TW200815375A - Salts and crystal modifications thereof - Google Patents

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TW200815375A
TW200815375A TW096118228A TW96118228A TW200815375A TW 200815375 A TW200815375 A TW 200815375A TW 096118228 A TW096118228 A TW 096118228A TW 96118228 A TW96118228 A TW 96118228A TW 200815375 A TW200815375 A TW 200815375A
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diazepine
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TW096118228A
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Lili Feng
Xinglong Jiang
Piotr H Karpinski
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Novartis Ag
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Description

Ο
200815375 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於1-(2-氧-苯基）_3_(2_氧代_5_苯基_2,3_二氮_ 1H-本开[e][1，4]二氮呼_3_基）_脲之鹽及其結晶形式。亦提 供者係其製備方法、包括本發明化合物之醫藥組合物及其 在治療溫血動物特別係人類中之用途。 【先前技術】 1-(2-氟-苯基）-3-(2_氧代_5_苯基_2,3_二氫_m_苯并 |>][1，4]二氮呼_3-基）-脲可由下式表示 Η Ο 且可自W02004/026843而睁解，兮安入如加 叩隊鮮，该案全部揭示内容以引用 的方式倂入，且可按其中闡釋之方法合成。 【發明内容】 本發明係關於已知式j化人胁
式1化口物之新穎的及改良的鹽。式I 化合物包括外消旋或對映显禮 乂釕映呉構形式。依照本發明，特別佳 120141.doc 者係式1之S對映異構體，如式Ia表示：
(la)。 200815375 f ϋ Η2· l =苯基）-3-(2-氧代苯基j少二氫q扎苯并 [e][l，4]二氮呼-3_基)，之游離鹼在水性介質中表現出低溶 解度，此使得難以將叩·氟-苯基）_3_(2_氧代苯基 二氫-1H^并[e][1，4]二氮坪冬基）_脲調配為醫藥組合物， 尤其例如高劑量或靜脈内（IV)調配物。依照本發明，現在 吾人已驚奇地發現調配游離鹼之困難可藉由本發明化合物 克服。吾人意想不到地發現，式合物之苯磺酸鹽且有 特別有益之藥物代謝動力學特性，且進_步發現具^利 調配物特性之獨特組合，此等特性使其特別適合於製備適 用於全身投藥的1-(2-氟-苯基）_3_(2_氧代苯基-2,3-二氫_ 1H-苯并[e][1，4]二氮呼基）_脲之醫藥組合物。 而且，吾人驚奇地發現，依照本發明，在某些條件下可 自1-(2-氟-苯基）+ (2-氧代j苯基_2,3_二氫]&苯并 [e][l，4]二氮呼-3_基）_脲之苯磺酸鹽獲得結晶形式。此等結 曰曰形式表現出改良的穩定性及純度，1因此例如易於在工 廠内處王里。