CN105143241A - 用于制备固体形式的乙酸阿比特龙的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备17-取代的甾类化合物的方法，更具体地，涉及依靠球形聚集方法以高产率和纯度制备微尺寸阿比特龙及其衍生物的改进的方法。

Description

用于制备固体形式的乙酸阿比特龙的方法
本发明涉及用于制备17-取代的甾类化合物的方法，更具体地，涉及依靠球形聚集方法以高产率和纯度制备微尺寸阿比特龙(abiraterone)及其衍生物的改进的方法。
背景技术
乙酸阿比特龙，化学上命名为下式的(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3-基乙酸酯：
其是一种前药，其在体内转化为阿比龙特，17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇。
阿比特龙是人细胞色素P45017α的有效抑制剂，细胞色素P45017α是激素依靠性前列腺癌的治疗中潜在的靶标酶。
乙酸阿比特龙是被批准的固体口服剂型给药(250mg的片剂)的药物的活性成分。
与泼尼松(prednisone)联合被指示用于治疗患有转移的去势难治性前列腺癌(CRPC)的已经接受包含多西他赛(docetaxel)的在前化疗的患者。
文献报道了几种用于制备阿比龙特或其衍生物的方法。
阿比特龙首先描述在专利申请EP0633893(BTGInternationalLtd.)中，其保护16，17-烯-17-(3-吡啶基)甾类化合物作为一类可用于治疗雄激素-和雌激素-依赖性疾病的化合物。
尤其是，在具体的实验工作中，乙酸阿比特龙由去氢表雄酮-3-乙酸酯制备，然后，转化为阿比龙特。需要色谱法通过用石油二乙醚和从己烷结晶以给出预期的乙酸酯。通过用甲苯二乙基醚洗脱和从甲苯结晶得到阿比龙特。
然而，已经观察到该方法的总产率低(约48％)，并且色谱法表现为仅能够提供基本上纯的产物的工具，之后要将其从极性溶剂结晶，并且，任选地，在该过程的下游中使用。
EP0721461(BTGInternationalLtd.)描述了一种用于制备(3β)-酰基氧基-16，17-烯-17-(3-吡啶基)甾类化合物的改进的方法；尤其是，通过(3β)-羟基衍生物的乙酰化和由乙醇/水以及随后由己烷的结晶制备优选的化合物(3β)-乙酰氧基-17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯。
然而，起始于去氢表雄酮的估计的总产率低(约41％)，并且，主要地，需要通过反相色谱的最终纯化。
WO2006/021776(BTGInternationalLtd.)描述了阿比特龙的C2-C4酰基酯的新的盐形式或其衍生物，并且描述了用于制备阿比特龙或其盐或衍生物的方法。优选的盐是优选从甲基叔丁基醚中回收的乙酸甲磺酸阿比特龙。
WO2006/021777(BTGInternationalLtd.)描述了一种用于制备阿比特龙或阿比特龙的C2-C4酰基酯或其衍生物的方法。
偶联以及到乙酸阿比特龙的分离步骤通过遵循以上国际申请WO’776的教导进行。
然而，起始于去氢表雄酮3-乙酸酯的方法的估计总产率是非常低的(约32％)，纯度约97％；尤其是，分离为甲磺酸盐需要另外的中和与任选地一个或多个结晶步骤，产率进一步损失。
此外，中国申请CN101768199公开了乙酸阿比特龙多晶型体A、B、C和D；制备所述多晶型体的方法包括将乙酸阿比特龙从不同的溶剂例如乙醇-己烷或乙醇-水混合物，乙酸乙酯或丙酮，异丙醇以及乙腈中重结晶。
