CN101768199A - 醋酸阿比特龙的多晶型物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了醋酸阿比特龙的多晶型物A、B、C、D，所述多晶型物的制备方法是将经过色谱柱分离纯化的醋酸阿比特龙在不同溶剂中进行重结晶，经稳定性考察四种多晶型物稳定性良好，且四种多晶型物流动性良好，能够作为原料药储藏运输，并适合用于抗肿瘤药物制剂中。
Description
技术领域
本发明涉及药物化合物的多晶型，具体涉及醋酸阿比特龙的多晶型物及其制备方法。
背景技术
阿比特龙是一种口服的细胞色素氧化酶P450(CYP450)c17抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶——CYP450c17而降低雄激素水平，且对睾丸和身体其他部位的雄激素都有抑制作用，用于治疗晚期前列腺癌。醋酸阿比特龙是阿比特龙的前药，又叫阿比特龙-3-醋酸酯，其结构式为：
该化合物的合成方法于WO-A-95/09178中公开，但未涉及该化合物的晶型情况，也无其他文献报道阿比特龙的晶型。已知药物的多晶型对药物的理化性质，生物利用度以及制剂的质量和工艺都有重要意义，例如多晶型药物的不同晶型之间，理化性质的差异影响药物的稳定性，同一药物晶型不同，生物利用度可能会有显著差异。已上市的醋酸阿比特龙为片剂，作为固体制剂，由于不同的晶型影响药物的溶出速率，而且不同晶型表面自由能的差异，造成结晶颗粒之间的结合力不同，影响药物的流动性及压片硬度、片重差异、含量均匀度和物理稳定性，因此需要对其晶型进行研究。
发明内容
本发明的目的在于提供醋酸阿比特龙的多晶型物A，B，C，D以及它们的制备方法。
本发明提供了醋酸阿比特龙的多晶型物A，该结晶型醋酸阿比特龙具有基本上如附图1所示的X-射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差为±0.10度，在0～40度之间含有的多个特征峰如表1所示：
表1 多晶型A的d-值和2θ角
| d-值 | 2θ角 | 相对强度 |
| 15.07 | 5.860 | 100 |
| d-值 | 2θ角 | 相对强度 |
| 7.33 | 12.060 | 5 |
| 5.85 | 15.120 | 8 |
| 5.56 | 15.920 | 6 |
| 4.82 | 18.400 | 7 |
| 4.68 | 18.940 | 8 |
| 4.50 | 19.700 | 7 |
| 4.09 | 21.700 | 4 |
| 3.96 | 22.460 | 16 |
| 3.78 | 23.500 | 22 |
| 3.51 | 25.380 | 3 |
| 3.23 | 27.580 | 6 |
本发明提供了醋酸阿比特龙的多晶型物B，该结晶型醋酸阿比特龙具有基本上如附图2所示的X-射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差为±0.10度，在0～40度之间含有的多个特征峰如表2所示：
表2 多晶型B的d-值和2θ角
| d-值 | 2θ角 | 相对强度 |
| 14.87 | 5.940 | 100 |
| 9.17 | 9.640 | 1 |
| 7.28 | 12.140 | 3 |
| 5.95 | 14.880 | 8 |
| 5.85 | 15.120 | 5 |
| 5.53 | 16.000 | 3 |
| 5.02 | 17.640 | 6 |
| d-值 | 2θ角 | 相对强度 |
| 4.80 | 18.460 | 9 |
| 4.07 | 21.840 | 4 |
| 3.95 | 22.500 | 2 |
| 3.85 | 23.100 | 3 |
| 3.02 | 29.600 | 19 |
