BRPI0712556A2 - sais e modificaÇÕes cristalalinas das mesmas - Google Patents
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Abstract
SAIS E MODIFICAÇÕES CRISTALINAS DAS MESMAS. A invenção refere-se aos sais de 1-(2´flúor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-didro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-i l)-uréia e suas formas cristalinas das mesmas, sua produção e uso, e as preparações farmacêuticas contendo tais sais e formas cristalinas.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SAIS E MO- DIFICAÇÕES CRISTALALINAS DAS MESMAS".
A presente invenção refere-se aos sais de 1-(2-flúor-fenil)-3-(2- oxo-5-fenil-2,3-diidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-uréia e formas cristalinas das mesmas. Também são fornecidos processos para a sua preparação, composições farmacêutica compreendendo os compostos da presente in- venção e seu uso no tratamento terapêutico de animais de sangue quente, especialmente seres humanos.
1 -(2-flúor-feni1)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-1 H- benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-uréia pode ser representada pela seguinte fórmula
e é conhecida da WO 2004/026843, cuja descrição inteira é incorporada por referência, e pode ser sintetizada como nela descrita. A presente invenção refere-se aos novos e melhorados sais do composto conhecido de fórmula I. Os compostos da fórmula incluem as formas racêmicas e enantioméricas. Particularmente preferível, de acordo com a presente invenção, é o enantiô- mero S de fórmula I como representado pela fórmula Ia:
(Ia)
A base livre de 1-(2-flúor-fenii)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-1H- benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-uréia apresenta solubilidade baixa no meio aquo- so, que a torna difícil de formular 1-(2-flúor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro- 1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-uréia em composições farmacêuticas, em par-
H
O ticularmente para, por exemplo, formulações de dose elevada ou intravenosa (IV). De acordo com a presente invenção foi agora surpreendentemente ob- servado que as dificuldades na formulação da base livre podem ser supera- das com os compostos da presente invenção. Foi observado que, inespera- damente, os sais do composto de fórmula com ácido benzeno sulfônico pos- suem propriedades farmacocinéticas particularmente benéficas e foi obser- vado ainda de possuir uma combinação única de propriedades de formula- ção favoráveis que os tornam particularmente adequados para a preparação de composições farmacêuticas de 1-(2-flúor-fenii)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro- 1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-uréia adaptadas para a administração sistêmi- ca.
Além disso, for surpreendentemente observado de acordo com a presente invenção que sob certas condições as formas cristalinas podem ser obtidas do sal de besilato de 1-(2-flúor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-1H- benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-uréia. Tais formas cristalinas mostram estabilida- de e pureza melhoradas e assim, por exemplo, mais fáceis de se manipular na usina. As formas cristalinas de 1-(2-flúor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro- 1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-uréia são preferíveis essencialmente puras. O termo essencialmente pura de acordo com a presente invenção significa que a soma das substâncias relacionadas é menor do que 1 %, preferivelmente menor do que 0,75 %, mais preferivelmente menor do que 0,5 %, e que os solventes residuais e água são menos do que 1 %, preferivelmente menos do que 0,75 %, mais preferivelmente menos do que 0,5 % e ainda mais pre- ferivelmente menos do que 0,25 % em peso.
De acordo com a presente invenção foi ainda surpreendente- mente observado que o besilato de 1-(2-flúor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3- diidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-uréia cristalino pode ser recuperado como um hidrato. Conseqüentemente, em uma modalidade preferida, a for- ma cristalina de besilato de 1-(2-flúor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-1H- benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-uréia é hidratada, particularmente preferível é monoidratada. Em uma outra modalidade preferida a forma cristalina de be- silato de 1 -(2-flúor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2(3-diidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepin- 3-il)-uréia não é hidratada, isto é, o anidrato. O anidrato pode, por exemplo, ser preparado pela desidratação do monoidrato sob condições adequadas. O hidrato tal como, por exemplo, o moniidrato do sal de besilato de compos- to I apresenta propriedades de solubilidade particularmente boas em meio aquoso, desse modo abrindo-se novas possibilidades com relação a formu- lação melhorada de composições farmacêuticas para compostos de fórmula I, tal como, por exemplo, formulações de dose elevada ou formulação IV.