該等結晶形式之叩-氟-苯基）-3♦氧代j苯 基:2,3-L苯并㈣1，4]二氮呼I基）-脲較佳地係實質 純淨的。*浯「實質純淨的」依照本發明意為有關物質之 總量少於1% ’較佳少於G.75%，更佳少於Q 5%，且殘留溶 劑及水少於1%，較佳少於〇·75%，更佳少於〇.5%，尤佳少 於〇·25%(重量比）。 t照本發明吾人進—步驚奇地發現結晶1·(2· I苯基）士 2 Γ代s本基氫]H•苯并[eni，4]:氮呼·3·基）_脲 本石頁酸鹽可以水合物回收。因此，在一較佳實施例中，結 120141.doc 200815375 日日/式1 (2,苯基）·3-(2·氧代_5_苯基… [eiri 41~ -π & 1H-本并 物。在旬-脲苯石黃酸鹽經水合，特別佳係單水合 基-2,3_二氫2貫施例中，1_(2·氣-苯基）_3你氧代I苯 晶形式夫⑻-本开⑷[1，4]二氮呼_3_基）·脲苯續酸鹽之結 曰曰"、、!水合’亦即係脫水物。脫水物 件下藉由| ^I合適條 單水合物：:水製備。諸如化合物1之笨續酸鹽的 Ο
I 性，稭此為獲彳幕^入^ 所沒特 传式1化合物之醫藥組合物的改良調配物例 如調配物或IV調配物開闢了新的可能性。 “由差示掃描熱量敎法以咖分鐘之加熱速率分 斤柃’多晶形形式的本發明W2-氟-苯基)-3-(2-氧代_5_苯 基2,3-—風]H_苯并[e][1，4]二氮呼_3_基）_服之苯石黃酸鹽 水合物鹽通常传方的1 Ί ς。 、韦係在約115 C下脫水（開始，寬峰）。然而，應 瞭解’其炫點依賴於例如其量測條件或例如樣品之純卢且 ^此可能會有所變化。此相當於當以阶/分鐘之加熱料 猎由熱重分析法分析時在約130。(：下約3.2%之重量損失。 夕日日形形式的1_(2_氟苯基）-3-(2-氧代-5-苯基_2,3-二氫· 笨并[e][l’4]一氮呼_3_基）_脲之苯續酸鹽脫水鹽可由約 170至175。。、較佳約173。。之熔化開始溫度予以表徵。熔 點使用TA DSC Q1000· Dsc (，，差示掃描熱量測定法藉由 DSC溫度記錄圖來確定。利用該項技術，此等多晶形开;式 之溶化溫度可藉由加熱樣品直至以超敏感測器探測到熱反 應亦即吸熱反應予以量冑。本文中所指示之熔點係用Μ DSC Q1000設備測定的，約⑴毫克每種樣品在帶蓋紹坩 120141.doc 200815375 禍中於氮氣下以lot/分鐘之加熱速率（從3(rc開始。 【實施方式】 ，圖1展示1-(2-氣-苯基）_3_(2_氧代_5_苯基_2,3_二氫_1H-苯 并[e][l，4]一乳呼_3-基）-脲之結晶苯石黃酸鹽單水合物鹽之χ 射線繞射®。在該X射線圖中，繞射角2叫於水平轴（x 軸）’峰強度给於垂直軸（㈣）。料線粉末繞射圖案係在 ruker D8 Discover繞射儀上以銅Κα放射源（如放射波 Ο
長Μ .54056埃）量須卜因此，其提供一種結晶形式之卜仏 氣-苯基）-3-(2-氧代_5_苯基_2,3_二氫.苯并剛，4]二氮 。平-3-基)-脲的苯石黃酸鹽單水合物鹽，其中，該結晶形式由 以下在繞射角2Θ (追5。)時繞射峰中之至少一個表徵： 7.5、9.5、U.9、12>1、15 4、16 3、ΐ7」、ΐ9 〇、μ、 復6、21.3、22.1、22.5、23.1、23.6、24.2、24.7、25.8、 26.8、27.8、29.2、29.7、3〇5、32〇' 32 3、36 4、37 3。 如業内熟習此項技術者所瞭解’繞射之相對強度可端視例 如樣σ〇製備或所用儀器而變化，且上述峰中之某一些亦非 總能探測到。因此，在一實施例中，本發明提供一種結晶 形式之1-(2-氟-苯基）_3_(2_氧代_5_苯养-2,3_二氮-ιη_苯并 1^][1，4]二氮呼_3_基）_腺的苯磺酸鹽單水合物鹽，其中該形 式之X射線粉末繞射圖案包含當繞射角20為7 5。