PT2029556E - Sais e modificações cristalinas dos mesmos - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

If SAIS E MODIFICAÇÕES CRISTALINAS DOS MESMOS"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se aos sais de l-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH- benzo[e] [1,4]diazepin-3-il)-ureia e às formas cristalinas dos mesmos. Também se proporcionam procedimentos para a preparação dos mesmos, composições farmacêuticas que contenham os compostos da presente invenção e as utilizações dos mesmos num tratamento terapêutico de animais de sangue quente, especialmente seres humanos. A 1-(2—fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia pode ser representada através da seguinte fórmula

H O

(D e conhece-se a partir do documento WO2004/026843, cuja divulgação completa é incorporada por referência, e pode sintetizar-se como se descreve no mesmo. A presente invenção refere-se a sais novos e melhorados do composto conhecido de fórmula I. Os compostos da fórmula I incluem formas racémicas ou enantioméricas. É particularmente preferido, de acordo com a presente invenção, o enantiómero S de fórmula I como se representa na fórmula Ia: 2

A base livre de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2, 3-dihidro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia apresenta uma solubilidade baixa em meios aquosos, o que torna dificil formular a 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia nas composições farmacêuticas, em particular, por exemplo, para formulações de dose elevada ou intravenosas (IV). De acordo com a presente invenção, agora descobriu-se surpreendentemente que as dificuldades na formulação da base livre podem ser ultrapassadas com os compostos da presente invenção. Descobriu-se que, surpreendentemente, os sais do composto de fórmula I com ácido benzenossulfónico possuem propriedades farmacocinéticas particularmente benéficas e descobriu-se adicionalmente que possuem uma combinação única de propriedades de formulação favoráveis, que os tornam particularmente adequados para a preparação de composições farmacêuticas de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia adaptadas para administração sistémica.

Adicionalmente, descobriu-se surpreendentemente, de acordo com a presente invenção, que em determinadas condições as formas cristalinas podem ser obtidas a partir do sal besilato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH-benzo[e] [1, 4]diazepin-3-il)-ureia. Essas formas cristalinas apresentam uma estabilidade e pureza melhoradas e, desta forma, por exemplo, são mais fáceis de manipular na unidade de produção. As formas cristalinas de 1— (2 — 3 fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia, preferentemente, são essencialmente puras. 0 termo essencialmente puro de acordo com a presente invenção significa que a soma das substâncias relacionadas é menor que 1%, preferentemente menor que 0,75%, mais preferentemente menor que 0,5% e que os solventes residuais e a água são menores que 1%, preferentemente menores que 0,75%, mais preferentemente menores que 0,5% e ainda mais preferentemente menores que 0,25% em peso.

De acordo com a presente invenção descobriu-se também, surpreendentemente, que o besilato de 1-(2 — fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia cristalino pode ser recuperado como um hidrato. Por conseguinte, numa concretização preferida, a forma cristalina de besilato de 1-(2—fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia está hidratada, particularmente preferido é o monohidrato.

