ES2355166T3 - Sales y modificaciones cristalinas de las mismas. - Google Patents
Sales y modificaciones cristalinas de las mismas. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2355166T3 ES2355166T3 ES07797606T ES07797606T ES2355166T3 ES 2355166 T3 ES2355166 T3 ES 2355166T3 ES 07797606 T ES07797606 T ES 07797606T ES 07797606 T ES07797606 T ES 07797606T ES 2355166 T3 ES2355166 T3 ES 2355166T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- phenyl
- salt
- dihydro
- urea
- diazepin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Una sal de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2.3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il) urea con ácido bencenosulfónico.
Description
La presente invención se refiere a sales de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea y a formas cristalinas de la misma. Se proporcionan también procedimientos para la preparación de la misma, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención y a los usos de los mismos en un tratamiento terapéutico de animales de sangre caliente, especialmente seres humanos.
La 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea puede representarse mediante la siguiente fórmula
10
y se conoce a partir del documento WO2004/026843, cuya divulgación completa se incorpora por referencia, y puede sintetizarse como se describe en el mismo. La presente invención se refiere a sales nuevas y mejoradas del compuesto de fórmula I conocido. Los compuestos de la fórmula I incluyen formas racémicas o enantioméricas. Es particularmente preferido, de
15 acuerdo con la presente invención, el enantiómero S de fórmula I como se representa mediante la fórmula Ia:
La base libre de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin3-il)-urea muestra una baja solubilidad en medios acuosos, que hace difícil formular la 1-(220 fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea en las composiciones farmacéuticas, en particular, por ejemplo, para formulaciones de alta dosis o intravenosas (IV). De acuerdo con la presente invención, ahora se ha descubierto sorprendentemente que las dificultades en la formulación de la base libre pueden superarse
con los compuestos de la presente invención. Se ha descubierto que, inesperadamente, las sales del compuesto de fórmula I con ácido bencenosulfónico poseen propiedades farmacocinéticas particularmente beneficiosas y se ha encontrado adicionalmente que poseen una combinación única de propiedades de formulación favorables, que les hacen particularmente adecuadas para la preparación de composiciones farmacéuticas de 1-(2-fluorofenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea adaptadas para administración sistémica.
Adicionalmente, se ha descubierto sorprendentemente, de acuerdo con la presente invención, que en ciertas condiciones las formas cristalinas pueden obtenerse a partir de la sal besilato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea. Dichas formas cristalinas muestran una estabilidad y pureza mejoradas y, de esta manera, por ejemplo, son más fáciles de manipular en la planta. Las formas cristalinas de 1-(2-fluoro-fenil)3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea, preferentemente, son básicamente puras. El término básicamente puro de acuerdo con la presente invención significa que la suma de sustancias relacionadas es menor del 1%, preferentemente menor del 0,75%, más preferentemente menor del 0,5% y que los disolventes residuales y el agua son menores del 1%, preferentemente menores del 0,75%, más preferentemente menores del 0,5% y aún más preferentemente menores del 0,25% en peso.
De acuerdo con la presente invención se ha descubierto también, sorprendentemente, que el besilato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)urea cristalino puede recuperarse como un hidrato. Por consiguiente, en una realización preferida, la forma cristalina de besilato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1Hbenzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea está hidratada, particularmente preferentemente es el monohidrato. En otra realización preferida la forma cristalina de besilato de 1-(2-fluoro-fenil)-3(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea no está hidratada, es decir, es un anhidrato. El anhidrato puede prepararse, por ejemplo, por deshidratación del monohidrato en las condiciones adecuadas. El hidrato, tal como por ejemplo, el monohidrato de la sal besilato del compuesto I, muestra propiedades de solubilidad particularmente buenas en medio acuoso, abriendo de esta manera nuevas posibilidades para una formulación mejorada de composiciones farmacéuticas para compuestos de fórmula I, tales como, por ejemplo, formulaciones de alta dosis o formulación IV.