本发明提供了醋酸阿比特龙的多晶型物C，该结晶型醋酸阿比特龙具有基本上如附图3所示的X-射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差为±0.10度，在0～40度之间含有的多个特征峰如表3所示：
表3 多晶型C的d-值和2θ角
| d-值 | 2θ角 | 相对强度 |
| 14.82 | 5.960 | 74 |
| 9.22 | 9.580 | 7 |
| 7.28 | 12.140 | 32 |
| 6.98 | 12.680 | 10 |
| 5.93 | 14.920 | 52 |
| 5.55 | 15.940 | 67 |
| 5.13 | 17.280 | 8 |
| 4.83 | 18.360 | 100 |
| 4.67 | 19.000 | 55 |
| 4.47 | 19.860 | 21 |
| 4.07 | 21.820 | 39 |
| 4.03 | 22.040 | 34 |
| 3.97 | 22.400 | 17 |
| d-值 | 2θ角 | 相对强度 |
| 3.84 | 23.160 | 28 |
| 3.79 | 23.460 | 32 |
| 3.74 | 23.760 | 14 |
| 3.50 | 25.420 | 8 |
| 3.31 | 26.900 | 16 |
| 3.24 | 27.520 | 32 |
| 3.03 | 29.460 | 18 |
本发明提供了醋酸阿比特龙的多晶型物D，该结晶型醋酸阿比特龙具有基本上如附图4所示的X-射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差为±0.10度，在0～40度之间含有的多个特征峰如表4所示：
表4 多晶型D的d-值和2θ角
| d-值 | 2θ角 | 相对强度 |
| 15.07 | 5.860 | 100 |
| 7.34 | 12.040 | 2 |
| 5.98 | 14.800 | 2 |
| 5.86 | 15.100 | 2 |
| 5.56 | 15.920 | 2 |
| 5.04 | 17.580 | 2 |
| 4.82 | 18.400 | 4 |
| 4.64 | 19.100 | 2 |
| 4.49 | 19.740 | 6 |
| 4.10 | 21.680 | 2 |
| 3.97 | 22.380 | 4 |
| d-值 | 2θ角 | 相对强度 |
| 3.78 | 23.500 | 8 |
| 3.03 | 29.500 | 3 |
| 2.44 | 36.780 | 2 |
上述四个表中用数字表示的的相对强度按下表定义：
| 相对强度 | 定义 |
| 25-100 | VS(非常强) |
| 10-25 | S(强) |
| 3-10 | M(中等) |
| 1-3 | W(弱) |
本发明还提供了醋酸阿比特龙多晶型A，B，C，D的制备方法，所述四种多晶型的制备方法均为将已经过色谱柱分离纯化的醋酸阿比特龙在不同溶剂中进行重结晶，色谱柱分离纯化时的洗脱液浓缩至干得到的醋酸阿比特龙纯度为99.9％，为白色粉末状固体。
多晶型物A的制备方法为将醋酸阿比特龙溶解于醋酸乙酯与石油醚的混合溶剂，乙醇与正乙烷的混合溶剂或乙醇与水的混合溶剂中的任意一种，过滤，滤液室温放置析晶。
多晶型物B的制备方法为将醋酸阿比特龙加热溶解于醋酸乙酯或丙酮中，趁热过滤，滤液室温放置析晶。
多晶型物C的制备方法为将醋酸阿比特龙加热溶解于异丙醇中，趁热过滤，滤液室温放置析晶。
多晶型物D的制备方法为将醋酸阿比特龙加热溶解于乙腈中，趁热过滤，滤液室温放置析晶。
所述多晶型物A，B，C，D的制备方法中析晶后过滤，并真空干燥或烘箱干燥除去溶剂和水分。
上述多晶型物A可以由醋酸乙酯-石油醚，乙醇-正乙烷或乙醇-水的三种混合溶剂系统重结晶得到，对不同溶剂系统重结晶得到的产品进行X射线衍射图分析，2θ角对应差值在0.1以内认为相同，它们的2θ角不同数目小于三分之一，且都包含表1中所列的特征峰，从而认为三种溶剂系统重结晶得到的醋酸阿比特龙属于同一晶型。
