２−ピリジニルボロ
ネートの代わりに実施例15の段階１で得られたリチウム
トリ−ｎ−プロポキシ−３−ピリジニルボロネートを用
い、実施例20の段階７に記載の手順で処理すると、標題
化合物が白色固体として得られた。融点168−169℃。
実施例22 ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−
２−（４−ピリジニル）ピリジン 段階1:リチウムトリメトキシ−４−ピリジニルボロネー
ト ３−ブロモピリジンの代わりに４−ブロモピリジンを
用い、実施例15の段階１に記載の手順で処理した。未精
製物質をｎ−プロパノールから蒸発する前に使用した。
段階2:5−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェ
ニル−２−（４−ピリジニル）ピリジン リチウムトリ−ｎ−プロポキシ−２−ピリジニルボロ
ネートの代わりに段階１で得られたリチウムトリメトキ
シ−４−ピリジニルボロネートを用い、実施例20の段階
７に記載の手順で処理すると、標題化合物が白色固体と
して得られた。融点187−188℃。
実施例23 ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−
２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン 段階1:トリフルオロメタンスルホン酸２−メチルピリジ
ン−５−イルエステル ジクロロメタン（100mL）中の５−ヒドロキシ−２−
メチルピリジン（2g）とピリジン（1.9mL）との０℃の
混合物に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（3.4m
L）を添加した。混合物をこの温度で15分間撹拌し、次
いで室温で45分間撹拌した。酢酸アンモニウム（25％）
を添加し、有機相を除去し、1NのHClで洗浄し、乾燥
し、濃縮した。標題化合物（4g）が薄茶色液体として得
られたのでこれをそのまま使用した。
段階2:2−メチル−５−トリメチルスタンニルピリジン トリフルオロメタンスルホン酸２−メチル−ピリジン
−５−イルエステル（2.1g）とヘキサメチルジチン（2.
85g）と塩化リチウム（1.1g）とパラジウムテトラキス
（トリフェニルホスフィン）（190mg）との混合物を還
流下で180分間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物
をセライトベッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾
液を５％フッ素化カリウムで２回洗浄し、乾燥し、濃縮
した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで処理（容
量比6:1のヘキサン／酢酸エチルで溶出）すると、標題
化合物が淡黄色油として得られた（1.3g）。
段階3:5−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェ
ニル−２−（２−メチル−５−ピリジル）ピリジン NMP（10mL）中の実施例20の段階５で得られた2,5−ジ
クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−ピリ
ジン（750mg）と２−メチル−５−トリメチルスタンニ
ルピリジン（1.3g）とパラジウムテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）（290mg）との混合物を100℃で15時間
加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈
し、セライトベッドで濾過した。濾液を水洗し、５％の
フッ化カリウムで２回洗浄し、次いで1NのHClで抽出し
た。水相を10Nの水酸化ナトリウムで中和し、次いで酢
酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィーで処理（酢酸エチルで溶出）する
と、標題化合物が白色固体として得られた。融点127−1
28℃。
実施例43 ２−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルスルホ
ニル）フェニルピリジニル−５−カルボン酸メチルエス
テル ｔ−ブタノール／水（1:2,60mL）中の２−（４−クロ
ロフェニル）−５−メチル−３−（４−メチルスルホニ
ル）フェニルピリジニル（実施例14、1.9g）の90℃の溶
液に、固体過マンガン酸カリウム（2.5g）を２時間にわ
たって部分量ずつ添加した。得られた混合物を90℃で15
時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物をセライト
ベッドで濾過し、濾液を6NのHClで〜pH2に酸性化した。
白色沈殿物を濾過し、次いで、この物質の一部分をTHF/
ジクロロメタンに入れた。この溶液にエーテル中のジア
ゾメタンを添加し、添加による発泡がとまるまで継続し
た。得られた混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラ
フィーで処理（容量比1:1のヘキサン／酢酸エチルで溶
出）した。標題化合物が白色固体として得られた。融点
216−218℃。
実施例44 ２−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルスルホ
ニル）フェニルピリジニル−５−カルボン酸 エタノール／水（1:1、10mL）中の２−（４−クロロ
フェニル）−３−（４−メチルスルホニル）−フェニル
ピリジニル−５−カルボン酸メチルエステル（140mg）
の溶液に、水酸化リチウム（0.35mL、3N）を添加し、得
られた混合物を室温で45分間撹拌した。飽和炭酸水素ナ
トリウムを添加し、水相を酢酸エチルで抽出した。水相
を3NのNClで〜pH2まで処理し、次いでクロロホルムで抽
出した。有機相を濃縮すると、標題化合物が白色固体と
して得られた（60mg）。融点＞300℃。
実施例45 ５−シアノ−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−
メチルスルホニル）フェニルピリジン ジクロロメタン（10mL）中の２−（４−クロロフェニ
ル）−３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジニ
ル−５−カルボン酸（300mg）の還流溶液に、クロロス
ルホニルイソシアネート（0.4mL）を添加した。90分間
還流後、混合物を室温に冷却し、DMF（1.5mL）をゆっく
りと添加した。15分後、水を加えて混合物を酢酸エチル
で抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥
し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで
処理（容量比2:1の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）する
と、標題化合物が白色固体として得られた（100mg）。1
H NMR（300MHz,CDCl3）δ3.06（s,3H）,7.21−7.28
（m,4H）,7.37（d,2H）,7.90（d,1H）,7.96（d,1H）,8.