La forma polimórfica de la sal besilato monohidrato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea de acuerdo con la presente invención típicamente se deshidrata a aproximadamente 115ºC (comienzo, pico ancho) cuando se analiza por calorimetría de exploración diferencial a una velocidad de calentamiento de 10ºC/min. Sin embargo, se entiende que los puntos de fusión dependen, por ejemplo, de las condiciones en las que se miden o, por ejemplo, de la pureza de la muestra y, de esta manera, pueden variar. Esto corresponde a aproximadamente un 3,2% en peso de pérdida a aproximadamente 130ºC cuando se analiza por análisis termogravimétrico a una velocidad de calentamiento de 10ºC/min. La forma polimórfica de la sal besilato anhidrato de 1-(2-fluorofenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea puede caracterizarse por una temperatura de comienzo de fusión de aproximadamente 170 a 175ºC, preferentemente de aproximadamente 173ºC. Los puntos de fusión se determinan mediante un termograma de DSC usando un TA DSC Q1000. DSC (“calorimetría de exploración diferencial”). Usando esta técnica, la temperatura de fusión de las formas polimórficas puede medirse calentando las muestras hasta que se detecta una reacción térmica, es decir, endotérmica, mediante sensores ultrasensibles. Los puntos de fusión indicados en este texto se determinan usando un aparato TA DSC Q1000, midiéndose aproximadamente de 1 a 3 mg de cada muestra en un crisol de aluminio con una tapa, en una atmósfera de nitrógeno, a una velocidad de calentamiento de 10ºC/min (empezando a 30ºC).
La Figura 1 muestra que el diagrama de difracción de rayos X de la sal besilato monohidrato cristalina de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1Hbenzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea. En el diagrama de rayos X, el ángulo de difracción 2theta se representa en el eje horizontal (eje x) y la intensidad de pico en el vertical (eje y). Los patrones de difracción de rayos X en polvo se miden en un difractómero Bruker D8 Discover con una fuente de radiación Cu K (radiación K1, longitud de onda = 1,54056 Angström). Por consiguiente, se proporciona una forma cristalina de la sal besilato monohidrato de 1-(2-fluorofenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea en la que dicha forma cristalina está caracterizada por al menos uno de los siguientes picos de difracción, a ángulos de difracción 2theta ( 0,5º): 7,5, 9,5, 11,9, 12,1, 15,4, 16,3, 17,1, 19,0, 19,4, 20,6, 21,3, 22,1, 22,5, 23,1, 23,6, 24,2, 24,7, 25,8, 26,8, 27,8, 29,2, 29,7, 30,5, 32,0, 32,3, 36,4, 37,3. Como apreciará un experto en la materia, las intensidades relativas de las difracciones pueden variar dependiendo, por ejemplo, de la preparación de la muestra o del instrumento usado, y también algunos de los picos anteriores no siempre pueden ser detectables. De esta manera, en una realización, la presente invención proporciona una forma cristalina de la sal besilato monohidrato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)urea, en la que dicha forma tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que incluye un pico característico a un ángulo de difracción 2theta de 7,5ºC. En otra realización, la presente invención proporciona una forma cristalina de la sal besilato monohidrato de 1-(2-fluoro-fenil)-3(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea, que tiene un patrón de difracción
de rayos X en polvo que incluye un pico o picos característicos adicionales, a un ángulo de difracción 2theta de 21,3º y/o 23,1º. La Figura 6 muestra el diagrama de difracción de rayos X de la sal besilato cristalina, anhidra, de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea. Por
5 consiguiente, se proporciona una forma cristalina de la sal besilato, anhidra, de 1-(2-fluorofenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea, en la que dicha forma cristalina está caracterizada por al menos uno de los siguientes picos de difracción, a ángulos de difracción 2theta ( 0,5º): 5,8, 10,3, 11,8, 12,0, 13,5, 14,5, 16,1, 16,7, 17,4, 18,2, 19,0, 19,7, 20,2, 20,6, 21,1, 21,6, 22,1, 22,7, 23,7, 24,8, 25,1, 25,7, 26,8, 28,3, 30,7, 33,2, 35,0, 35,5, 39,0,
10 39,2. Como apreciará la persona experta en la materia, las intensidades relativas de las difracciones pueden variar dependiendo, por ejemplo, de la preparación de la muestra o del instrumento usado, y también algunos de los picos anteriores no siempre pueden ser detectables. De esta manera, en una realización, la presente invención proporciona una forma cristalina de una sal besilato, anhidra, de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H
15 benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea, en la que dicha forma tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que incluye un pico característico, a un ángulo de difracción 2theta de 25,1ºC. En otra realización, la presente invención proporciona una forma cristalina de la sal besilato monohidrato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)urea, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que incluye adicionalmente uno o
20 varios o todos los picos características, a un ángulo de difracción 2theta de 14,5º, 22,7º, 22,1º, 20,2º y/o 23,7º.