時的特徵 峰:在另-實施例中，本發明提供—種結晶形式之卜⑵ 氣本基）-3-(2-氧代_5·苯基_2,3_二氫-苯并[耶⑷二氮 呼_3-基）-服的苯石黃酸鹽單水合物鹽’其乂射線粉末繞射圖 案包含當繞射㈣為21.3。及/或231。時的進—步特徵岭。 120141.doc 200815375 圖6展不1-(2-氟-苯基）-3_(2_氧代·5_苯基_2,3_二氫_iH-苯 开[e][l，4]二氮呼基）-脲之無水結晶苯磺酸鹽之χ射線繞 射圖。因此，其提供一種結晶形式之1-(2_氟_苯基）_3_(2_ 乳代-5-苯基-2,3-二氳-1Η-苯并二氮呼基脲的 …、水苯％酸鹽，其中該結晶形式由以下在繞射角2Θ (±0·5°)時繞射峰中之至少一個表徵·· 5·8、1〇 3、U 8、 12.〇、13.5、14.5、16.1、16.7、17.4、18.2、19.0、19.7、 2〇·2、2G.6、21.1、21.6、22.1、22·7、23·7、24.8、25.1、 25·7> 26.8 >28.3 ^30.7 ^33.2 >35.35.5 ^39.0^39.2〇 如業内熟習此項技術者所瞭解，繞射之相對強度可端視例 =樣品製備或所用儀器而變化，且上述峰之某一些亦非總 月“木測到。因此在一實施例中，本發明提供一種結晶形式 之H2_氟-苯基）-3_(2-氧代I苯基-2,3-二氫-1H-苯并 [e][1’4] 一虱呼基）_脲的無水苯磺酸鹽，其中該形式之χ
U 射線：末繞射圖案包含當繞射角⑼為25· i。時之特徵峰。在 例中，本發明提供_種結晶形式之卜(2_氟_苯基）_ (乳代i本基-2,3‘二氫苯并0][1，4]二氮。[3-基)- 人本磺酸鹽單水合物鹽，其χ射線粉末繞射圖案進 包含當繞射角2Θ為14 γ . B士今 為 4·5 、 22.7。 、 22.1。 、 20.2。及/或 23.7。 才 個或數個或全部特徵峰。 re1^ 一 ^氣苯基氧代-5-苯基-2,3-二氫]Η-苯并 著植]虱平基）-脲之結晶苯磺酸鹽單水合物鹽之最顯 考、、堯射峰列表。 ” 12014l.doc -10- 200815375 位置 (2Θ) d間距 (埃） 強度計數 相對強度 % 7.547 11.70362 92.1 100 9.537 9.26556 19.4 21.1 11.897 7.43296 9.72 10.6 12.12 7.2964 8.75 9.5 15.393 5.75148 9.5 10.3 16.304 5.4323 20.6 22.4 17.075 5.18855 29 31.5 19.048 4.65548 17.9 19.5 19.433 4.56407 15.5 16.8 20.628 4.3023 1 22.6 24.5 21.273 4.1733 76.7 83.3 22.077 4.02298 12.6 13.7 22.548 3.93994 18.5 20 23.077 3.85096 43.9 47.6 23.628 3.7623 22 23.9 24.154 3.68153 33.9 36.8 24.699 3.60152 31.7 34.4 25.773 3.45379 31.5 34.2 26.786 3.32548 14.6 15.9 27.802 3.20628 16.3 17.7 29.218 3.05394 15 16.3 29.696 3.00595 13.7 14.9 30.517 2.92685 21.4 23.2 31.969 2.79719 16.9 18.3 32.324 2.76723 23.1 25.1 36.371 2.4681 12.1 13.1 37.328 2.40699 12 13.1 120141.doc -11 - 200815375 表2. 