A forma polimórfica do sal de besilato monoidrato de 1 -(2-flúor- fenil)-3-(2-oxo~5-fenil-2,3-diidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-uréia de acor- do com a presente invenção tipicamente desidrata ao redor de 115 0C (iní- cio, máximo amplo) quando analisada pela calorimetria de varredura diferen- cial em uma taxa de aquecimento de 10 °C/min. No entanto, fica entendido que os pontos de fusão são dependentes, por exemplo, das condições em que eles são medidos ou, por exemplo, da pureza da amostra e assim po- dem variar. Isto corresponde a cerca de 3,2 % de perda de peso ao redor de 130 0C quando analisado pela análise termogravimétrica em uma taxa de aquecimento de 10 °C/min. A forma polimórfica do sal de besilato anidrato de 1 -(2-flúor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)- uréia pode ser caracterizada pela temperatura inicial de fusão de cerca de 170 a 175 0Cj preferivelmente ao redor de 173 0C. Os pontos de fusão são determinados por meio de um termograma de DSC usando um TA DSC Q1000. DSC ("calorimetria de varredura diferenciar*). Usando esta técnica, a temperatura de fusão das formas polimórficas pode ser medida mediante o aquecimento das amostras até uma reação térmica, isto é, endotérmica, seja detectada por meio de sensores ultra-sensíveis. Os pontos de fusão indica- dos neste texto são determinados usando um mecanismo TA DSC Q1000, cerca de 1 a 3 mg de cada amostra sendo medidos em um cadinho de alu- mínio com uma tampa sob uma atmosfera de nitrogênio em uma taxa de aquecimento de 10 °C/min (partindo a 30 0C). A figura 1 mostra o diagrama de difração de raio X do sal de be-
silato monoidrato cristalino de 1-(2-flúor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-1H- benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-uréia. No diagrama de raio X, o ângulo de difração 2-teta é marcado em gráfico no eixo horizontal (eixo x) e a intensidade má- xima na vertical (eixo y). Os padrões de difração em pó de raio X são medi- dos em um difractômetro Bruker D8 Discover com fonte de radiação de Cu Ka (radiação Ka1, comprimento de onda λ = 1,54056 Angstrõm). Conse- qüentemente, é fornecido uma forma cristalina do sal de besilato monoidrato de 1 -(2-flúor-fenii)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)- uréia em que dita forma cristalina é caracterizada por pelo menos um dos seguintes picos de difração em ângulos de difração 2teta (± 0,5o): 7,5, 9,5, 11,9, 12,1, 15,4, 16,3, 17,1, 19,0, 19,4, 20,6, 21,3, 22,1, 22,5, 23,1, 23,6, 24,2, 24,7, 25,8, 26,8, 27,8, 29,2, 29,7, 30,5, 32,0, 32,3, 36,4, 37,3. Como observado pela pessoa de habilidade na técnica, as intensidades relativas das difrações podem variar dependendo, por exemplo, da preparação de amostra ou do instrumento usado e também, alguns dos picos acima nem sempre podem ser detectáveis. Assim, em uma modalidade, a presente in- venção fornece uma forma cristalina do sal de besilato monoidrato de 1-(2- flúor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepin-3-iI)-uréia em que dita forma possui um padrão de difração em pó de raio X incluindo um pico característico em um ângulo de difração 2-teta de 7,5°. Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma cristalina do sal de be- silato monoidrato de 1 -(2-flúor-fenii)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-1 H- benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-uréia que possui um padrão de difração em pó de raio X incluindo outro(s) pico(s) característico(s) em um ângulo de difração 2teta de 21,3° e/ou 23,1°.