Tabla 1. Lista de los picos de difracción más significativos de la sal besilato monohidrato, cristalina, de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea
- Posición (2-theta)
- Distancia interplanar d (Å) Recuento de intensidad Intensidad relativa, %
- 7,547
- 11,70362 92,1 100
- 9,537
- 9,26556 19,4 21,1
- 11,897
- 7,43296 9,72 10,6
- 12,12
- 7,2964 8,75 9,5
- 15,393
- 5,75148 9,5 10,3
- 16,304
- 5,4323 20,6 22,4
- 17,075
- 5,18855 29 31,5
- 19,048
- 4,65548 17,9 19,5
- 19,433
- 4,56407 15,5 16,8
- 20,628
- 4,30231 22,6 24,5
- 21,273
- 4,1733 76,7 83,3
- 22,077
- 4,02298 12,6 13,7
- 22,548
- 3,93994 18,5 20
- 23,077
- 3,85096 43,9 47,6
- 23,628
- 3,7623 22 23,9
- 24,154
- 3,68153 33,9 36,8
- 24,699
- 3,60152 31,7 34,4
- 25,773
- 3,45379 31,5 34,2
- 26,786
- 3,32548 14,6 15,9
- 27,802
- 3,20628 16,3 17,7
- 29,218
- 3,05394 15 16,3
- 29,696
- 3,00595 13,7 14,9
- 30,517
- 2,92685 21,4 23,2
- 31,969
- 2,79719 16,9 18,3
- 32,324
- 2,76723 23,1 25,1
- 36,371
- 2,4681 12,1 13,1
- 37,328
- 2,40699 12 13,1
Tabla 2. Lista de los picos de difracción más significativos de la sal besilato cristalina, anhidra, de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea
- Posición (2-theta)
- Distancia interplanar d (Å) Recuento de intensidad Intensidad relativa, %
- 5,827
- 15,15437 14,8 52,1
- 10,34
- 8,54834 9,96 34,9
- 11,768
- 7,51357 8,94 31,4
- 12,02
- 7,35688 8,1 28,4
- 13,492
- 6,55723 19,2 67,5
- 14,479
- 6,11268 25,9 90,9
- 16,106
- 5,49864 11,2 39,2
- 16,698
- 5,30487 12 42,3
- 17,407
- 5,0905 14,9 52,3
- 18,221
- 4,86466 15,2 53,2
- 18,96
- 4,67686 11,7 40,9
- 19,72
- 4,49821 14,6 51,3
- 20,228
- 4,38632 20,3 71,4
- 20,604
- 4,30716 15,7 55
- 21,088
- 4,20947 15,9 55,8
- 21,564
- 4,11755 17,4 61,1
- 22,13
- 4,01354 20,9 73,5
- 22,666
- 3,91978 22,1 77,5
- 23,67
- 3,7557 20,1 70,5
- 24,8
- 3,58711 17,6 61,7
- 25,136
- 3,53987 28,5 100
- 25,735
- 3,45885 14,9 52,3
- 26,799
- 3,32394 18,5 64,9
- 28,282
- 3,15292 14,5 50,9
- 30,668
- 2,9128 13,8 48,3
- 33,204
- 2,69594 11,9 41,8
- 34,999
- 2,56164 10,8 37,8
- 35,519
- 2,52533 10,6 37,3
- 39,035
- 2,30555 6,58 23,1
- 39,218
- 2,29521 5,7 20
De acuerdo con la presente invención, el ángulo de difracción 2-theta observado puede desviarse 0,1º, 0,2º, 0,3º o 0,5º, o hasta 10% o 20%, de los ángulos de refracción anteriores.
La Figura 2 muestra el espectro IR-TF del besilato monohidrato cristalino de 1-(2-fluorofenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea. El espectro de IR-TF se registró usando un Nicolet Magna-IR560. La muestra se ensayó tal cual, usando un dispositivo de muestreo ATR (reflectancia total atenuada). La forma cristalina puede caracterizarse mediante las siguientes bandas de IR principales: 1696 cm-1, 1540 cm-1, 1189 cm-1, 1126 cm-1, 1034 cm-1 y 1016 cm-1.
Más ampliamente, mediante las siguientes bandas de IR: 3289 cm-1, 3080 cm-1, 2892 cm-1, 1696 cm-1, 1606 cm-1, 1540 cm-1, 1493 cm-1, 1478 cm-1, 1458 cm-1, 1444 cm-1, 1379 cm-1, 1351 cm1, 1328 cm-1, 1309 cm-1, 1261 cm-1, 1222 cm-1, 1189 cm-1, 1126 cm-1, 1107 cm-1, 1071 cm-1, 1034 cm-1, 1016 cm-1, 996 cm-1, 962 cm-1, 943 cm-1, 932 cm-1, 879 cm-1, 834 cm-1, 787 cm-1, 764 cm-1, 733 cm-1, 697 cm-1, 670 cm-1, 645 cm-1, 621 cm-1, 604 cm-1, 564 cm-1 y 537 cm-1.
La Figura 3 muestra la curva de TGA de besilato monohidrato cristalino de 1-(2-fluorofenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea.
La Figura 4 muestra la curva de DSC de besilato monohidrato cristalino de 1-(2-fluorofenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea.