Noutra concretização preferida a forma cristalina de besilato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3- dihidro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia não está hidratada, isto é, é um anidrato. O anidrato pode ser preparado, por exemplo, por desidratação do monohidrato nas condições adequadas. O hidrato, como por exemplo, o monohidrato do sal besilato do composto I, apresenta propriedades de solubilidade particularmente boas em meios aquosos, abrindo desta forma novas possibilidades para uma formulação melhorada de composições farmacêuticas para compostos de fórmula I, como por exemplo, formulações de alta dose ou formulação IV. A forma polimórfica do sal besilato monohidrato de 1-(2 — fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH-benzo[e] [1, 4]diazepin-3-il)-ureia de acordo com a presente invenção tipicamente desidrata-se a aproximadamente 115°C (início, pico extenso) quando é analisado por calorimetria 4 diferencial de varrimento a uma velocidade de aquecimento de 10°C/min. Contudo, entende-se que os pontos de fusão dependem, por exemplo, das condições em que se medem ou, por exemplo, da pureza da amostra e, desta forma, podem variar. Isto corresponde a aproximadamente 3,2% de perda de peso a aproximadamente 130°C quando é analisado por análise termogravimétrica a uma velocidade de aquecimento de 10°C/min. A forma polimórfica do sal besilato anidrato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH-benzo[e] [1, 4]diazepin-3-il)-ureia pode caracterizar-se por uma temperatura de inicio de fusão de aproximadamente 170 a 175°C, preferentemente de aproximadamente 173°C. Os pontos de fusão são determinados por meio de um termograma de DSC utilizando um TA DSC Q1000. DSC ("calorimetria diferencial de varrimento"). Utilizando esta técnica, a temperatura de fusão das formas polimórficas podem ser medidas aquecendo as amostras até ser detectada uma reacção térmica, isto é, endotérmica, por meio de sensores ultrasensíveis. Os pontos de fusão indicados neste texto determinam-se utilizando um aparelho TA DSC Q1000, medindo aproximadamente de 1 a 3 mg de cada amostra num cadinho de alumínio com tampa, sob uma atmosfera de nitrogénio, a uma velocidade de aquecimento de 10°C/min (começando a 30°C). O gráfico 1 apresenta o diagrama de difracção de raios X do sal besilato monohidrato cristalino de 1-(2-fluoro-fenil) -3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH- benzo[e] [1, 4]diazepin-3-il)-ureia. No diagrama de raios X, o ângulo de difracção 2theta representa-se no eixo horizontal (eixo x) e a intensidade de pico no vertical (eixo y). Os padrões de difracção de raios X em pó medem-se num difractómetro Bruker D8 Discover com uma fonte de radiação Cu KOC (radiação KOCl, comprimento de onda λ = 1,54056 Angstrõm). Desta forma, proporciona-se uma forma cristalina do sal besilato monohidrato de 1-(2-fluoro-fenil) -3-(2-oxo-5-fenil-2, 3-dihidro-lH- 5 benzo[e] [1, 4]diazepin-3-il)-ureia em que dita forma cristalina está caracterizada por pelo menos um dos seguintes picos de difracção, a ângulos de difracção 2theta (± 0,5o): 7,5, 9,5, 11,9, 12,1, 15,4, 16,3, 17,1, 19,0, 19, 4, 20,6, 21, 3, 22, 1, 22, 5, 23, 1, 23, 6, 24,2, 24,7, 25,8, 26, 8, 27, 8, 29,2, 29, 7, 30, 5, 32, 0, 32, 3, 36, 4, 37,3. Como apreciará um perito na matéria, as intensidades relativas das difracções podem mudar consoante, por exemplo, a preparação da amostra ou o instrumento utilizado, e também alguns dos picos anteriores não podem ser sempre detectáveis. Desta forma, numa concretização a presente invenção proporciona uma forma cristalina do sal besilato monohidrato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3- dihidro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia, em que dita forma tem um padrão de difracção de raios X em pó que inclui um pico caracteristico a um ângulo de difracção 2theta de 7,5°. Numa outra concretização, a presente invenção proporciona uma forma cristalina do sal besilato monohidrato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2, 3- dihidro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia, que tem um padrão de difracção de raios X em pó que inclui um pico ou picos caracteristicos adicionais, a um ângulo de difracção 2theta de 21,3° e/ou 23,1°. O Gráfico 6 representa o diagrama de difracção de raios X do sal besilato cristalino anidro de l-(2-fluoro-fenil)-3- (2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH- benzo[e] [1, 4]diazepin-3-il)-ureia. Desta forma, proporciona-se uma forma cristalina do sal besilato anidro de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH- benzo [e] [1,4]diazepin-3-il)-ureia, em que dita forma cristalina é caracterizada por, pelo menos, um dos seguintes picos de difracção, a ângulos de difracção 2theta (± 0,5o): 5,8, 10,3, 11,8, 12,0, 13,5, 14,5, 16,1, 16,7, 17, 4, 18,2, 19, 0, 19, 7, 20,2, 20, 6, 21, 1, 21, 6, 22,1, 22,7, 23, 7, 24,8, 25, 1, 25, 7, 26, 8, 28, 3, 30, 7, 33, 2, 35,0, 35,5, 6 39,0, 39,2. Como apreciará uma pessoa perita na matéria, as intensidades relativas das difracções podem variar consoante, por exemplo, a preparação da amostra ou do instrumento utilizado, e também alguns dos picos anteriores não sempre podem ser detectáveis. Desta forma, numa concretização, a presente invenção proporciona uma forma cristalina de um sal besilato anidro de 1-(2-fluoro-fenil)-3- (2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH-benzo[e] [1,4]diazepin-3-il)-ureia, em que dita forma tem um padrão de difracção de raios X em pó que inclui um pico caracteristico, a um ângulo de difracção 2theta de 25,1°. Numa outra concretização, a presente invenção proporciona uma forma cristalina do sal besilato monohidrato de l-(2-fluoro-fenil)-3- (2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH- benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia, que tem um padrão de difracção de raios X em pó que inclui adicionalmente um ou vários ou todos os picos caracteristicos, a um ângulo de difracção 2theta de 14,5°, 22,7°, 22,1°, 20,2° e/ou 23,7°.