94（d,1H）。
実施例46 ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−
２−（３−ピリジル）ピリジンヒドロメタンスルホネー
ト 酢酸エチル（100mL）中の５−クロロ−３−（４−メ
チルスルホニル）フェニル−２−（３−ピリジル）ピリ
ジン（5.31g、実施例21）の溶液を、酢酸エチル（20m
L）中のメタンスルホン酸（1mL）を滴下することによっ
て処理した。得られた沈殿物を濾過し、真空下に乾燥す
ると、標題化合物が白色固体として得られた（6.4g）。
1H NMR（300MHz,CD3OD）δ2.68（s,3H）,3.15（s,3
H）,7.60（d,2H）,7.96−8.00（m,3H）,8.14（d,1H）,
8.47（dt,1H）,8.80（d,1H）,8.86（m,2H）。
実施例47 ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−
２−（３−ピリジル）ピリジン塩酸塩 高温酢酸エチル（75mL）中の５−クロロ−３−（４−
メチルスルホニル）フェニル−２−（３−ピリジル）ピ
リジン（2.05g、実施例21）の溶液を塩酸（1.5mL,ジオ
キサン中に4M）を滴下することによって処理した。得ら
れた沈殿物を濾過し、真空下に乾燥すると、標題化合物
が白色固体として得られた（2.2g）。1H NMR（300MHz,
DMSO−d6）δ3.24（s,3H）,7.59（d,2H）,7.80（dd,1
H）,7.91（d,2H）,8.15（d,1H）,8.22（d,1H）,8.69
（d,1H）,8.77（d,1H）,8.90（d,1H）。
実施例59 ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−
２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン塩酸塩 ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル
−２（３−ピリジル）ピリジンの代わりに５−クロロ−
３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メ
チル−５−ピリジニル）ピリジン（実施例23で得られ
た）を用い、実施例47に記載の手順で処理すると、標題
化合物が白色固体として得られた。1H NMR（300MHz,DM
SO−d6）：δ2.68（s,3H）,3.25（s,3H）,7.61（d,2
H）,7.70（d,1H）,7.92（d,2H）,8.07（dd,1H）,8.21
（d,1H）,8.54（d,1H）,8.88（d,1H）。
実施例71 ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−
２−（２−エチル−５−ピリジニル）ピリジン 段階1:リチウムトリ−ｎ−プロポキシ−２−エチル−５
−ピリジルボロネート ３−ブロモピリジンの代わりに２−エチル−５−ブロ
モピリジン（Tilley and Zawoiski,J.Org.Chem.1988,
53,386）（4.6g）を用い、実施例15の段階１に記載の手
順で処理すると、標題化合物が黄色固体として得られ
た。
段階2:5−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェ
ニル−２−（２−エチル−５−ピリジニル）ピリジン トルエン（75mL）、エタノール（75mL）及び水（15m
L）中の2,5−ジクロロ−３−（４−メチルスルホニル）
フェニル−ピリジン（実施例20の段階５）（5.6g）とリ
チウムトリ−ｎ−プロポキシ−２−エチル−５−ピリジ
ルボロネート（段階１）（4.0g）と炭酸ナトリウム（17
mL,2M）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
ジブロミド（420mg）との混合物を還流下で７時間加熱
した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セ
ライトベッドで濾過した。濾液を6NのHClで抽出し、水
相を酢酸エチルで抽出した。水相を10Nの水酸化ナトリ
ウムで〜pH10に塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出し
た。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残
渣をフラッシュクロマトグラフィーで処理（容量比1:1
のヘキサン／酢酸エチルで溶出）すると、標題化合物が
白色固体として得られた（4.0g）。1H NMR（500MHz,ア
セトン−d6）δ1.21（t,3H）,2.74（q,2H）,3.14（s,3
H）,7.14（d,1H）,7.59（m,3H）,7.93（d,2H）,7.99
（d,1H）,8.44（d,1H）,8.75（d,1H）。
実施例71−代替方法 ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−
２−（２−エチル−５−ピリジニル）ピリジン 段階1:5−ブロモ−２−エチルピリジン 1.4リットルのTHF中の158gの2,5−ジブロモピリジン
（0.67モル、１当量）の溶液に280mLの5Nの水酸化ナト
リウム（1.4モル、2.09当量）を添加した。得られた溶
液に、THF（0.70モル、1.04当量）中の700mLの1Nのトリ
エチルボロンと195mgのビス（アセトニトリル）パラジ
ウム（II）クロリド（0.75ミリモル、0.001当量）と414
mgの1,1'−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン
（0.75ミリモル、0.0011当量）を添加した。反応物を僅
かに還流するまでゆっくりと３時間加熱した。次に、０
℃まで冷却し、140mLの5Nの水酸化ナトリウム（0.70モ
ル、1.04当量）と53mLの30％の過酸化水素（0.70モル、
1.05当量）を、温度が10℃以上にならないような速度で
順次処理した。混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽
出物を水酸化ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥した。次にエーテル溶液を濃縮し、褐色残渣を