上述多晶型物B可以由乙酸乙酯或丙酮两种溶剂重结晶得到，对用这两种溶剂重结晶得到的产品进行X射线衍射图分析，2θ角对应差值在0.1以内认为相同，它们的2θ角不同数目小于三分之一，都包含表2中所列的特征峰，从而认为这两种溶剂重结晶得到的醋酸阿比特龙属于同一晶型。
所述多晶型物A，B，C，D形态各不相同，多晶型物C为白色片状结晶，多晶型物A，B，D为白色针状结晶，将四种醋酸阿比特龙多晶型物以及色谱柱纯化浓缩得到的醋酸阿比特龙干燥后，经轻微压碎均匀后，其流动性以休止角及堆密度表示如下：
| 样品 | 休止角(α) | 堆密度(g/mL) |
| 多晶型物A | 35.3 | 0.487 |
| 多晶型物B | 36.9 | 0.524 |
| 多晶型物C | 28.6 | 0.859 |
| 多晶型物D | 36.5 | 0.531 |
| 色谱柱纯化浓缩物 | 38.9 | 0.610 |
四种多晶型物的休止角均小于40°，均可以满足生产流动性的需要，且比色谱柱纯化浓缩物的流动性好，多晶型物C的休止角最小，堆密度最大，流动性最好，不易漂浮，最适合应用于生产药物制剂及储藏运输。
本发明通过实验发现醋酸阿比特龙存在多晶型物A，B，C，D，所述多晶型物由经过色谱柱分离纯化的醋酸阿比特龙在不同溶剂中进行重结晶得到，对四种多晶型物放置在5℃、25℃/60％相对湿度、30℃三种条件下进行稳定性考察显示稳定性良好，且四种多晶型物流动性良好，能够作为原料药储藏运输，并适合用于抗肿瘤药物制剂中。
下面结合具体实施方式的实施例对本发明作进一步详细说明。
附图说明
图1为多晶型物A的X射线粉末衍射图谱
图2为多晶型物B的X射线粉末衍射图谱
图3为多晶型物C的X射线粉末衍射图谱
图4为多晶型物D的X射线粉末衍射图谱
具体实施方式
实施例1醋酸阿比特龙多晶型物A的制备a
将过柱纯化得到的醋酸阿比特龙纯品30g加入到140ml乙酸乙酯中，室温搅拌溶解，溶解后缓慢加入石油醚700ml，将总体浓缩至280ml，室温下放置析晶，过滤，50℃烘箱干燥4小时，得到白色结晶15.2g，产率：76％。
HPLC测试纯度99.9239％，最大单个杂质0.0761％，
水份0.00％
DSC熔点：144.7-145.7℃
比旋度：-38.0(C＝1.0g/100ml，乙醇)
实施例2 醋酸阿比特龙多晶型物A的制备b
将过柱纯化得到的醋酸阿比特龙纯品30g加入到体积比为1∶9的乙醇/正己烷180mL中，加热搅拌溶解，全溶后趁热过滤，室温下放置析晶，过滤，50℃烘箱干燥4小时，得到白色结晶12.5g，产率：62.5％。
HPLC测试纯度99.9812％，最大单个杂质0.0155％，
水份0.00％
DSC熔点：144.9-146.0℃
比旋度：-39.98(C＝1.0g/100ml，乙醇)
实施例3 醋酸阿比特龙多晶型物A的制备c
将过柱纯化得到的醋酸阿比特龙纯品30g加入到体积比为1∶9的乙醇/水140mL中，加热搅拌溶解，全溶后趁热过滤，室温下放置析晶，过滤，70℃烘箱干燥2小时，得到白色结晶16.5g，产率：62.5％。
HPLC测试纯度99.7903％，最大单个杂质0.1065％，
水份：0.00％
DSC熔点：144.5-145.1℃
比旋度：-38.91(C＝1.0g/100ml，乙醇)
实施例4 醋酸阿比特龙多晶型物B的制备a
将过柱纯化得到的醋酸阿比特龙纯品20g加入到80ml丙酮中，加热搅拌，待全溶后，趁热过滤，滤液于室温放置析晶，过滤，50℃烘箱干燥4小时，得到白色结晶13.5g，产率：67.5％。
HPLC测试纯度为99.8813％，最大单个杂质0.0432％
水份：0.00％
DCS熔点：145.6-145.9℃
比旋度：-39.7(C＝1.0g/100ml，乙醇)
实施例5 醋酸阿比特龙多晶型物B的制备b