Quadro 1. Lista dos picos de difracção mais significativos do sal besilato monohidrato cristalino de l-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH-

Posição (2-theta) Distância interplanar d 0 (A) Contagem de intensidade intensidade relativa, % 7, 547 11,70362 92,1 100 9, 537 9,26556 19, 4 21,1 11,897 7,43296 9,72 10, 6 12,12 7,2964 8, 75 9,5 15,393 5,75148 9,5 10,3 16,304 5,4323 20,6 22,4 17,075 5,18855 29 31, 5 19,048 4,65548 17, 9 19, 5 19,433 4,56407 15, 5 16,8 benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia_ 7

Posição (2-theta) Distância interplanar d (Â) Contagem de intensidade Intensidade relativa, % 20,628 4,30231 22, 6 24,5 21,273 4,1733 76, 7 83,3 22,077 4,02298 12, 6 13, 7 22,548 3,93994 18,5 20 23,077 3,85096 43, 9 47, 6 23,628 3,7623 22 23, 9 24,154 3,68153 33, 9 36,8 24,699 3,60152 31,7 34,4 25,773 3,45379 31,5 34,2 26,786 3,32548 14,6 15, 9 27,802 3,20628 16,3 17, 7 29,218 3,05394 15 16,3 29,696 3,00595 13, 7 14,9 30,517 2,92685 21, 4 23,2 31,969 2,79719 16, 9 18,3 32,324 2,76723 23,1 25,1 36,371 2,4681 12,1 13,1 37,328 2,40699 12 13,1

Quadro 2. Lista dos picos de difracção mais significativos do sal besilato cristalino anidro de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH-benzo [e] [1,4]diazepin-3-il)- ureia

Posição (2-theta) Distância interplanar d 0 (A) Contagem de intensidade Intensidade relativa, % 5, 827 15,15437 14,8 52,1 18, 96 4,67686 11,7 40, 9 19,72 4,49821 14, 6 51,3 20,228 4,38632 20,3 71, 4 20,604 4,30716 15,7 55 21,088 4,20947 15, 9 55, 8 8

Posição (2-theta) Distância interplanar d (Â) Contagem de intensidade Intensidade relativa, % 21,564 4,11755 17,4 61,1 22,13 4,01354 20,9 73,5 22,666 3,91978 22,1 77,5 23, 67 3,7557 20,1 70,5 24,8 3,58711 17, 6 61,7 25,136 3,53987 28,5 100 25,735 3,45885 14, 9 52,3 26,799 3,32394 18,5 64, 9 28,282 3,15292 14,5 o LO 30,668 2,9128 13,8 48,3 33,204 2,69594 11, 9 41,8 34,999 2,56164 10,8 37,8 35,519 2,52533 10, 6 37,3 39,035 2,30555 6,58 23,1 39,218 2,29521 5,7 20

De acordo com a presente invenção, o ângulo de difracção 2-theta observado pode desviar-se ±0,1°, ±0,2°, ±0,3° ou ±0,5°, ou até ±10% ou ±20%, dos ângulos de refracção anteriores. O Gráfico 2 representa o espectro FT-IR do besilato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH-benzo[e] [1, 4]diazepin-3-il)-ureia monohidrato cristalino. O espectro de FT-IR foi registado utilizando um Nicolet Magna-IR560. A amostra foi ensaiada, utilizando um dispositivo de amostragem ATR (Attenueated total Reflectancie). A forma cristalina pode caracterizar-se pelas seguintes bandas de IR principais: 1696 cm-1, 1540 cm” 1, 1189 cm-1, 1126 cm”1, 1034 cm”1 e 1016 cm”1.