真空下で蒸留（40℃、１トル）すると、112gの標題化合
物が、出発物質及び2,5−ジエチルピリジンが僅かに混
入した透明油として得られた。収率〜90％。1H NMRは
J.W.Tilley及びS.Zawoiski;J.Org.Chem.,1988,53,386−
390によって報告された値と同等である。材料はそれ以
上精製することなく次の段階で使用するのに適してい
る。
段階2:リチウムトリ−ｎ−プロポキシ−２−エチル−５
−ピリジルボロネート ３−ブロモピリジンの代わりに段階１で得られた５−
ブロモ−２−エチルピリジンを用い、実施例15の段階１
に記載の手順で処理すると、標題化合物が黄色固体とし
て得られた。
段階3:5−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェ
ニル−２−（２−エチル−５−ピリジニル）ピリジン トルエン（75mL）、エタノール（75mL）及び水（15m
L）中の2,5−ジクロロ−３−（４−メチルスルホニル）
フェニル−ピリジン（実施例20の段階５）（5.6g）とリ
チウムトリ−ｎ−プロポキシ−２−エチル−５−ピリジ
ルボロネート（段階２）（4.0g）と炭酸ナトリウム（17
mL,2M）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
ジブロミド（420mg）との混合物を還流下で７時間加熱
した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セ
ライトベッドで濾過した。濾液を6N HClで抽出し、水
相を酢酸エチルで洗浄した。水相を10Nの水酸化ナトリ
ウムで〜pH10に塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出し
た。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残
渣をフラッシュクロマトグラフィーで処理（容量比1:1
のヘキサン／酢酸エチルで溶出）すると、標題化合物が
白色固体として得られた（4.0g）。1H NMR（500MHz,ア
セトン−d6）δ1.21（t,3H）,2.74（q,2H）,3.14（s,3
H）,7.14（d,1H）,7.59（m,3H）,7.93（d,2H）,7.99
（d,1H）,8.44（d,1H）,8.75（d,1H）。
実施例72 ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−
２−（２−エチル−５−ピリジニル）ピリジンヒドロメ
タンスルホネート 酢酸エチル（40mL）及びエーテル（100mL）中の５−
クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−
（２−エチル−５−ピリジニル）ピリジン（3.4g、実施
例17）の溶液をエーテル（20mL）中のメタンスルホン酸
（873mg）の滴下によって処理した。得られた混合物を2
0℃に冷却し、濾過し、真空下に乾燥すると、標題化合
物が得られた（4.3g）。1H NMR（500MHz,CD3OD）δ1.4
0（t,3H）,2.68（s,3H）,3.07（q,2H）,3.15（s,3H）,
7.60（d,2H）,7.86（d,1H）,7.99（d,2H）,8.11（d,1
H）,8.34（m,1H）,8.69（d,1H）,8.83（d,1H）。
実施例73 ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−
２−（２−シクロプロピル−５−ピリジニル）ピリジン1 H NMR（アセトン−d6）δ0.9（m,4H）,2.0（m,1H）,
3.14（s,3H）,7.15（d,1H）,7.50（dd,1H）,7.59（m,2
H）,7.95（m,3H）,8.36（d,1H）,8.72（d,1H）。
実施例74 ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−
２−（2,6−ジメチル−３−ピリジニル）ピリジン 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 61.20 4.60 7.51 測定値 61.52 4.52 7.87
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 213/64 Ｃ０７Ｄ 213/64 213/65 213/65 213/80 213/80 213/82 213/82 213/85 213/85 (31)優先権主張番号 ６０／０２７，１３９ (32)優先日 平成８年10月１日(1996．10．1) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ９６２１４２０．０ (32)優先日 平成８年10月15日(1996．10．15) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ６０／０４１，８１４ (32)優先日 平成９年４月８日(1997．4．8) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ９７０９２９１．０ (32)優先日 平成９年５月７日(1997．5．7) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 フオルテイン，リジン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラ ンス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 フリースン，リチヤード カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラ ンス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ワン，チヤオイン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラ ンス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ゴーチエ，ジヤツク・イブ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラ ンス・カナダ・ハイウエイ・16711 (56)参考文献 国際公開96／10012（ＷＯ，Ａ１) 国際公開96／24584（ＷＯ，Ａ１)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】５−クロロ−３−（４−メチルスルホニ