将过柱纯化得到的醋酸阿比特龙纯品30g加入到60ml乙酸乙酯中，加热搅拌，待全溶后，趁热过滤，滤液于室温放置析晶，过滤后50℃烘箱干燥4小时，得到白色结晶25.1g，产率：83.67％。
HPLC测试纯度为99.9388％，最大单个杂质0.0612％
水份：0.00％
DCS熔点：144.9-145.4℃
比旋度：-36.66(C＝1.0g/100ml，乙醇)
实施例6 醋酸阿比特龙多晶型物C的制备
将过柱纯化得到的醋酸阿比特龙纯品25克加入到异丙醇75毫升中，加热搅拌溶解，待全部溶解后，趁热过滤，滤液于室温下放置析晶，过滤后50℃烘箱干燥4小时，得到白色片状结晶18.8克，产率：75.2％。
HPLC测试纯度为99.9654％，最大单个杂质0.0176％，
水份：0.25％
DCS熔点：145.0-146.0℃
比旋度：-37.57(C＝1.0g/100ml，乙醇)
实施例7 醋酸阿比特龙多晶型物D的制备
将过柱纯化得到的醋酸阿比特龙纯品20g加入到100ml乙腈中，加热搅拌溶解，待全溶后，趁热过滤，滤液于室温下放置析晶，过滤后50℃烘箱干燥4小时，得到白色结晶17.4g，产率：87％。
HPLC测试纯度为99.8672％，最大单个杂质0.1122％
水份：0.00％
DSC熔点：145.1-146.0℃
比旋度：-40.42(C＝1.0g/100ml，乙醇)
实施例8 醋酸阿比特龙多晶型物A、B、C、D的稳定性考察
将由实施例2，4，6，7制备得到的多晶型物ABCD在在5℃、25℃/60％相对湿度、30℃三种条件下进行稳定性考察，其纯度变化结果如下：
多晶型A的稳定性
| 时间(月) | 5℃ | 25℃/60％相对湿度 | 30℃ |
| 0 | 99.98％ | 99.98％ | 99.98％ |
| 0.25 | 99.96％ | 99.97％ | 99.96％ |
| 0.5 | 99.97％ | 99.95％ | 99.96％ |
| 0.75 | 99.98％ | 99.97％ | 99.97％ |
| 1 | 99.95％ | 99.93％ | 99.95％ |
| 2 | 99.94％ | 99.95％ | 99.93％ |
| 3 | 99.96％ | 99.97％ | 99.94％ |
| 6 | 99.97％ | 99.93％ | |
| 9 | 99.92％ | 99.94％ | |
| 12 | 99.93％ | 99.95％ |
多晶型B的稳定性考察
| 时间(月) | 5℃ | 25℃/60％相对湿度 | 30℃ |
| 0 | 99.88％ | 99.88％ | 99.88％ |
| 0.25 | 99.89％ | 99.87％ | 99.86％ |
| 时间(月) | 5℃ | 25℃/60％相对湿度 | 30℃ |
| 0.5 | 99.87％ | 99.88％ | 99.83％ |
| 0.75 | 99.84％ | 99.85％ | 99.84％ |
| 1 | 99.85％ | 99.86％ | 99.85％ |
| 2 | 99.83％ | 99.84％ | 99.83％ |
| 3 | 99.84％ | 99.85％ | 99.84％ |
| 6 | 99.85％ | 99.84％ | |
| 9 | 99.84％ | 99.86％ | |
| 12 | 99.83％ | 99.85％ |
多晶型C的稳定性考察
| 时间(月) | 5℃ | 25℃/60％相对湿度 | 30℃ |
| 0 | 99.96％ | 99.96％ | 99.96％ |
| 0.25 | 99.96％ | 99.95％ | 99.97％ |
| 0.5 | 99.92％ | 99.93％ | 99.94％ |
| 0.75 | 99.94％ | 99.95％ | 99.95％ |
| 1 | 99.95％ | 99.92％ | 99.93％ |