Mais extensivamente, pelas seguintes bandas de IR: 3289 cm”1, 3080 cm”1, 2892 cm”1, 1696 cm”1, 1606 cm”1, 1540 cm”1, 9 1493 cm”1, 1478 cm”1, 1458 cm”1, 1444 cm”1, 1379 cm”1, 1351 cm” 1, 1328 cm”1, 1309 cm”1, 1261 cm”1, 1222 cm”1, 1189 cm 1, 1126 cm”1, 1107 cm”1, 1071 cm”1, 1034 cm”1, 1016 cm”1, 996 cm 1, 962 cm”1, 943 cm”1, 932 cm”1, 879 cm”1, 834 cm”1, 787 cm”1, 764 cm”1, 733 cm”1, 697 cm”1, 670 cm”1, 645 cm”1, 621 cm”1, 604 cm”1, 564 cm”1 e 537 cm”1. O Gráfico 3 representa a curva de TGA de besilato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia monohidrato cristalino. O Gráfico 4 representa a curva de DSC de besilato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia monohidrato cristalino. O Gráfico 5 representa o RMN de besilato de 1— (2— fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureiamonohidrato cristalino. A invenção inclui também um procedimento para a preparação de um sal besilato da invenção que consiste em fazer reagir o composto de fórmula I em forma de base livre com uma forma de ácido benzenossulfónico apropriada e recuperar da mistura de reacção o sal resultante. O procedimento da invenção pode ser realizado de forma convencional, por exemplo, por reacção num solvente inerte apropriado, como acetona, acetonitrilo, acetato de etilo ou t-butil metilo éter.

De acordo com a presente invenção, proporciona-se um procedimento para a cristalização de besilato de 1— (2 — fluoro-fenil)-3- (2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia. As condições precisas em que os cristais se formam agora podem ser determinadas empiricamente, e numerosos procedimentos são adequados na prática, incluindo as condições de cristalização como se descreve nos Exemplos 1 a 3.

As condições que induzem a cristalização normalmente envolvem a utilização de um solvente de indução de cristalização apropriado, como acetato de etilo ou t-butil 10 metilo éter. Convenientemente, o composto é dissolvido no solvente a temperatura ambiente. A solução pode produzir-se dissolvendo num solvente uma ou mais formas quaisquer do composto, e solvatos do mesmo, tal como hidrato. Os cristais podem formar-se depois por conversão da base livre ao sal, tendo lugar a cristalização a uma temperatura entre aproximadamente 0°C a tão alta como 40°C, preferentemente a temperatura ambiente. A dissolução e a cristalização podem realizar-se de várias formas convencionais. Por exemplo, a base livre pode dissolver-se num solvente ou numa mistura de solventes em que seja facilmente solúvel a temperatura ambiente, mas em que o sal besilato é pouco solúvel às mesmas temperaturas. A dissolução da base livre a temperatura elevada, seguida de arrefecimento após a formação do sal, pode ajudar também a cristalizar o cristal de sal besilato na solução. Podem ser utilizados também solventes mistos que consistem num bom solvente, em que o composto é facilmente solúvel, preferentemente em quantidades de pelo menos 10% em peso a 20°C e um mal solvente, em que é pouco solúvel, preferentemente em quantidades não superiores a aproximadamente 0,1% em peso a 20°C, com a condição de que a cristalização da mistura a temperatura reduzida, de normalmente pelo menos aproximadamente 0°C, seja possivel, utilizando a mistura de solventes seleccionada.

Como alternativa, pode utilizar-se a diferença na solubilidade dos cristais em diferentes solventes. Por exemplo, a base livre pode dissolver-se num bom solvente, em que é altamente solúvel, como acetato de etilo ou acetona, em que é solúvel em quantidades de pelo menos 1% em peso a aproximadamente 20°C e a solução de sal convertida posteriormente mistura-se com um mal solvente, em que é pouco solúvel, como um solvente em que é solúvel em quantidades não superiores a aproximadamente 0,1% em peso a aproximadamente 20°C. Desta forma, a solução da base 11 livre no bom solvente pode adicionar-se ao ácido benzenossulfónico num solvente fraco, enquanto se mantém normalmente a uma temperatura superior a aproximadamente 20°C, ou o solvente fraco pode adicionar-se à solução do sal besilato convertido num bom solvente, enquanto normalmente se mantém novamente a uma temperatura maior de aproximadamente 20°C. Os exemplos de bons solventes para a base livre podem incluir acetona ou acetato de etilo. Os exemplos de solventes fracos para o sal besilato podem incluir acetato de etilo ou t-butil metil éter ou água. Preferentemente, a cristalização realiza-se a uma temperatura no intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C.