1-(2-氟-苯基）-3-(2-氧代-5-苯基-2,3-二氫-1Η-苯并 [e][l，4]二氮呼-3-基）-脲之無水結晶苯磺酸鹽之最顯著繞射 峰列表。 Ο u 位置 (2Θ) d間距 (埃） 強度計數 相對強度 % 5.827 15.15437 14.8 52.1 10.34 8.54834 9.96 34.9 11.768 7.51357 8.94 31.4 12.02 7.35688 8.1 28.4 13.492 6.55723 19.2 67.5 14.479 6.11268 25.9 90.9 16.106 5.49864 11.2 39.2 16.698 5.30487 12 42.3 17.407 5.0905 14.9 52.3 18.221 4.86466 15.2 53.2 18.96 4.67686 11.7 40.9 19.72 4.49821 14.6 51.3 20.228 4.38632 20.3 71.4 20.604 4.30716 15.7 55 21.088 4.20947 15.9 55.8 21.564 4.11755 17.4 61.1 22.13 4.01354 20.9 73.5 22.666 3.91978 22.1 77.5 23.67 3.7557 20.1 70.5 24.8 3.5871 1 17.6 61.7 25.136 3.53987 28.5 100 25.735 3.45885 14.9 52.3 26.799 3.32394 18.5 64.9 28.282 3.15292 14.5 50.9 30.668 2.9128 13.8 48.3 33.204 2.69594 11.9 41.8 120141.doc -12- 200815375 34.999 2.56164 10.8 37.8 35.519 2.52533 10.6 37.3 39.035 2.30555 6.58 23.1 39.218 2.29521 5.7 20 依照本發明，所觀察之繞射角2Θ可偏離以上折射角 土0.1。、土0.2。、土0.3。或土0.5。、或高達士10%或 ±2〇%。 • 圖2展示結晶1_(2-氟-苯基）-3-(2-氧代-5-苯基-2,3-二氫- 1Η-苯并[e][l，4]二氮坪-3-基）-脲苯磺酸鹽單水合物iFT_IR 〇 圖譜。該叩爪圖譜使用Nicolet Magna-IR56〇記錄。樣品 如同使用ATR(衰減全反射比）取樣設備一樣予以測試。該 結晶形式可由以下主要IR頻帶表徵：1696公分-!、154〇公 分、1189公分」、1126公分」、1034公分-1及1016公分_1。 更廣泛地可由以下IR頻帶表徵：3289公分-1、3080公分-1、 2892 公分-1、1696 公分-1、1606 公分-1、1540 公分-1、1493 公分1、1478公分、1458公分·〗、1444公分-1、1379公分1、 1351 公分、1328 公分·ι、1309 公分·〗、1261 公分-1、1222 (J 公分-1、1189公分·】、1126公分-1、1107公分·〗、1〇71公分-1、 1034 公分-1、1〇16 公分-1、996 公分-1、962 公分-1、943 公 分]、932公分·！、879公分、834公分」、787公分-1、764 - 公分1、733公分-1、097公分-1、070公分-1、645公分1、 621公分」、604公分·！、564公分及537公分-1。 