    ル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピ
    リジンまたは医薬として許容されるその塩。
  2. 【請求項２】医薬として許容される塩が、クエン酸、臭
    化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン
    酸、硫酸または酒石酸の酸塩であることを特徴とする請
    求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】５−クロロ−３−（４−メチルスルホニ
    ル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピ
    リジン塩酸塩であることを特徴とする請求項１に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】無毒の治療有効量の請求項１に記載の化合
    物または医薬として許容されるその塩、及び医薬として
    許容される担体とを含む、非ステロイド系抗炎症薬によ
    る治療に感受性の炎症性疾患治療用の医薬組成物。
  5. 【請求項５】無毒の治療有効量の請求項１に記載の化合
    物または医薬として許容されるその塩、及び医薬として
    許容される担体とを含む、COX−１よりも優先してCOX−
    ２を選択的に阻害する有効成分によって有利に治療され
    るシクロオキシゲナーゼ介在疾患治療用の医薬組成物。
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WO (1) WO1998003484A1 (ja)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6096753A (en) 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
ES2224366T3 (es) * 1997-03-14 2005-03-01 MERCK FROSST CANADA & CO. Piridazinonas como inhibidores de ciclooxigenasa-2.
US6004960A (en) * 1997-03-14 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6130334A (en) * 1998-04-15 2000-10-10 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
US6127545A (en) * 1997-04-18 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
TW492959B (en) * 1997-04-18 2002-07-01 Merck & Co Inc Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors
CN1284945A (zh) * 1997-12-19 2001-02-21 安姆根有限公司 取代的吡啶和哒嗪化合物及其药物用途
AU1924699A (en) 1997-12-19 1999-07-12 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositionsand uses
US6174901B1 (en) * 1998-12-18 2001-01-16 Amgen Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and methods of use
JP2002506024A (ja) * 1998-03-13 2002-02-26 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 急性冠動脈虚血症候群および関連状態に対する併用療法および組成物
US6136804A (en) * 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
PT1071745E (pt) * 1998-04-24 2004-11-30 Merck & Co Inc Processo para sintetizar inibidores cox-2
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
AU754719B2 (en) * 1998-08-31 2002-11-21 Merck & Co., Inc. Method of treating neurodegenerative diseases
WO2000025791A1 (en) 1998-11-04 2000-05-11 Smithkline Beecham Corporation Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines
US6350744B1 (en) * 1998-11-20 2002-02-26 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6469018B1 (en) 1999-01-08 2002-10-22 Smithkline Beecham Corporation Compounds
HUP0105124A3 (en) * 1999-01-14 2002-05-28 Merck & Co Inc 1-(6-methylpyridine-3-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethanone and method for its preparation
MXPA01007169A (es) 1999-01-14 2003-06-06 Lonza Ag 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)etanona y metodo para su elaboracion.