La Figura 5 muestra el RMN de besilato monohidrato cristalino de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea.
La invención incluye también un procedimiento para la preparación de una sal besilato de la invención que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula I en forma de base libre con una forma de ácido bencenosulfónico apropiada y recuperar de la mezcla de reacción la sal resultante. El procedimiento de la invención puede efectuarse de una manera convencional, por ejemplo, por reacción en un disolvente inerte apropiado, tal como acetona, acetonitrilo, acetato de etilo o t-butil metil éter.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un procedimiento para la cristalización de besilato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1Hbenzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea. Las condiciones precisas en las que se forman los cristales pueden determinarse ahora empíricamente, y numerosos procedimientos son adecuados en la práctica, incluyendo las condiciones de cristalización como se describe en los Ejemplos 1 a 3.
Las condiciones que inducen la cristalización normalmente implican el uso de un disolvente de inducción de cristalización apropiado, tal como acetato de etilo o t-butil metil éter. Convenientemente, el compuesto se disuelve en el disolvente a temperatura ambiente. La solución puede producirse disolviendo en un disolvente una o más formas cualquiera del compuesto, y solvatos del mismo, tal como hidrato. Los cristales pueden formarse después por conversión de la base libre a la sal, teniendo lugar la cristalización a una temperatura entre aproximadamente 0ºC a tan alta como 40ºC, preferentemente a temperatura ambiente. La disolución y la cristalización pueden realizarse de diversas maneras convencionales. Por ejemplo, la base libre puede disolverse en un disolvente o una mezcla de disolventes en la que sea fácilmente soluble a temperatura ambiente, pero en la que la sal besilato sólo es apenas soluble a las mismas temperaturas. La disolución de la base libre a temperatura elevada, seguido de enfriamiento después de la formación de la sal, puede ayudar también a cristalizar al cristal de sal besilato en la solución. Pueden emplearse también disolventes mixtos que comprenden un buen disolvente, en el que el compuesto es fácilmente soluble, preferentemente en cantidades de al menos el 10% en peso a 20ºC y un mal disolvente, en el que es apenas soluble, preferentemente en cantidades de no más de aproximadamente el 0,1% en peso a 20ºC, con la condición de que la cristalización de la mezcla a temperatura reducida, de normalmente al menos aproximadamente 0ºC, sea posible, usando la mezcla de disolventes seleccionada.
Como alternativa, puede usarse la diferencia en la solubilidad de los cristales en diferentes disolventes. Por ejemplo, la base libre puede disolverse en un buen disolvente, en el que es altamente soluble, tal como acetato de etilo o acetona, en el que es soluble en cantidades de al menos el 1% en peso a aproximadamente 20ºC y la solución de sal convertida posteriormente se mezcla con un mal disolvente, en el que es apenas soluble, tal como uno en el que es soluble en cantidades de no más de aproximadamente el 0,1% en peso a aproximadamente 20ºC. De esta manera, la solución de la base libre en el buen disolvente puede añadirse al ácido bencenosulfónico en un mal disolvente, mientras que se mantiene normalmente a una temperatura por encima de aproximadamente 20ºC, o el mal disolvente puede añadirse a la solución de la sal besilato convertida en el buen disolvente, de nuevo mientras se mantiene normalmente a una temperatura mayor de aproximadamente 20ºC. Los ejemplos de buenos disolventes para la base libre pueden incluir acetona o acetato de etilo. Los ejemplos de malos disolventes para la sal besilato pueden incluir acetato de etilo o t-butil metil éter o agua. Preferentemente, la cristalización se efectúa a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC.
En una realización alternativa del procedimiento de la invención, la base libre sólida se suspende a una temperatura normalmente de al menos aproximadamente 20ºC en un disolvente en el que es incompletamente soluble, preferentemente sólo apenas soluble, a esa temperatura. Se obtiene como resultado una suspensión en la que las partículas de sólido están dispersadas, y permanecen incompletamente disueltas en el disolvente. Preferentemente, los sólidos se mantienen en un estado de suspensión por agitación, por ejemplo, batiendo o removiendo. La suspensión se mantiene a una temperatura de normalmente aproximadamente 20ºC o mayor, para efectuar una conversión de la base libre en la sal besilato. La base libre suspendida en un disolvente adecuado puede ser amorfa o cristalina; puede ser también un solvato, por ejemplo un hidrato.
Convenientemente, pueden añadirse “semillas” de material cristalino, si estuvieran disponibles, a la solución, para inducir la cristalización.