圖3展示結晶1_(2_氧-苯基）-3-(2 -氧代-5-苯基二氫_ 1H -本并[e][l，4]二氮坪-3 -基）-脈苯續酸鹽單水合物之TGA 曲線。 圖4展示結晶1-(2-氟-苯基）-3-(2-氧代_5_苯基_2,3-二氫- 120141.doc -13- 200815375 1 Η-苯并[e][丨，4]二氮呼_3_基）_脲苯磺酸鹽單水合物之ο% 曲線。 圖5展不結晶1_(2-氟_苯基）-3-(2-氧代笨基j 3 一氫 苯并[e][l，4] 一氮呼-3-基）-脲苯磺酸鹽單水合物之 • NMR。 ° • 本發明亦包括一種製備本發明之苯磺酸鹽之方法，其包 括使游離鹼形式的式I化合物與一適當苯磺酸形式反應並 〇 從反應混合物中回收所得鹽。本發明之方法可以習用方式 ‘ f現二例如藉由在合適惰性溶劑諸如丙酮、乙腈：乙酸； 酉曰或第三丁基甲醚中之反應實現。 依照本發明，提供了一種結晶1-(2-氟-苯基）_3_(2_氧代_ 5-苯基-2,3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮呼_3_基）_腺苯績酸鹽 之方法。晶體形成之精確條件現在可由經驗決定，且在實 踐中適合採用多種方法，包括闡釋於實例丨至3中之結晶條 件。、、Ό曰曰^ (J 結晶引發條件-般包括使用合適結晶引發溶劑，例如乙 酸乙酉旨或第三丁基甲喊。方便地，於環境溫度下使化合物 溶解在溶劑中。溶液可藉由在一溶劑中溶解任何一種^多 - 種形式之化合物及其溶劑合物例如水合物而產生。然後可 • 藉由從游離鹼到鹽之轉化形成晶體，結晶發生在自上述約 〇 C至40°c之溫度下’較佳在環境溫度下。溶解與結晶可 以各種習用方法完成。例如，游離驗可溶於一種溶劑或多 種命』之此合物中，其在環境溫度下易於溶解但苯錯酸鹽 在相同溫度下卻只能很少地溶解於其中。游離驗在高溫^ 120141.doc -14- 200815375 ;谷解隨後在赜形# k /、 μ ^成之後冷卻亦有助於苯磺酸鹽晶體從溶液 中結日 ψ 冰 D曰曰〃。亦可使用包括一種良好溶劑（化合物易於溶 解於其中，較佳地，在20°c時以至少10重量％溶解）及一種 良/合J (化合物以很少量溶解於其中，較佳地，在20它 ^、不夕於約〇」重量％溶解）之混合溶劑，只要在低溫（一 少、々0 C)時可使用所選溶劑混合物自該混合物產生結 晶。 达擇為，可利用晶體在不同溶劑中之溶解度差異。 :如’可將游離鹼溶於其高度溶解之良好溶劑中，例如乙 ^乙I以酮’其在約抓時以至少丨重量％之數量溶解於 其中，且該轉&之鹽溶液隨後與一游離鹼較少溶解在其中 :不良溶劑相混合’例如—種於約2Gt時以不超過約01重 量：之數量溶解於其中之溶劑。因此，可將游離鹼存於良 好冷劑中之溶液加至存於不良溶劑中之苯續酸中，同時正 =保持超過約赃之溫度，或者可將不良溶劑加至轉化苯 石頁醆鹽存於良好溶射之溶液中，同時亦正常保持超過約 20C之溫度。對游離鹼良好溶劑之實例可包括丙酮或乙酸 苯«鹽不良溶劑之實例可包括乙以㈣第三丁 土甲鱗或水。較佳地，、结晶係在約至約贼溫度 内實現。 在本發明方法之另-實施例中，固體游離鹼在通、 約耽之溫度下懸浮於溶财，該游離驗在溶劑中於該溫 度下係不完全溶解的，較佳地僅少量溶解。得到 =