A figura 6 mostra o diagrama de difração de raio X do sal de be- silato cristalino anídrico de 1-(2-flúor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-1H- benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-uréia. Conseqüentemente, é fornecido uma forma cristalina do sal de besilato anídrico de 1-(2-flúor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3- diidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-uréia em que dita forma cristalina é ca- racterizada em pelo menos um dos seguintes picos de difração em ângulos de difração 2teta (±0,5°): 5,8, 10,3, 11,8, 12,0, 13,5, 14,5, 16,1, 16,7, 17,4, 18,2, 19,0, 19,7, 20,2, 20,6, 21,1, 21,6, 22,1, 22,7, 23,7, 24,8, 25,1, 25,7, 26,8, 28,3, 30,7, 33,2, 35,0, 35,5, 39,0, 39,2. Como observado pela pessoa versada na técnica, as intensidades relativas das difrações podem variar dependendo, por exemplo, da preparação de amostra ou do instrumento u- sado e também, alguns dos picos acima nem sempre podem ser detectá- veis. Desta maneira, em uma modalidade, a presente invenção fornece uma forma cristalina do sal de besilato anídrico de 1 -(2-flúor-fenil)-3-(2-oxo-5- fenil-2,3-diidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-uréia em que dita forma possui um padrão de difração em pó de raio X incluindo um pico característico em um ângulo de difração 2teta de 25,1°. Em outra modalidade, a presente in- venção fornece uma forma cristalina do sal de besilato monoidrato de 1-(2- flúor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-uréia que possui um padrão de difração em pó de raio X ainda incluindo um ou vários ou todos os picos característicos em um ângulo de difração 2teta de 14,5°, 22,7°, 22,1°, 20,2° e/ou 23,7°.
Tabela 1. Lista dos picos de difração mais significativos do sal de besilato monoidrato cristalino de 1-(2-flúor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-1 H- benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-uréia. __
Posição espaçamento d Intensidade Intensidade Rei. (2-teta) (Â) Cálculo % 7,547 11,70362 92,1 100 9,537 9,26556 19,4 21,1 11,897 7,43296 9,72 10,6 12,12 7,2964 8,75 9,5 15,393 5,75148 9,5 10,3 16,304 5,4323 20,6 22,4 17,075 5,18855 29 31,5 19,048 4,65548 17,9 19,5 19,433 4,56407 15,5 16,8 20,628 4,30231 22,6 24,5 21,273 4,1733 76,7 83,3 22,077 4,02298 12,6 13,7 22,548 3,93994 18,5 20 23,077 3,85096 43,9 47,6 Posição (2-teta) espaçamento d (Â) Intensidade Cálculo Intensidade Rei. % 23,628 3,7623 22 23,9 24,154 3,68153 33,9 36,8 24,699 3,60152 31,7 34,4 25,773 3,45379 31,5 34,2 26,786 3,32548 14,6 15,9 27,802 3,20628 16,3 17,7 29,218 3,05394 15 16,3 29,696 3,00595 13,7 14,9 30,517 2,92685 21,4 23,2 31,969 2,79719 16,9 18,3 32,324 2,76723 23,1 25,1 36,371 2,4681 12,1 13,1 37,328 2,40699 12 13,1
Tabela 2. Lista dos picos de difração mais significativos do sal de besilato cristalino anídrico de 1-(2-flúor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-1H- benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-uréia, __
Posição (2-teta) espaçamento d (Á) Intensidade Cálculo Intensidade Rei. % 5,827 15,15437 14,8 52,1 10,34 8,54834 9,96 34,9 11,768 7,51357 8,94 31,4 12,02 7,35688 8,1 28,4 13,492 6,55723 19,2 67,5 14,479 6,11268 25,9 90,9 16,106 5,49864 11,2 39,2 16,698 5,30487 12 42,3 17,407 5,0905 14,9 52,3 18,221 4,86466 15,2 53,2 18,96 4,67686 11,7 40,9 19,72 4,49821 14,6 51,3 Posição (2-teta) espaçamento d (Á) intensidade Cálculo Intensidade Rei. % 20,228 4,38632 20,3 71,4 20,604 4,30716 15,7 55 21,088 4,20947 15,9 55,8 21,564 4,11755 17,4 61,1 22,13 4,01354 20,9 73,5 22,666 3,91978 22,1 77,5 23,67 3,7557 20,1 70,5 24,8 3,58711 17,6 61,7 25,136 3,53987 28,5 100 25,735 3,45885 14,9 52,3 26,799 3,32394 18,5 64,9 28,282 3,15292 14,5 50,9 30,668 2,9128 13,8 48,3 33,204 2,69594 11,9 41,8 34,999 2,56164 10,8 37,8 35,519 2,52533 10,6 37,3 39,035 2,30555 6,58 23,1 39,218 2,29521 5,7 20
De acordo com a presente invenção, o ângulo observado de di
fração 2-teta pode divergir ± 0,1°, ± 0,2°, ± 0,3° ou ± 0,5°, ou até ± 10 % ou ± % dos ângulos acima de retração.