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, las formas cristalinas de besilato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin3-il)-urea, por ejemplo, el monohidrato del mismo, tienen una alta cristalinidad. Una forma cristalina se define en el presente documento como que tiene una “alta cristalinidad” o que es “cristalográficamente pura” cuando contiene, como máximo, aproximadamente un 0,5% (p/p), por ejemplo como máximo aproximadamente un 0,1% (p/p) de otra forma. De esta manera, por ejemplo, “la Forma A cristalográficamente pura” contiene aproximadamente un 0,5% (p/p) o menos, por ejemplo aproximadamente un 0,1% (p/p) o menos de otra forma cristalográfica y/o de forma amorfa.
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención. En una realización preferida, dicha composición es una formulación de alta dosis de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea, que incluye, por ejemplo, al menos 50 mg, preferentemente al menos 100 mg, más preferentemente al menos 250 mg de besilato de 1-(2fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea y un vehículo o diluyente farmacéuticamente adecuados. En otro ejemplo preferente, dicha composición es una formulación IV que comprende, por ejemplo, de 5 mg a 500 mg de besilato de 1-(2-fluoro-fenil)3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea y un vehículo o diluyente farmacéuticamente adecuados.
Las sustancias y composiciones de la presente invención se usan ventajosamente en procedimientos para prevenir o tratar infecciones de un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano, por un virus, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención. En una realización preferente, la infección es una infección viral desvelada en el documento WO2004/026843, en particular un Virus Sincitial Respiratorio (VSR) o, por ejemplo, un virus gripal, un metapneumovirus, virus del sarampión, paragripal o de las paperas. En una realización preferente, los virus infectan a mamíferos, más preferentemente a seres humanos.
La presente invención incluye adicionalmente:
- -
- una composición farmacéutica que comprende una sal, o una sal cristalina, de la invención, junto con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable;
- -
- una composición farmacéutica que comprende una sal, o una sal cristalina, de la invención, en combinación con un compuesto antiinflamatorio, como se describe en el documento WO2004/026843;
- -
- una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I en forma libre, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, distinta de una forma de sal de adición de ácido bencenosulfónico, cuando se prepara a partir de una sal, o una sal cristalina, de la invención;
- -
- una sal, o una sal cristalina, de la invención, para su uso como un compuesto farmacéutico;
- -
- una sal, o una sal cristalina, de la invención, para su uso en la preparación de un medicamento;
- -
- una sal, o una sal cristalina, de la invención, cuando se prepara mediante un procedimiento como se ha definido anteriormente;
- -
- una sal, o una sal cristalina, de fórmula I, en forma de base libre o en forma de sal distinta de una forma de sal de adición de ácido bencenosulfónico, siempre que se prepare a partir de una sal o sal cristalina de la invención;
- el uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento, por ejemplo por vía oral o intravenosa, de enfermedades susceptibles de terapia con la sal o la sal cristalina de fórmula I, en forma de base libre o en forma de sal, tal como enfermedades víricas;
- -
- un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende mezclar una sal, o una sal cristalina, de la invención, junto con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; y
- -
- un procedimiento para el tratamiento profiláctico o curativo de enfermedades víricas, tales como infección por VSR, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal, o una sal cristalina, de la invención, a un sujeto que necesita dicho tratamiento.
Las formas cristalinas de la presente invención se sintetizan de acuerdo con los siguientes ejemplos que son ilustrativos, sin limitar el alcance de la presente invención. EJEMPLO 1: Preparación de la sal besilato monohidrato RSV604
1). Aproximadamente 50 mg de base libre RSV604 se disolvieron en 2 ml de acetona (o acetonitrilo).
2). Aproximadamente 40 mg de ácido bencenosulfónico (hidrato, 97% puro) se
añadieron a la solución transparente. La precipitación ocurrió después de unos pocos
minutos. Mantener la agitación durante 2 horas.
3). Se añadieron de 2 a 4 ml de MtBE, lentamente, como antidisolvente.
4). La suspensión se agitó durante 2 horas, después el sólido se filtró.
5). El sólido se secó en un horno de vacío a temperatura ambiente durante una noche.