液，其中固體顆粒係分散的，並且在溶劑中保持不完Z 120141.doc 200815375 解。較佳地，藉㈣動例如藉由振搖或歸使固體保持在 懸浮狀態。將該懸浮液保持在通常約20。〇或更高之、β 下，以實現從游離鹼到苯磺酸鹽之轉化。懸浮於:適 中之游離驗可係無定形的或係結晶，其亦可係溶劑合 如水合物。 方便地，可將結晶物質之「晶種」（如果有）加mm 以引發結晶。 Ο ϋ 依照本發明之一較佳實施例，1_(2_氟_苯基）氧代_ 5-苯基-2,3-二氫-1Η-苯并[e][1，4]二氮甲_3_基）_腺苯石黃酸鹽 之結晶形式例如其單水合物具有高結晶度。本文中晶體= 式定義為當其含有至多約〇.5% (w/w)例如至多約%〜 (w/w)之其他形式時具有，，高結晶度，，或係"結畢純，，者。因° 此，例如”結晶純A形式”包括約〇·5% (w/w)或更少例如約 〇.1%(:W)或更少之另-結晶形式及/或無定形形式。 #在-態樣中’本發明提供包含有效量本發明化合物之醫 藥組合物。在一較佳實施例中，此組合物係^(21苯基）_ 3-(2-氧代·5_苯基·2,3·二氯.苯并_，4]二氮呼j基）_ 脈之古高劑量調配物，丨包括例如至少50毫克、較佳至少 100¾克、更佳至少250毫克之丨_(2氟-苯基氧代 苯基二氫-1H_苯并柳，4]二氮呼_3_基）_脲苯石黃酸鹽及 一種適宜醫藥載劑或稀釋劑。在另一較佳實例中，該址合 物係-種包括例如5毫克至5〇〇毫克吵氟―苯基Η*: :-5_苯基-2,3-二氫]H•苯并[e][M]二氮呼_3_基脲苯續 酉文^及種適宜醫藥載劑或稀釋劑之IV調配物。 120141.doc -16- 200815375 貝施例提供預防或治療由病毒導致的溫血動物特別係 人類之感染之方法’該等方法包括投與有效量之本發明化 合物。在一較佳實施例+，該感染係揭示於 WO2004/G26843中之病毒性感染，具體而言係啤吸道合胞 病毒（RSv)或例如流行性感冒病毒、間質肺病4、麻:、 副流感或料炎病毒。在—較佳實施例中，該 哺乳動物，更偏愛人類。 毋以木
本發明進一步包括： -種包含本發明之鹽或結晶鹽及至少一種醫藥上可接受 載劑或稀釋劑之醫藥組合物； --種包含本發明之鹽或結晶鹽與闡釋於w〇·伽6⑷ 之消炎化合物之醫藥組合物； 一種包含游離形式或醫藥±可接受鹽形式而非苯續酸加 成鹽形式之式I化合物的醫藥組合物，該組合物可隨時 由本發明之鹽或結晶鹽製備； -一種用作藥物的本發明之鹽或結晶鹽； 一種用於製備藥劑的本發明之鹽或結晶鹽； -種隨時可藉由上述方法製備的本發：之鹽或結晶 鹽； 一種呈游離鹼形式或鹽形式而非苯磺酸加成鹽形式之 式I之鹽或結晶鹽，該鹽或結晶鹽隨時可由本發明之鹽 或結晶鹽製備； 本發明化合物在製備藥劑中之用4，該藥劑係用以例 如經口或靜脈内治療適用於使用游離驗形式或鹽形式 120141.doc 200815375 之式i之鹽或結晶鹽治療之疾病，例如病毒性. -，製備醫藥組合物之方法，其包括將本發明之鹽或 結B曰鹽與至少-種醫藥上可接受之載劑或稀釋劑相混 合，及 _ I種用於預防性或治療性治療病毒性疾病例如咖感 =之方法’其包括向需要該治療之個體投與治療有效 量之本發明之鹽或結晶鹽。 、
本發明之結晶形式係依照以下實例合成的，該等實例係 說明性的而非限定本發明之範圍。 Μ 實例1 : RSV604苯續酸鹽單水合物鹽之製備 1) 將約50毫克RSV604游離鹼溶解於2毫升丙酮（或乙 中。 2) 將約40毫克苯磺酸（水合物，97%純度）加入所得澄清 溶液中。數分鐘後產生沉澱。保持攪拌2小時。 3) 將2至4毫升MtBE緩慢加入作為反溶劑。 4) 攪拌該漿液2小時，然後過濾固體。 5) 在真空爐中於環境溫度下乾燥固體過夜。 實例2 RS V604苯磺酸鹽單水合物鹽之製備 1) 以45克（S)-l-(2 -氟-苯基）-3-(2 -氧代-5 -苯基-2,3 -二氣 1H-苯并[e][l，4]二氮呼-3-基）-脲（A9)及1420.6克乙酉楚 乙酯填充2公升之阿岡諾（Argonaut)反應器。 2) 於20±3°C下攪拌反應混合液10分鐘。 