Numa concretização alternativa do procedimento da invenção, a base livre sólida suspende-se a uma temperatura normalmente de pelo menos aproximadamente 20°C num solvente em que é incompletamente solúvel, preferentemente só pouco solúvel a essa temperatura. Obtém-se como resultado uma suspensão em que as partículas de sólido estão dispersas, e não estão completamente dissolvidas no solvente. Preferentemente, os sólidos mantêm-se num estado de suspensão por agitação, por exemplo, batendo ou agitando. A suspensão mantém-se a uma temperatura de normalmente aproximadamente 20°C ou superior, para efectuar uma conversão da base livre no sal besilato. A base livre suspensa num solvente adequado pode ser amorfa ou cristalina; pode ser também um solvato, por exemplo um hidrato.

Convenientemente, podem ser adicionadas à solução "sementes" de material cristalino, se estiverem disponíveis, para induzir a cristalização.

De acordo com uma concretização preferida da presente invenção, as formas cristalinas de besilato de l-(2-fluoro-fenil)-3- (2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH- benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia, por exemplo, o 12 monohidrato do mesmo, têm uma cristalinidade elevada. No presente documento uma forma cristalina define-se como tendo uma "cristalinidade elevada" ou que é "cristalograficamente pura" quando contém, como máximo, aproximadamente 0,5% (p/p), por exemplo, como máximo aproximadamente 0,1% (p/p) de outra forma. Desta maneira, por exemplo, "a Forma A cristalograficamente pura" contém aproximadamente 0,5% (p/p) ou menos, por exemplo, aproximadamente 0,1% (p/p) ou menos de outra forma cristalografica e/ou de forma amorfa.

Num aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que constitui uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. Numa concretização preferida, essa composição é uma formulação de dose elevada de 1-(2 — fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH- benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia, que inclui, por exemplo, pelo menos 50 mg, preferentemente pelo menos 100 mg, mais preferentemente pelo menos 250 mg de besilato de l-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia e um veiculo ou diluente farmacêutico adequado. Noutro exemplo preferido, essa composição é uma formulação IV que é constituída, por exemplo, por 5 mg a 500 mg de besilato de l-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2, 3-dihidro-lH- benzo[e] [1, 4]diazepin-3-il)-ureia e um veículo ou diluente farmacêutico adequado.

As substâncias e composições da presente invenção utilizam-se vantajosamente em procedimentos para prevenir ou tratar infecções de um animal de sangue quente, especialmente um ser humano, causadas por um vírus, que consistem em administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. Numa concretização preferida, a infecção é uma infecção virai apresentada no documento WO2004/026843, em particular um Vírus Sincicial Respiratório (VSR) ou, por exemplo, um vírus influenza, um 13 metapneumovírus, vírus do sarampo, parainfluenza ou vírus da papeira. Numa concretização preferida, os vírus infectam mamíferos, mais preferentemente seres humanos. A presente invenção inclui adicionalmente: - uma composição farmacêutica que constitui um sal, ou um sal cristalino, da invenção, juntamente com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável; - uma composição farmacêutica que consiste num sal, ou um sal cristalino, da invenção, em combinação com um composto anti-inflamatório, como se descreve no documento W02004/026843; - uma composição farmacêutica que consiste no composto de fórmula I em forma livre, ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável, diferente de uma forma de sal de adição de ácido benzenossulfónico, sempre que seja preparado a partir de um sal, ou um sal cristalino da invenção; - um sal, ou um sal cristalino, da invenção, para a sua utilização como um composto farmacêutico; - um sal, ou um sal cristalino, da invenção, para a sua utilização na preparação de um medicamento; - um sal, ou um sal cristalino, da invenção, quando preparado através de um procedimento como foi definido anteriormente; - um sal, ou um sal cristalino, de fórmula I, em forma de base livre ou em forma de sal diferente de uma forma de sal de adição de ácido benzenossulfónico, sempre que seja preparado a partir de um sal ou sal cristalino da invenção; - a utilização de um composto da invenção na preparação de um medicamento para o tratamento, por exemplo por via oral ou intravenosa, de doenças susceptíveis de terapêutica com o sal ou o sal cristalino de fórmula I, em forma de base livre ou em forma de sal, tal como doenças virais; 14 - um procedimento para a preparação de uma composição farmacêutica que consiste em misturar um sal, ou um sal cristalino, da invenção, com pelo menos um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável; e - um procedimento para o tratamento profiláctico ou curativo de doenças virais, como infecção por VSR, que consiste na administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal, ou um sal cristalino, da invenção, a um sujeito que necessita desse tratamento.