EJEMPLO 2
Preparación de la sal besilato monohidrato RSV604 1) Se cargó un reactor Argonaut de 2 l con 45 g de (S)-1-(2-fluorofenil)-3-(2-oxo-5-fenil2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]-urea (A9) y 1420,6 g de acetato de etilo. 2) La mezcla de reacción se agitó a 20 3ºC durante 10 min. 3) Se añadieron 188 g de agua DI a 20 3ºC durante 5 min, dando como resultado una solución transparente. La solución se agitó durante 20 min y la fase acuosa se separó. La fase orgánica se lavó dos veces con 188 g de agua DI y la fase acuosa se separó. 4) Se añadieron 250 ml (301 g) de solución saturada de NaCl y la fase acuosa se separó. 5) Se cargó otro matraz a 20 3ºC con 41,65 g de ácido bencenosulfónico hidrato (que contenía un 12% de agua) y 299,5 g de acetato de etilo. Se agitó a esta temperatura hasta la formación de una solución transparente (20 min). 6) Se añadió lentamente A9 en una solución de acetato de etilo (anterior) a la solución de ácido bencenosulfónico (1 h 10 min). Los sólidos se formaron después de añadir aproximadamente un 70% en volumen de la solución A9. Se agitó a 20 3ºC durante 2 h después de completarse la adición. 7) Los sólidos se retiraron por filtración a través de una tela de filtro de polipropileno en un embudo Büchner (diámetro 6 cm), después el matraz y la torta de filtrado (altura 3 cm) se lavaron dos veces con una cantidad total de 170 g de acetato de etilo. 8) La torta húmeda se secó a 50 2ºC (20 mbar) durante 16 h hasta que EtOAc 0,5% y agua 5%, dando 51 g de A11 como un sólido blanquecino, con un rendimiento del 78%, con una pureza del 99%.
EJEMPLO 3
Preparación de la sal besilato anhidra RSV604 1) Se cargó un matraz de 250 ml con 3,0 g de ácido bencenosulfónico hidrato (que contenía un 12% de agua) y 160 ml de acetona. Se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se disolvieron todos los sólidos. 2) Se añadieron después 4 g de (S)-1-(2-fluorofenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H
benzo[e][1,4]-urea (A9). Se agitó a 20 3ºC durante 30 minutos y se disolvieron todos
los sólidos.
3) Se añadieron 190 ml de metil terc-butil-éter a 20 3ºC durante 20 min y la
suspensión se agitó durante 16 h.
5 4) Los sólidos se retiraron por filtración a través de una tela de filtro de polipropileno en un embudo Büchner (diámetro 6 cm), después el matraz y la torta de filtro se lavaron dos veces con una cantidad total de 60 ml de metil terc-butil éter. 5) La torta húmeda se secó a 50 2ºC (20 mbar) durante 16 h, dando 5,4 g de sal en
forma de sólidos amarillos, con un rendimiento del 96%, con una pureza del 99%. 10 EJEMPLO 4 Análisis elemental del besilato monohidrato
- Besilato monohidrato (TRD1312-34-30)
- Análisis elemental
- calculado encontrado
- % C
- 59,57 59,27
- % H
- 4,63 3,77
- % N
- 9,92 9,86
- % F
- 3,37 3,51
- % O
- 17,00 -
- % S
- 5,68 5,76
Claims (17)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Una sal de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2.3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)urea con ácido bencenosulfónico.
-
- 2.
- La sal de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2.3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)urea con ácido bencenosulfónico de acuerdo con la reivindicación 1, que está en forma cristalina.
-
- 3.
- La sal de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que es besilato monohidrato cristalino de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2.3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea.
-
- 4.
- La sal de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que es besilato cristalino anhidro de 1-(2fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2.3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea.
-
- 5.
- Una sal cristalina de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, en la que dicha forma cristalina tiene, al menos, una posición del pico del patrón de rayos X a un ángulo de difracción 2theta de 7,5º0,5º o 21,3º0,5º o 23,1º0,5º.
-
- 6.
- Una sal cristalina de acuerdo con la reivindicación 2 ó 4, en la que dicha forma cristalina tiene, al menos, una posición del pico del patrón de rayos X a un ángulo de difracción 2theta de 25,1º0,5º o 14,5º0,5º o 22,7º0,5º o 22,1º0,5º o 20,2º0,5º o 23,7º0,5º.
-
- 7.
- Un procedimiento para la preparación de una sal besilato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1Hbenzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea con ácido bencenosulfónico y recuperar de la mezcla de reacción la sal resultante.
-
- 8.
- Un procedimiento para la preparación de una sal besilato cristalina de 1-(2-fluoro-fenil)3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea de acuerdo con las reivindicaciones 2 a 6, que comprende convertir apropiadamente la base libre de 1-(2-fluorofenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea de una solución en la sal besilato cristalina de la misma, en condiciones que inducen la cristalización.
-
- 9.
- El procedimiento para la preparación de una sal besilato cristalina de 1-(2-fluoro-fenil)-3(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende las etapas de disolver 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1Hbenzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea y ácido bencenosulfónico en un disolvente apropiado, opcionalmente sembrar la solución con sal besilato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea y cristalizar la sal besilato en un mal disolvente, tal como acetato de etilo o t-butil metil éter.
-
- 10.