US6566527B1 (en) 1999-07-27 2003-05-20 Merck & Co., Inc. Process for preparing 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4-methylsulphonyl)-phenyl]ethanone
JP2003514900A (ja) 1999-11-23 2003-04-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン化合物
EP1233950B1 (en) 1999-11-23 2005-10-05 Smithkline Beecham Corporation 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/P39 kINASE INHIBITORS
US6759410B1 (en) 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
GB9927844D0 (en) * 1999-11-26 2000-01-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6858631B1 (en) 1999-11-29 2005-02-22 Merck & Co., Inc. Polymorphic, amorphous and hydrated forms of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl
JP4425514B2 (ja) 1999-11-29 2010-03-03 メルク フロスト カナダ リミテツド ５−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−６′−メチル−［２，３′］ビピリジニルの多形型、非晶質型および水和型
GB0003224D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PH12001001175B1 (en) * 2000-05-26 2006-08-10 Merck Sharp & Dohme 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl- (2,3')bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
US6521642B2 (en) 2000-05-26 2003-02-18 Merck & Co., Inc. 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
AU6837701A (en) 2000-06-13 2001-12-24 American Home Prod Analgesic and anti-inflammatory compositions containing cox-2 inhibitors
GB0021494D0 (en) * 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
US20030119877A1 (en) * 2001-01-02 2003-06-26 Junya Ishida Pyridine derivatives useful as cyclooxygenase inhibitor
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
GB0112810D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112802D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112803D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
DE10129320A1 (de) 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
GB0119477D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
JP2005531520A (ja) 2002-03-28 2005-10-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換２，３−ジフェニルピリジン類
ES2263058T3 (es) 2002-08-19 2006-12-01 Glaxo Group Limited Derivados de pirimidina como inhibidores selectivos de cox-2.
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
EP2298759A1 (en) 2002-08-30 2011-03-23 Memory Pharmaceuticals Corporation Anabaseine derivatives useful in the treatment of neurodegenerative diseases
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
RU2331438C2 (ru) 2002-12-13 2008-08-20 Уорнер-Ламберт Компани Ллс Альфа-2-дельта лиганд для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей
ES2214130B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 2-3'-bipiridinas.
ES2213485B1 (es) 2003-02-13 2005-12-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona.