A figura 2 mostra o espectro FT-IR do besilato monoidrato de 1- (2-flúor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dii^
cristalino. O espectro FT-IR foi registrado usando um Nicolet Magna-I R560. A amostra foi testada quando se está usando o dispositivo de amostragem ATR (refletância total atenuada). A forma cristalina pode ser caracterizada pelas seguintes faixas principais de IR: 3289 cm"1, 3080 cm*1, 2892 cm"1, 1696 cm'1, 1606 cm"1, 1540 cm"1, 1493 cm"1, 1478 cm"1, 1458 cm"1, 1444 cm" \ 1379 cm"1, 1351 cm"1, 1328 cm"1, 1309 cm"1, 1261 cm"1, 1222 cm"1, 1189 cm"1, 1126 cm"1, 1107 cm"1, 1071 cm"1, 1034 cm"1, 1016 cm"1, 996 cm'1, 962 δ cm"1, 943 cm"1, 932 cm"1, 879 cm"1, 834 cm"1, 787 cm"1, 764 cm"1, 733 cm"1, 697 cm"1, 670 cm"1, 645 cm"1, 621 cm"1, 604 cm"1, 564 cm"1 e 537 cm"1.
A figura 3 mostra a curva de TGA de besilato monoidrato de 1- (2-flúor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenii-2,3-diidro-1H-^^ cristalino.
A figura 4 mostra a curva de DSC de besilato monoidrato de 1- (2-flúor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il^ cristalino.
A figuraõ mostra a RMN de besilato monoidrato de 1-(2-flúor- fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepin-3-ii)-uréia cristali- no.
A invenção também inclui um processo para a preparação de um sal de besilato da invenção que compreende a reação do composto de fór- mula I na forma de base livre com uma forma de ácido benzeno sulfônico apropriado e recuperação a partir da mistura de reação do sal resultante. O processo da invenção pode ser efetuado da maneira convencional, por e- xemplo, pela reação em um solvente inerte apropriado tal como acetona, acetonitrila, acetato de etila ou éter t-butil metíüco.
De acordo com a presente invenção um processo para a cristali- zação de besilato de 1 -(2-flúor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-1 H- benzo[e][1,4]diazepin-3-ii)-uréia é fornecido. As condições exatas sob as quais os cristais são formados podem agora ser empiricamente determina- dos e vários métodos são adequados na prática, incluindo as condições de cristalização como descritas nos exemplos de 1 a 3. As condições de indução de cristalização normalmente envol-
vem o uso de um solvente de indução da cristalização apropriado, tal como acetato de etila ou éter t-butil metílico. Convenientemente, o composto é dis- solvido no solvente em temperatura ambiente. A solução pode ser produzida por dissolver em um solvente qualquer uma ou mais formas do composto, e seus solvatos, tais como hidrato. Os cristais podem depois ser formados pe- la conversão da base livre em sal, a cristalização ocorrendo em uma tempe- ratura entre cerca de 0 0C como acima e 40 0C, preferivelmente em tempera- tura ambiente. A dissolução e cristalização podem ser realizadas em várias maneiras convencionais. Por exemplo, a base livre pode ser dissolvida em um solvente ou uma mistura de solventes na qual é facilmente solúvel em temperatura ambiente, mas na qual o sal é apenas frugalmente solúvel nas mesmas temperaturas. A dissolução da base livre em temperatura elevada seguida pelo esfriamento após a formação de sal também pode ajudar os cristais de sal de besilato a cristalizarem fora da solução. Solventes mistura- dos compreendendo um bom solvente em que o composto é facilmente so- lúvel, preferiveImente, em quantidades de pelo menos 10 % em peso a 20 0C, e um solvente fraco em que é mais frugalmente solúvel, preferivelmente em quantidades de não mais do que cerca de 0,1 % em peso a 20 °C, tam- bém podem ser empregados em que a cristalização da mistura em uma temperatura reduzida de normalmente pelo menos cerca de 0 0C, é possível usando a mistura de solventes selecionada. Alternativamente, a diferença na solubilidade dos cristais em di-