As formas cristalinas da presente invenção sintetizam-se de acordo com os seguintes exemplos que são ilustrativos, sem limitar o âmbito da presente invenção. EXEMPLO 1:

Preparação do sal besilato monohidrato RSV604 1) . Aproximadamente 50 mg de base livre RSV604 dissolveram-se em 2 ml de acetona (ou acetonitrilo). 2) . Aproximadamente 40 mg de ácido benzenossulfónico (hidrato, 97% puro) adicionaram-se à solução transparente. A precipitação ocorreu depois de poucos minutos. Manter a agitação durante 2 horas. 3) . Foram adicionadas de 2 a 4 ml de MtBE, lentamente, como anti-solvente. 4) . A suspensão foi agitada durante 2 horas, depois o sólido foi filtrado. 5) . O sólido foi seco num forno de vazio a temperatura ambiente durante a noite. EXEMPLO 2

Preparação do sal besilato monohidrato RSV604 1) Foi carregado um reactor Argonaut de 2 1 com 45 g de (S)-1- (2 — fluorofenil)-3- (2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH-benzo[e][1,4]-ureia (A9) e 1420,6 g de acetato de etilo. 2) A mistura de reacção foi agitada a 20 + 3°C durante 10 min. 15 3) Foram adicionados 188 g de água Dl a 20 í 3°C ao longo de 5 min, obtendo-se uma solução transparente. A solução foi agitada durante 20 min e a fase aquosa separou-se. A fase orgânica foi lavada duas vezes com 188 g de água Dl e a fase aquosa separou-se. 4) Foram adicionados 250 ml (301 g) de solução saturada de NaCl e a fase aquosa separou-se. 5) Foi carregado outro balão a 20 í 3°C com 41,65 g de ácido benzenossulfónico hidrato (que continha 12% de água) e 299, 5 g de acetato de etilo. Foi agitado a esta temperatura até a formação de uma solução transparente (20 min) . 6) Adicionou-se lentamente A9 numa solução de acetato de etilo (anterior) à solução de ácido benzenossulfónico (1 h 10 min). Os sólidos formaram-se após a adição de aproximadamente 70% em volume da solução A9. Foi agitado a 20 ± 3°C durante 2 h após finalizada a adição. 7) Os sólidos foram retirados por filtração através de um tecido de filtro de polipropileno num funil de Buchner (diâmetro 6 cm), depois o balão e o bolo de filtração (altura 3 cm) foram lavados duas vezes com uma quantidade total de 170 g de acetato de etilo. 8) O bolo de filtração húmido secou-se a 50 ± 2°C (20 mbar) durante 16 h até EtOAc < 0,5% e água < 5%, dando 51 g de All como um sólido esbranquiçado, com um rendimento de 78%, com uma pureza de 99%. EXEMPLO 3

Preparação do sal besilato anidro RSV604 1) Carregou-se um balão de 250 ml com 3,0 g de ácido benzenossulfónico hidrato (que continha 12% de água) e 160 ml de acetona. Foi agitado a temperatura ambiente durante 30 min e foram dissolvidos todos os sólidos. 2) Depois foram adicionados 4 g de (S)-1-(2- 16 fluorofenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH- benzo [e] [1,4]-ureia (A9). Agitou-se a 20 ± 3°C durante 30 minutos e dissolveram-se todos os sólidos. 3) Foram adicionados 190 ml de metil terc-butilo éter a 20 ± 3°C ao longo de 20 min e a suspensão foi agitada durante 16 h. 4) Os sólidos foram retirados por filtração através de um tecido de filtro de polipropileno num funil de Buchner (diâmetro 6 cm), depois o balão e o bolo de filtração foram lavados duas vezes com uma quantidade total de 60 ml de metil terc-butilo éter. 5) O bolo de filtração húmido secou-se a 50 ± 2°C (20 mbar) durante 16 h, dando 5,4 g de sal em forma de sólidos amarelos, com um rendimento de 96%, com uma pureza de 99%. EXEMPLO 4

Análise elementar do besilato monohidrato

Besilato monohidrato (TRD1312-34- 30) Análise calculado encontrado elementar % c 59,57 59,27 % H 4,63 3, 77 % N 9,92 9,86 % F 3,37 3, 51 % O 17,00 - % S 5,68 5, 76

Lisboa, 24/01/2011.