120141.doc -18- 200815375 3) 於20±3°C下經5分鐘加入188克去離子水，得到澄清溶 液。稅拌該 >谷液20分鐘並分離含水層。用1 8克去離 子水洗務有機層兩次並分離含水層。 4) 加入250毫升（301克）飽和NaC1溶液並分離含水層。 5) 於20土3 C下以41.65克苯磺酸水合物（含有丨2%水）及 299.5克乙酸乙酯填充另一燒瓶。於該溫度下攪拌直至 形成澄清溶液（20分鐘）。 6) 將A9之乙酸乙酯溶液（上述）緩慢加入苯石黃酸溶液中（i 小時10分鐘）。加入A9溶液約70體積％後有固體形成。 加完後於20士3 °C下授拌2小時。 7) 透過聚丙烯濾布在布氏（Biichner)漏斗（6公分直徑）中 遽出固體，然後以總量為170克之乙酸乙酯洗滌燒瓶 及濾餅（3公分高）兩次。 8) 於50土2°C(20毫巴）下乾燥濕濾餅16小時直至
EtOAc^O.5%且水$5%，以78%產率及99%純度得到51 克灰白色固體All。 實例3 RSV6O4無水苯磺酸鹽之製備 1) 以3 ·〇克苯磺酸水合物（含有12%水）及1 60毫升丙酮填充 250毫升燒瓶。於室溫下攪拌3〇分鐘且所有固體溶 解。 2) 然後加入4克（S)-1-(2-氟-苯基）-3-(2-氧代-5-苯基-2,3-二氫-1H·苯并[e][l，4]二氮呼-3-基）-脲（A9)。於 20士3〇C 下攪拌30分鐘且所有固體溶解。 120141.doc •19- 200815375 3) 於20 士 3°C下經20分鐘加入190毫升曱基第三丁基醚並 攪拌該懸浮液16小時。 4) 透過聚丙烯濾布在布氏漏斗（6公分直徑）中濾出固體， 然後以總量為60毫升之曱基第三丁基醚洗滌燒瓶及濾 餅兩次。 5) 於50士2°C(20毫巴）下乾燥濕濾餅16小時，以96%產率 及99%純度得到5.4克黃色固體鹽。 實例4 ϋ 苯磺酸鹽單水合物之元素分析 苯磺酸鹽單水合物(TRD1312-34-30) 元素分析 計算值 實驗值 %c 59.57 59.27 %H 4.63 3.77 %N 9.92 9.86 %F 3.37 3.51 %0 17.00 - %S 5.68 5.76 120141.doc 20-

Claims (1)

  1. 200815375 十、申請專利範圍： !•一種!做苯基)，2_氧代_5_苯基_2,3_二氣 [e][l，4]二氮呼_3_基）_脲與笨磺酸之鹽。 2. —種1-(2-氟苯基）_3_(2_氧冲ς # 乳代-5-本基-2,3-二氫-1Η_苯 [e][，4]二虱呼-3_基)_脲與笨磺酸之呈結晶形式之踏。 本开[e][l，4]二氮呼小基）_膝苯績酸鹽單水合物。 Ο ϋ 4. 一種無水結晶1 一(2备苯基）-3-(2-氧代_5·苯基_2’3_二^ 1H-苯并[e][1，4]二氮呼_3_基）_脲苯續酸鹽。 虱_ 5. 如請求項2或3之結晶鹽，其中該結晶形式在繞 7…或21〜或23.— 線圖案峰位置。 X射 6. 如請求項2或4之結晶鹽，其中該結晶形式在繞 ^。的.5。或14.5。±0.5。或22.7。±〇5。或221。±〇5。= 後2。土0.5。或23.7。±〇 5。時具有至少一個χ射線圖案每位 置。 7·如請求項2或6中任一項之結晶鹽，其展現如圖i或圖6所 示之X射線粉末繞射圖案。 8. T請求^至⑴介氣·苯基）-3必氧代_5_苯基乂3_二 氯苯并[e][1，4：1二氮呼_3_基）_服之鹽或結晶鹽，其係 以實質純淨的形式存在。 9. ^請求^至8之！分氟_苯基）冬(2_氧代_5_苯基_2,3_二 氫-1H-笨并[6][1，4]二氮呼_3_基）_腺之結晶鹽，其具有高 結晶度。 