ferentes solventes pode ser usada. Por exemplo, a base livre pode ser dis- solvida em um bom solvente em que é altamente solúvel tal como acetato de etila ou acetona, em que é solúvel em quantidades de pelo menos 1 % em peso em cerca de 20 0C e a solução de sal convertida subseqüentemente misturada com um solvente fraco em que é mais frugalmente solúvel, tal como aquele em que é solúvel em quantidades de não mais do que cerca de 0,1 % em peso a cerca de 20 0C. Assim, a solução da base livre no bom sol- vente pode ser adicionada no ácido benzenossulfônico com solvente fraco, enquanto mantém normalmente uma temperatura com excesso de cerca de 20 °C, ou o solvente fraco pode ser adicionado à solução do sal de besilato convertido no bom solvente, novamente enquanto normalmente mantém uma temperatura em excesso de cerca de 20 0C. Exemplos de bons solven- tes para a base livre podem incluir acetona ou acetato de etila. Exemplos de um solvente fraco para o sal de besilato podem incluir acetato de etila ou éter t-butil metílico ou água. Preferivelmente, a cristalização é efetuada em uma temperatura na faixa de cerca de 0 0C a cerca de 40 °C.
Em uma modalidade alternativa do processo da invenção, a ba- se livre sólida é colocada em suspensão em uma temperatura normalmente de pelo menos cerca de 20 0C, em um solvente que é incompletamente so- lúvel, preferivelmente apenas frugalmente solúvel, nesta temperatura. Uma suspensão resulta em que as partículas de sólido são dispersas, e permane- cem incompletamente dissolvidas no solvente. Preferivelmente, os sólidos são mantidos em um estado de suspensão mediante agitação, por exemplo, mediante sacudidela ou movimentação. A suspensão é mantida em uma temperatura normalmente de cerca de 20 0C, ou mais elevada de modo a efetuar uma conversão da base livre em sal de besilato. A base livre coloca- da em suspensão em um solvente adequado pode ser amorfa ou cristalina, também pode ser um solvato, por exemplo, hidrato.
Convenientemente, as "sementes" de material cristalino podem ser adicionadas, se disponível, na solução de modo a induzir a cristalização.
De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, as formas cristalinas de besilato de 1-(2-flúor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3- diidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-uréia, por exemplo, o seu monoidrato, possuem uma cristafinidade elevada. Uma forma cristalina é aqui definida como tendo uma "cristalinidade elevada" ou sendo "cristalograficamente pu- ra" quando contém no máximo 0,5 % (p/p), por exemplo, no máximo cerca de 0,1 % (p/p) ou outra forma. Assim, por exemplo, "Forma A cristalografi- camente pura" contém cerca de 0,5 % (p/p) ou menos, por exemplo, cerca de 0,1 % (p/p) ou menos de uma outra forma cristalográfica e/ou forma a- morfa.
Em um aspecto a presente invenção fornece composição farma- cêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto da presen- te invenção. Em uma modalidade preferida, uma tal composição é uma for- mulação de dose elevada de 1-(2-flúor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-1H- benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-uréia incluindo, por exemplo, pelo menos 50 mg, preferivelmente pelo menos 100 mg, mais preferivelmente pelo menos 250 mg de besilato de 1-(2-flúor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-1 H- benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-uréia e um veículo ou diluente farmacêutico ade- quado. Em um outro exemplo preferido, uma tal composição é uma formula- gao IV, compreendendo, por exemplo, 5 mg a 500 mg de besilato de 1-(2- fliior-fenilhS-^-oxo-S-fenil-aj-diidro-IH-benzofeKljldiazepirvS-ilVureia e um veiculo ou diluente farmaceutico adequado.