- Un procedimiento para la preparación de una sal besilato cristalina de 1-(2-fluoro-fenil)3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea de acuerdo con las
reivindicaciones 2 a 6, que comprende la etapa de cristalización o re-cristalización de una sal besilato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)-urea en una solución que comprende acetona, acetonitrilo, acetato de etilo o t-butil metil éter. - 11. Una composición farmacéutica que comprende una sal besilato o una forma cristalina 5 de una sal besilato de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6.
- 12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, que es una composición farmacéutica de alta dosis que comprende, al menos, 50 mg de una sal besilato o una forma cristalina de una sal besilato, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.10 13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, que es una composición farmacéutica para aplicación intravenosa, que comprende una sal besilato o una forma cristalina de una sal besilato de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
- 14. Una sal besilato o una forma cristalina de una sal besilato de acuerdo con las15 reivindicaciones 1 a 6 para su uso en un procedimiento de tratamiento de una infección por un patógeno.
-
- 15.
- Una sal besilato o una forma cristalina de una sal besilato de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en medicina.
-
- 16.
- Uso de una sal besilato o una forma cristalina de una sal besilato de acuerdo con las
20 reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por un patógeno. -
- 17.
- El uso de la reivindicación 16, en el que el patógeno es un virus.
-
- 18.
- El uso de la reivindicación 16, en el que el patógeno es VSR.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US80283606P | 2006-05-23 | 2006-05-23 | |
US802836P | 2006-05-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2355166T3 true ES2355166T3 (es) | 2011-03-23 |
Family
ID=38704747
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES07797606T Active ES2355166T3 (es) | 2006-05-23 | 2007-05-21 | Sales y modificaciones cristalinas de las mismas. |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7977330B2 (es) |
EP (1) | EP2029556B1 (es) |
JP (2) | JP2009538330A (es) |
KR (1) | KR20090009898A (es) |
CN (1) | CN101448796B (es) |
AR (1) | AR061056A1 (es) |
AT (1) | ATE486858T1 (es) |
AU (1) | AU2007267671A1 (es) |
BR (1) | BRPI0712556A2 (es) |
CA (1) | CA2650514A1 (es) |
CL (1) | CL2007001454A1 (es) |
CR (1) | CR10431A (es) |
DE (1) | DE602007010286D1 (es) |
EC (1) | ECSP088900A (es) |
ES (1) | ES2355166T3 (es) |
GT (1) | GT200800253A (es) |
IL (1) | IL195008A0 (es) |
MA (1) | MA30482B1 (es) |
MX (1) | MX2008014836A (es) |
NO (1) | NO20085000L (es) |
PE (1) | PE20080261A1 (es) |
PL (1) | PL2029556T3 (es) |
PT (1) | PT2029556E (es) |
RU (1) | RU2008150627A (es) |
TN (1) | TNSN08477A1 (es) |
TW (1) | TW200815375A (es) |
WO (1) | WO2007140154A2 (es) |
ZA (1) | ZA200809096B (es) |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA012387B1 (ru) * | 2002-09-20 | 2009-10-30 | Эрроу Терапьютикс Лимитед | Производные бензодиазепина, содержащие их продукт и фармацевтическая композиция и их применение |
-
2007
- 2007-05-21 AR ARP070102191A patent/AR061056A1/es unknown
- 2007-05-21 PL PL07797606T patent/PL2029556T3/pl unknown
- 2007-05-21 AU AU2007267671A patent/AU2007267671A1/en not_active Abandoned
- 2007-05-21 KR KR1020087028592A patent/KR20090009898A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-05-21 JP JP2009512241A patent/JP2009538330A/ja active Pending
- 2007-05-21 CN CN2007800181255A patent/CN101448796B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-21 US US12/298,203 patent/US7977330B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-21 MX MX2008014836A patent/MX2008014836A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-05-21 CA CA002650514A patent/CA2650514A1/en not_active Abandoned
- 2007-05-21 EP EP07797606A patent/EP2029556B1/en active Active
- 2007-05-21 BR BRPI0712556-9A patent/BRPI0712556A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-05-21 RU RU2008150627/04A patent/RU2008150627A/ru not_active Application Discontinuation
- 2007-05-21 AT AT07797606T patent/ATE486858T1/de active
- 2007-05-21 PT PT07797606T patent/PT2029556E/pt unknown