PT1534305E (pt) 2003-05-07 2007-02-28 Osteologix As Tratamento de afecções cartilagineas / osseas com sais de estroncio hidrosoluveis
DE10322844A1 (de) * 2003-05-19 2004-12-16 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Pyridin-2-boronsäureestern
US20100137378A1 (en) 2004-12-23 2010-06-03 Glaxo Group Limited Pyridine Compounds For The Treatment Of Prostaglandin Mediated Diseases
JP2006306743A (ja) * 2005-04-26 2006-11-09 Hamamatsu Photonics Kk 体液処理方法
AU2006238930B2 (en) 2005-04-26 2010-12-23 Pfizer Inc. P-cadherin antibodies
ES2546069T3 (es) 2005-09-07 2015-09-18 Amgen Fremont Inc. Anticuerpos monoclonales humanos para quinasa-1 de tipo receptor de activina (ALK-1)
CN101600458A (zh) 2006-12-22 2009-12-09 瑞蔻达蒂爱尔兰有限公司 采用α2δ配体和NSAID的下泌尿道疾病的联合治疗
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
HUE028730T2 (en) 2009-02-27 2017-01-30 Cadila Healthcare Ltd Process for the preparation of etoricoxib
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2012004677A1 (en) * 2010-07-05 2012-01-12 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of etoricoxib salts
US9115132B2 (en) 2010-07-09 2015-08-25 Convergence Pharmaceuticals Limited Tetrazole compounds as calcium channel blockers
WO2012098400A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Convergence Pharmaceuticals Limited Piperazine derivatives as cav2.2 calcium channel blockers
PL2714676T3 (pl) 2011-05-27 2019-10-31 Farma Grs D O O Sposób wytwarzania formy polimorficznej I etorykoksybu
CN102952117B (zh) * 2011-08-25 2014-11-26 青岛欧博方医药科技有限公司 咪唑衍生物的制备方法
WO2013075732A1 (en) 2011-11-21 2013-05-30 Synthon Bv Process for making crystalline form i of etoricoxib
TW201326154A (zh) 2011-11-28 2013-07-01 拜耳知識產權公司 作為ｅｐ２受體拮抗劑之新穎２ｈ－吲唑
EP2601952A1 (en) 2011-12-07 2013-06-12 Zentiva, k.s. Novel pharmaceutically acceptable salts and cocrystals of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl and their therapeutic uses
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
CN103204803A (zh) 2012-01-13 2013-07-17 阿尔弗雷德·E·蒂芬巴赫尔有限责任两合公司 用于合成依托考昔的方法
WO2015036550A1 (en) 2013-09-13 2015-03-19 Synthon B.V. Process for making etoricoxib
CN104788362A (zh) * 2014-01-21 2015-07-22 济南三元化工有限公司 一种依托考昔或其药学上可接受的盐的制备方法
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
US10500178B2 (en) 2015-03-13 2019-12-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University LTB4 inhibition to prevent and treat human lymphedema
CN106632003B (zh) * 2015-12-31 2019-02-12 上海博志研新药物技术有限公司 一种依托考昔的制备方法
CN106632002A (zh) * 2016-09-28 2017-05-10 贵州大学 一种依托考昔及其对照品5‑氯‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑2,3‑联吡啶的制备工艺
CN107056781A (zh) * 2017-05-18 2017-08-18 康化（上海）新药研发有限公司 一种(E)‑5‑甲基‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑甲醛肟的合成方法
CN107286085B (zh) * 2017-05-25 2020-06-16 华东师范大学 一种吡啶类衍生物及其合成方法
CN107556232A (zh) * 2017-09-26 2018-01-09 江苏正大清江制药有限公司 一种依托考昔与盐酸形成盐的新晶型及制备方法
KR20200064101A (ko) * 2017-10-04 2020-06-05 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 질소 함유 헤테로아릴 화합물 및 그의 의약 용도
CN110041253B (zh) * 2018-01-17 2022-03-29 上海翰森生物医药科技有限公司 吡啶类n-氧化衍生物及其制备方法和应用
KR102257685B1 (ko) * 2018-09-20 2021-05-31 성균관대학교산학협력단 Cox-2 억제제를 유효성분으로 포함하는 소염진통 예방 또는 치료용 정제 조성물
CN109432409A (zh) * 2018-12-19 2019-03-08 上海康孕企业管理合伙企业（有限合伙） 血红素在改善痛经的药物、食品及保健食品中的应用
IL305573A (en) 2021-03-15 2023-10-01 Saul Yedgar Hyaluronic acid conjugated with dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for the treatment or suppression of inflammatory diseases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5593994A (en) * 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
US5739166A (en) * 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
US5686470A (en) * 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
CN1152863C (zh) 2004-06-09
CZ13099A3 (cs) 1999-06-16
SK3699A3 (en) 1999-12-10
NO313327B1 (no) 2002-09-16
IL127441A0 (en) 1999-10-28
PE27299A1 (es) 1999-03-12
KR20000067891A (ko) 2000-11-25
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NZ333230A (en) 2000-08-25
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CN1225085A (zh) 1999-08-04
BG103179A (en) 1999-11-30
BR9710372A (pt) 1999-08-17
AR012825A1 (es) 2000-11-22
EA001444B1 (ru) 2001-04-23
EE03680B1 (et) 2002-04-15
DZ2268A1 (fr) 2002-12-25
CY2409B1 (en) 2004-09-10
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SK283261B6 (sk) 2003-04-01
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