Uma modalidade fornece metodos de prevenir ou tratar infec- goes de um animal de sangue quente, especialmente um ser humano, por virus, compreendendo a administragao de uma quantidade eficaz de um composto da presente inven?§o. Em uma modalidade preferida a infecgao e a infecgao viral descrito na WO 2004/026843. Em particular um Virus Sinci- cial Respiratorio (RSV) ou, por exemplo, um virus da influenza, um metap- neumovirus, virus da parainfluenza ou da caxumba. Em uma modalidade
preferida os virus infectam mamiferos, mais preferivel seres humanos. “ A presente invengao ainda inclui:
-uma composi^ao farmaceutica que compreende um sal ou um sal cristalino da invengao juntamente com pelo menos um veiculo ou diluente farmaceuti- camente aceitavel;
-uma composigao farmaceutica que compreende um sal ou um sat cristalino da ίηνθηςβο em combinagao com um composto antiinflamat0rio como descri- to na WO 2004/026843;
-uma composigao farmaceutica que compreende ο composto de formula I na forma Iivre ou forma de sal farmaceuticamente aceit^vel diferente de uma forma de sal de adipao de ^cido benzeno sulfonico, assim que preparada a partir de um sal ou um sai cristalino da ϊηνβηςδο;
-um sal ou um sal cristalino da invengao para uso como um prodiito farma- ceutico;
■ um sal ou um sal cristalino da invengao para uso na preparagao de um me- dicamento;
-um sal ou um sal cristalino da invengao assim que preparado por um pro- cesso como definido acima;
-um sal ou um sal cristalino de fbrmula I na forma de base Iivre ou forma de sal diferente de uma forma de sal de adigao de acido benzeno sulfonico, as- sim que preparado a partir de um sal ou um sal cristalino da invengao;
ο uso de um composto da inven?ao na preparagao de um medicamento para ο tratamento, por exemplo, oral ou intravenosamente, de doengas sus- cetiveis de terapia com ο sal ou ο sal cristalino de formula I na forma de ba- se Iivre ou forma de sal, tais como doenpas virais;
-um processo para a preparagao de uma composi^ao farmaceutica que compreende a mistura de um sal ou um sal cristalino da inven^ao juntamen- te com pelo menos um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitavel; e -um metodo para ο tratamento profilatico ou curativo de doengas virais tais como a infecgao por RSV’ compreendendo a administragao de uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um sal ou um sal cristalino da invenpao em um individuo com necessidade de tal tratamento.
As form as cristalinas da presente invengao sao sintetizadas de • acordo com os exemplos que seguem que sao ilustrativos sem Iimitar ο es- copo da presente inven^ao. Exemplo 1:
Preparagao de sal de besilato monoidrato RSV604
1) Cerca de 50 mg de base Iivre de RSV604 foram dissolvidos em 2 ml de acetona (ou acetonitrila).
2) Cerca de 40 mg de acido benzenossulfonico (hidrato, 97 % puro) foram adicionados a solugao transparente. A precipitagao ocorreu ap0s
alguns minutos. Manter a agitagao durante 2 horas.
3) 2 a 4 ml de MtBE foram adicionados Ientamente como anti-
solvente.
4) Agitar a pasta ffuida durante 2 horas, depois filtrar ο s0lido.
5) Secar ο solido em forno a vacuo na temperatura ambiente durante a noite.
Exemplo 2
Preparagao de sal de besilato monoidrato RSV604
1) Carregar ο reator Argonaut de 2 L com 45 g de (S)-1-(2- fluorofenil)-3-(2-oxo-5-fenN-2’3-dHdro-1H-benzo[e][1，4]diazepin-3-")-ur0ia
(A9) e 1420,6 g de acetato de etila.