- 2007-05-21 WO PCT/US2007/069327 patent/WO2007140154A2/en active Application Filing
- 2007-05-21 PE PE2007000619A patent/PE20080261A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-05-21 DE DE602007010286T patent/DE602007010286D1/de active Active
- 2007-05-21 ES ES07797606T patent/ES2355166T3/es active Active
- 2007-05-22 TW TW096118228A patent/TW200815375A/zh unknown
- 2007-05-22 CL CL200701454A patent/CL2007001454A1/es unknown
-
2008
- 2008-10-23 ZA ZA200809096A patent/ZA200809096B/xx unknown
- 2008-10-30 IL IL195008A patent/IL195008A0/en unknown
- 2008-11-10 CR CR10431A patent/CR10431A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-11-21 GT GT200800253A patent/GT200800253A/es unknown
- 2008-11-21 EC EC2008008900A patent/ECSP088900A/es unknown
- 2008-11-21 TN TNP2008000477A patent/TNSN08477A1/en unknown
- 2008-11-26 MA MA31419A patent/MA30482B1/fr unknown
- 2008-11-28 NO NO20085000A patent/NO20085000L/no not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-01-04 JP JP2013000196A patent/JP2013075910A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL195008A0 (en) | 2009-08-03 |
ATE486858T1 (de) | 2010-11-15 |
CN101448796A (zh) | 2009-06-03 |
US20090163478A1 (en) | 2009-06-25 |
DE602007010286D1 (de) | 2010-12-16 |
EP2029556A2 (en) | 2009-03-04 |
AR061056A1 (es) | 2008-07-30 |
TNSN08477A1 (en) | 2010-04-14 |
MA30482B1 (fr) | 2009-06-01 |
PE20080261A1 (es) | 2008-04-18 |
CL2007001454A1 (es) | 2008-05-16 |
EP2029556B1 (en) | 2010-11-03 |
CN101448796B (zh) | 2012-09-26 |
WO2007140154A3 (en) | 2008-03-20 |
MX2008014836A (es) | 2008-12-01 |
BRPI0712556A2 (pt) | 2013-07-02 |
AU2007267671A1 (en) | 2007-12-06 |
WO2007140154A2 (en) | 2007-12-06 |
JP2009538330A (ja) | 2009-11-05 |
KR20090009898A (ko) | 2009-01-23 |
JP2013075910A (ja) | 2013-04-25 |
RU2008150627A (ru) | 2010-06-27 |
GT200800253A (es) | 2009-04-29 |
CA2650514A1 (en) | 2007-12-06 |
TW200815375A (en) | 2008-04-01 |
NO20085000L (no) | 2008-12-23 |
PL2029556T3 (pl) | 2011-04-29 |
PT2029556E (pt) | 2011-01-31 |
ZA200809096B (en) | 2009-11-25 |
ECSP088900A (es) | 2008-12-30 |
CR10431A (es) | 2009-01-07 |
US7977330B2 (en) | 2011-07-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI373470B (en) | Process for preparing amino crotonyl compounds | |
ES2326654T3 (es) | Metanosulfonato del ester etilico del acido 3-((2-((4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino)-metil)-1-metil-1h-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino)-propionico de la formula a y su uso como medicamento. | |
ES2474992T3 (es) | Formas cristalinas de un derivado de 2-tiazolil-4-quinolinil-oxi, un potente inhibidor de HCV | |
ES2800173T3 (es) | Compuestos de atropisómeros tricíclicos | |
ES2879294T3 (es) | Formas polimórficas de Belinostat y procesos para la preparación de las mismas | |
JP2007527924A (ja) | 非晶質バルサルタンの製造方法 | |
JP7125401B2 (ja) | [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル]アセテートの新しい固形 | |
EP1507774A1 (en) | Processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine | |
EP4313945B1 (en) | Crystalline hydrobromide salt of 5-meo-dmt | |
ES2355166T3 (es) | Sales y modificaciones cristalinas de las mismas. | |
ES2238001B1 (es) | Nuevas formas polimorficas de ondansetron, procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso como aantiemeticos. | |
ES2553574T3 (es) | Polimorfos de un principio activo farmacéutico | |
KR100339115B1 (ko) | 결정성3-(4-헥실옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘(+)l-하이드로겐타르트레이트,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 | |
BRPI0622286A2 (pt) | composições fermacêuticas estáveis de desloratadina e processos para a preparação de formas polimorfas de desloratadina | |
RU2802964C2 (ru) | Твердые формы 2-(5-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)пиридин-2-ил)-n-бензилацетамида | |
US20240228440A1 (en) | Organic compound salts | |
JP5156381B2 (ja) | N−メチル−N−(3−{3−[2−チエニルカルボニル]−ピラゾール−[1,5−α]−ピリミジン−7−イル}フェニル)アセトアミドの水和物ならびにそれに関連するプロセスおよび方法 | |
EP1674468A1 (en) | Polymorphs of clopidogrel hydrobromide | |
ES2204306B1 (es) | Formas polimorficas de clorhidrato de dorzolamida, su obtencion y composiciones farmaceuticas que las contienen. | |
KR20230170921A (ko) | 퀴놀린 유도체 화합물의 제조 방법 | |
ES2367274T3 (es) | Forma polimórfica de ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1h-pirrolizin-5-ilacético. |