Claims (12)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um sal de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2, 3- dihidro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia com ácido benzenossulfónico. 2. 0 sal de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2, 3- dihidro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia com ácido benzenossulfónico de acordo com a reivindicação 1, que está na forma cristalina. 3. 0 sal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que é besilato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2, 3- dihidro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia monohidrato cristalino. 4. 0 sal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que é besilato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2, 3- dihidro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia cristalino anidro.

5. Um sal cristalino de acordo com a reivindicação 2 ou 3, em que a dita forma cristalina tem, pelo menos, uma posição do pico do diagrama de difracção de raios X a um ângulo de difracção 2theta de 7,5°±0,5° ou 21,3°±0,5° ou 23,1°±0,5o .

6. Um sal cristalino de acordo com a reivindicação 2 ou 4, em que a dita forma cristalina tem, pelo menos, uma posição do pico do diagrama de difracção de raios X a um ângulo de difracção 2theta de 25,1°±0,5° ou 14,5°±0,5° ou 22,7°±0,5o ou 22,1°±0,5° ou 20,2°±0,5° ou 23,7°±0,5°.

7. Um procedimento para a preparação de um sal besilato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH- 2 benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia de acordo com a reivindicação 1, que consiste em fazer reagir l-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH- benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia com ácido benzenossulfónico e recuperar da mistura de reacção o sal resultante.

8. Um procedimento para a preparação de um sal besilato cristalino de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2, 3-dihidro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia de acordo com as reivindicações 2 a 6, que consiste em converter apropriadamente a base livre de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia de uma solução no sal besilato cristalino da mesma, em condições que induzem à cristalização. 9. 0 procedimento para a preparação de um sal besilato cristalino de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2, 3-dihidro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia de acordo com a reivindicação 8, que consiste nas seguintes etapas: dissolver 1- (2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia e ácido benzenossulfónico num solvente apropriado, opcionalmente inocular a solução com o sal besilato de 1-(2-fluoro-fenil) -3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH- benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia e cristalizar o sal besilato num solvente fraco, como acetato de etilo ou t-butil metil éter.

10. Um procedimento para a preparação de um sal besilato cristalino de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2, 3-dihidro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia de acordo com as reivindicações 2 a 6, que consiste na etapa de cristalização ou re-cristalização de um sal besilato de 1-(2—fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH- 3 benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia numa solução que contém acetona, acetonitrilo, acetato de etilo ou t-butil metil éter.

11. Uma composição farmacêutica que consiste num sal besilato ou numa forma cristalina de um sal besilato de acordo com as reivindicações 1 a 6.

12. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, que é uma composição farmacêutica de dose elevada que consiste, pelo menos, em 50 mg de um sal besilato ou de uma forma cristalina de um sal besilato, de acordo com as reivindicações 1 a 6, e um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

13. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, que é uma composição farmacêutica para aplicação intravenosa, que consiste num sal besilato ou numa forma cristalina de um sal besilato de acordo com as reivindicações 1 a 6, e um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

14. Um sal besilato ou uma forma cristalina de um sal besilato de acordo com as reivindicações 1 a 6 para utilização num procedimento de tratamento de uma infecção por um agente patogénico.

15. Um sal besilato ou uma forma cristalina de um sal besilato de acordo com as reivindicações 1 a 6, para uso médico.

16. Utilização de um sal besilato ou forma cristalina de um sal besilato de acordo com as reivindicações 1 a 6 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma infecção por um agente patogénico. 4 17. A utilização da reivindicação 16, em que patogénico é um vírus. 18. A utilização da reivindicação 16, em que patogénico é o VSR. agente agente Lisboa 24/01/2011. 1/6 d LL

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