2) Agitar a mistura de reagao em 20 ±3 0C durante 10 min.
3) Adicionar 188 g de ^gua Dl em 20 ±3 0C durante 5 min resul- tando em uma solugao transparente. Agitar a solugao durante 20 min e se- parar a camada aquosa. Lavar a camada organica duas vezes com 188 g de ^gua Dl e separar a camada aquosa.
4) Adicionar 250 ml (301 g) de solugao saturada de NaCI e sepa- rar a camada aquosa.
5) Carregar um outro frasco em 20 土3 0C com 41,65 g de hidrato de acido benzenossuIfonico (contendo 12 % de agua) e 299,5 g de acetato de etila. Agitar nesta temperature ate a formagao de uma solugao transparente (20 min).
6) Lentamente adicionar A9 em solugao de acetato de etila (aci-
ma) na solugao de acido benzenossulfdnico (1 h 10 min). Os solidos formam * apos a adtgao cerca de 70 % em volume de solugao de A9. Agitar em 20 ±3 0C durante 2 h apos a conclusao da adigao.
7) Extrair por fiItragao os s6lidos atraves de um pano de filtro de polipropileno em um funil Buchner (6 cm de diametro), depois Iavar ο frasco
e ο bolo do filtro (3 cm de altura) duas vezes com uma quantidade total de 170 g de acetato de etila.
8) Secar ο bolo Omido em 50 士2 0C 2 kPa (20 mbar) durante 16 h ate EtOAc < 0,5 % e Agua < 5 % para fornecer 51 g de A11 como um solido
esbranquipado com 78 % de rendimento com 99 % de pureza. Exemplo 3
Preparagao de sal de besilato anidrico RSV604
1) Carregar um frasco de 250 ml com 3,0 g de hidrato de 0cido benzenossuIfdnico (contendo 12 % de agua) e 160 ml de acetona. Agitar em
temperatura ambiente durante 30 min e dissolver todos os solidos.
2) Depois adicionar 4 g de (S)-1-(2-fluorofenil)-3-(2-oxo-5-fenil- 2,3-diidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia (A9). Agitar em 20 ±3 0C du- rante 30 min e dissolver todos os solidos.
3) Adicionar 190 ml de 0ter metil terc-butilico em 20 ±3 0C duran- te 20 min e agitar a suspensao durante 16 h.
4) Extrair por filtraQto os sblidos atraves de um pano de filtro de polipropileno em um funil Biichner (6 cm de diametro), depois Iavar ο frasco e ο bolo do filtro duas vezes com uma quantidade total de 60 ml de eter metil terc-butilico.
5) Secar ο bolo iimido em 50 ±2 0C 2 kPa (20 mbar) durante 16 h para fornecer 5,4 g do sal como solidos amarelos com 96 % de rendimento com 99 % de pureza. Exemplo 4
Analise elementar sobre ο besilato monoidrato
Besilato monoidrato (TRD1312-34-30) Analise elementar Calculada Observada %C 59,57 59,27 %H 4,63 3,77 %N 9,92 9,86 %F 3,37 3,51 %0 ‘ 17,00 - %S 5,68 5,76
Claims (20)
1. Sal de 1-(2-fldor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2’3-diidro-1 H- benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia com acido benzenossulfonico.
2. Sal de 1 -(2-fliior-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-1 H- benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia com acido benzenossulfonico na forma cris- talina.
3. Besilato monoidrato de 1-(2-flLjor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3- diidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia cristalino.
4. Besilato de 1 -(2-flLior-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-1 H- benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia cristalino anidrico.
5. Sal cristalino de acordo com a reivindicagao 2 ou 3 em que * dita forma cristalina possui pelo menos uma posigao maxima padrao de raio X em um angulo de difragao 2-teta de 7,5° ±0,5° ou 21,3° ±0,5° ou 23,10 ±0,5°.