| 2 | 99.93％ | 99.94％ | 99.94％ |
| 3 | 99.92％ | 99.95％ | 99.95％ |
| 6 | 99.95％ | 99.92％ | 99.92％ |
| 9 | 99.94％ | 99.94％ | |
| 12 | 99.93％ | 99.95％ |
多晶型D的稳定性考察
| 时间(月) | 5℃ | 25℃/60％相对湿度 | 30℃ |
| 0 | 99.87％ | 99.87％ | 99.87％ |
| 0.25 | 99.86％ | 99.87％ | 99.85％ |
| 0.5 | 99.84％ | 99.86％ | 99.84％ |
| 0.75 | 99.85％ | 99.84％ | 99.86％ |
| 1 | 99.86％ | 99.82％ | 99.87％ |
| 2 | 99.84％ | 99.85％ | 99.86％ |
| 3 | 99.85％ | 99.85％ | 99.83％ |
| 6 | 99.86％ | 99.86％ | 99.85％ |
| 9 | 99.85％ | 99.84％ | |
| 12 | 99.83％ | 99.82％ |
以上结果显示，醋酸阿比特龙的四种多晶型物均较稳定。
Claims (12)
1.醋酸阿比特龙酯的结晶多晶型物A，其特征在于它显示的特征X射线衍射粉末衍射图形具有约为以2θ表示的以下位置的特征峰：5.860，12.060，15.120，15.920，18.400，18.940，19.700，21.700，22.460，23.500，25.380，27.580。
2.根据权利要求1所述的多晶型物A，其特征在于其X射线衍射图基本上如图1所示。
3.权利要求1或2的多晶型物A的制备方法，其特征在于，将醋酸阿比特龙溶解于醋酸乙酯与石油醚的混合溶剂，乙醇与正乙烷的混合溶剂或乙醇与水的混合溶剂中的任意一种，过滤，滤液室温放置析晶。
4.醋酸阿比特龙的结晶多晶型物B，其特征在于它显示的特征X射线衍射粉末衍射图形具有约为以2θ表示的以下位置的特征峰：5.940，9.640，12.140，14.880，15.120，16.000，17.640，18.460，21.840，22.500，23.100，29.600。
5.根据权利要求4所述的多晶型物B，其特征在于其X射线衍射图基本上如图2所示。
6.权利要求4或5的多晶型物B的制备方法，其特征在于，将醋酸阿比特龙加热溶解于醋酸乙酯或丙酮中，趁热过滤，滤液室温放置析晶。
7.醋酸阿比特龙的结晶多晶型物C，其特征在于它显示的特征X射线衍射粉末衍射图形具有约为以2θ表示的以下位置的特征峰：5.960，9.580，12.140，12.680，14.920，15.940，17.280，18.360，19.000，19.860，21.820，22.040，22.400，23.160，23.460，23.760，25.420，26.900，27.520，29.460，30.000。
8.根据权利要求7所述的多晶型物C，其特征在于其X射线衍射图基本上如图3所示。
9.权利要求7或8的多晶型物C的制备方法，其特征在于，将醋酸阿比特龙加热溶解于异丙醇中，趁热过滤，滤液室温放置析晶。
10.醋酸阿比特龙的结晶多晶型物D，其特征在于它显示的特征X射线衍射粉末衍射图形具有约为以2θ表示的以下位置的特征峰：5.860，12.040，14.800，15.100，15.920，17.580，18.400，19.100，19.740，21.680，22.380，23.500，29.500，36.780。
11.根据权利要求10所述的晶型物D，其特征在于其X射线衍射图基本上如图4示。
12.权利要求10或11的多型物C的制备方法，其特征在于，将醋酸阿比特龙加热溶解于乙腈中，趁热过滤，滤液室温放置析晶。
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