120141.doc 200815375 ，-一虱_1H-苯并卜][1，4]二氮呼_3_基） 方、本甘土广脲之笨磺酸鹽之 方法，其包括使1-(2-氟-苯基）-3_(2_氧 乳代-5-本基_23- 一 虱-1H-苯并[e][1，4]二氮呼 _3_ 基）_ ，一 你所P ^ * X 、本^酸發生反應並 攸所仔反應混合物中回收產生的鹽。 11 一種製備如請求項2至6之卜(2_氟_ 基 _2,3-二虱-1Η•苯并[eni，4]二氮呼 _3_其 — g变g®之方本甘 土）脲之、、、口晶笨磺 -之方法’其包括在能引發結晶之條件下以適宜方式 將呈游、離驗之吵氟-苯基）1(2-氧代_5_苯基_2,3_二氮· 见本并[e][l，4]:氮呼_3_基）_脲從溶液轉化成其結晶苯 石頁酸鹽。 12. -種製備如請求項：至…♦氟_苯基）_3_(2_氧代_5_苯 基A3-二氫]H_苯并[e][1，4]二氮呼_3_基）_腺之結晶苯確 酸鹽之方法，其包括將1-(2-氟-苯基）-3-(2-氧代_5_苯基_ 2,3-二氫]H_苯并[e][1，4]二氮呼_3_基）_脲及苯續酸溶土解 於合適溶财之步驟，視情況以1·(2-氟-苯基）_3_(2_氧 7-5-本基_2,3_二氫.苯并[6][1，4]二氮呼_3_基>聰苯續 酸鹽作為該溶液之晶種，並在不良溶劑例如乙酸乙_或 第二丁基曱醚中結晶該苯磺酸鹽。 13 · 一種製備如請求項2至6之氟_苯基）-3_(2_氧代_5-笨 基-2,3-二氫·1Η-苯并[e][1，4]二氮呼_3_基）_脲之結晶苯磺 I鹽之方法，其包括在一包含丙酮、乙腈、乙酸乙酯或 第二丁基曱醚溶液中結晶或重結晶1-(2-氟-苯基）_3_(2-氧 代苯基_2,3·二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮呼-3-基）·脲之苯 120141.doc Ο Ο 200815375 續酸鹽之步驟。 14. -種醫藥組合物，其包括如請求項 晶形式之苯磺酸鹽。 之本磺酸鹽或結 15· -種高劑量醫藥組合物，其包括至 至6之苯續酸鹽或結晶形式之苯續酸鹽及克如請求項1 接受之載劑或稀釋劑。 種醫藥上可 16. -種供靜脈内施用的醫藥組合物，其 之苯磺酸鹽或結晶 明求項1至9 人。日日肜式之本石頁酸鹽及一種 之載劑或稀釋劑。 μ "妾交 1 7 · —種治療病原體烕 τ餵α木之方法，其包括向有需要之患者投 ”治療有效量之如請求項1至9之苯確酸鹽或結晶形式之 苯磺酸鹽。 1 8 ·如明求項1至9之苯磺酸鹽或結晶形式之苯磺酸鹽，其用 於醫藥。 麗… 19· 種如请求項1至9之苯磺酸鹽或結晶形式之苯磺酸鹽之 用途’其用於製造供治療病原體感染之藥劑。 2〇·如請求項19之用途，其中該病原體係諸如RSV之病毒。 120141.doc
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BR0314595A (pt) * 2002-09-20 2005-08-09 Arrow Therapeutics Ltd Uso de um derivado de benzodiazepina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, inalador ou nebulisador, produto, usos de um produto e de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, derivado de benzodiazepina, composto, e, composição farmacêutica

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