6. Sal cristalino de acordo com a reivindicagao 2 ou 4 em que dita forma cristalina possui pelo menos uma posigao maxima padrao de raio X em um angulo de difrapao 2-teta de 25,1。±0,5° ou 14,5。±0,5° ou 22,7° ±0,5。OU 22，1。±0,5。ou 20,2° ±0,5° ou 23，7。±0,5。·
7. Sal cristalino de acordo com qualquer uma das reivindicagoes de 2 ou 6 que apresenta um padrao de difragao em ρό de raio X como mos- trado na figura 1 ou figura 6.
8. Sal ou um sal cristalino de 1-(2-fliior-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2i3- diidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia ou de acordo com a reivindicagao de 1 a 7 que est^ presente na forma essencialmente pura.
9. Sal cristalino de 1 -(2-flLior-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-1 H- benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia ou de acordo com a reivindicagao de 2 a δ tendo uma cristalinidade elevada.
10. Processo para a preparagao de um sal de besilato de 1-(2- fluor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-1 H-benzo[e][1 (4]diazepin-3-il)-ureia de acordo com a reivindicagao 1 compreendendo a reagao de 1-(2-flijor-fenil)-3- (2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia com acido ben- zenossuIfdnico e recuperapao da mistura de rea^ao ο sal resultante.
11. Processo para a preparagao de um sal de besilato cristalino de 1-(2-flLior-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2J3-diidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)- ureia de acordo com a reivindicagao de 2 a 6 que compreende a conversao apropriada da base Iivre de 1 -(2-fltjor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-1 H- benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-ureia a partir de uma solugao no sal de besilato cristalino deste sob as condi?5es de indugao da cristalizagao.
12. Processo para a preparagao de um sat de besilato cristalino de 1 -(2-fliior-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)- ureia de acordo com a reivindicagao de 2 a 6 compreendendo as etapas de dissolver 1 -(2-flijor-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepin- 3-il)-ureia e acido benzeno sulfonico em um solvente apropriado, opcional- • me nte semeando a solupao com sal de besilato de 1 -(2-fliior-fenil)-3-(2-oxo- 5-fenil-2’3-diidro-1H-ben2o[e][1，4]diazepin-3-il)-ur6ia’ e cristalizando ο sal de besilato em um solvente fraco tal como acetato de etila ou eter t-butil metili- co.
13. Processo para ο preparagao de um sal de besilato cristalino de 1 -(2-fliior-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)- ureia de acordo com a reivindicagao de 2 a 6 compreendendo a etapa de cristalizagao ou re-cristalizagao de um sal de besilato de 1-(2-fliJor-fenil)-3- (2-oxo-5-fen"-2’3-dndro-1H-benzo[e][1，4]diazepin-3-il)-ureia em uma solugao que compreende acetona，acetonitrila, acetato de etila ou eter t-butil metilico.
14. Composigao farmac吞utica que compreende um sal de besila- to ou uma forma cristalina de um sal de besilato de acordo com a reivindica- gao de 1 a 9.
15. Composigao farmaceutica de dose elevada que compreende pelo menos 50 mg de um sal de besilato ou uma forma cristalina de um sal de besilato de acordo com a reivindicagao de 1 a 6 e um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceit^vel.
16. Composigao farmaceutica para a aplicagao intravenosa que compreende um sal de besilato ou uma forma cristalina de um sal de besila- to de acordo com a reivindicagao de 1 a 9 e um veiculo ou diluente farma- ceuticame 门 te aceitavel.
17. Metodo de tratamento de uma infecgao por um agente pato- Iogico, compreendendo a administragao a um paciente com necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de besilato ou uma forma cristalina de um sal de besilato de acordo com a reivindicagao de 1 a 9.
18. Sal de besilato ou uma forma cristalina de um sal de besilato de acordo com a reivindicagao de 1 a 9 para uso na medicina.
19. Uso de um sal de besilato ou forma cristalina de um sal de besilato de acordo com a reivindicagao de 1 a 9 para a fabricagao de um medicamento para ο tratamento de uma infecgao por um agente patologico.
20. Uso de acordo com a reivindicagao 19 em que ο agente pa- tologico έ um virus tal como, por exemplo, RSV.
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