中国申请CN102731605提供了用于乙酸阿比特龙纯化的方法，所述方法包括用磷酸将粗乙酸阿比特龙成盐以给出浅黄色晶体，即乙酸阿比特龙磷酸盐，中和并进一步从甲醇重结晶得到乙酸酯产品。
中国申请CN102030798提供了乙酸阿比特龙的纯化方法。方法包括将作为盐形成剂的三氟甲磺酸与粗乙酸阿比特龙反应以得到纯度为97％以上的干乙酸阿比特龙三氟甲磺酸盐；并用二氯甲烷中的碱进行中和反应以给出乙酸阿比特龙。
中国申请CN102558275公开了α-型乙酸阿比特龙多晶型体；制备方法包括将乙酸阿比特龙在加热条件下溶解在溶剂中以形成溶液，过滤，冷却，结晶和干燥；方法中使用的溶剂是水，甲醇，乙醇，异丙醇，异丙醚，乙腈，THF，乙酸乙酯，氯仿，二氯甲烷，甲苯，己烷，丙酮及其混合物。
中国申请CN102321142公开了乙酸阿比特龙结晶型E；制备方法包括将乙酸阿比特龙溶解在溶剂中，冷却或加入水时结晶并分离固体；该方法中使用的溶剂是甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，乙腈和/或THF。
以相同申请人的名义的同时待审的国际专利申请号PCT/EP2012/069937涉及17-取代的甾类化合物的制备方法，更具体地，涉及依靠关键的3β-甲酰氧基中间体以高产量和纯度合成阿比龙特或其衍生物的改进的方法。最终将阿比龙特从醇溶剂结晶，和任选的根据已知的技术转化为其3β-乙酰氧基酯，其又优选地从庚烷/乙醇溶液结晶。
发明目的
乙酸阿比特龙是白色到米白色的粉末，在水性介质(pH范围2.0至12.9)中几乎不溶，在0.1NHCl溶液中微溶并且在有机溶剂中可溶或完全可溶。将其分类为BCS分类IV，以及排他性地制备为单一的多晶型，即A型。
对于的EMA评估报告表明已经评价了颗粒尺寸对可制备性和片剂可用性(harness)的影响。
制备的具有不同API粒度的片剂的对比溶出表明，发现随着药物物质粒度增加，片剂可用性下降，并可以观察到对于控制为3-10μm的APID50，对溶出性能影响很小。
活性药物成分的固态性质对剂型研究和药物体内性能有决定性的影响。药物颗粒的微米性质，诸如形状和尺寸，对固体剂量单位的配制是重要的。特别地，由于其对溶出特性的影响，通常认为微溶性成分的粒度是一个问题。
本领域已知赋予特定粒度分布(PSD)的16，17-烯-17-(3-吡啶基)甾类化合物衍生物，即乙酸阿比特龙允许控制片剂的溶出性能。
为了适应EMA报道的PSD范围，需要微粉化。
本领域已知通过碰撞尺寸减少，特别地，通过流体能量冲击设备，即通过微粉化机实现药物成分的常规干燥尺寸减小。
然而，所述常规微粉化方法似乎不适合可靠的和经济的工业应用，原因在于其具有明显的成本和程序上的缺点。
微粉化机以低效率和机械应力为特点；微粉化步骤期间高的能量输入引起增加的自由表面能，静电趋势，从而引起差的粉末流动性和压缩性，这使其难以在制药工业中下游加工中使用。
主要地，值得注意的是，乙酸阿比特龙是甾类化合物，因此，当发展这样的流体能量冲击尺寸减小时必须考虑限制性问题。
此外，微粉化颗粒趋向聚集，并且表面积的增加不总是反应在这样预期的改善的溶出。
因此，研究用于以高产率和在从工业应用的观点看更适宜的条件下制备纯微尺寸乙酸阿比特龙的改进的有效率的方法是合乎需要的。
发明概述
现在，我们已惊奇地发现一种简单有效的通过球形聚集方法来制备微尺寸乙酸阿比特龙的方法，所述方法允许克服现有技术中记载的方法的缺点。
通过参考以下描述的附图解释本发明：
图1显示实施例1所述的乙酸阿比特龙晶型A的粉末X-射线衍射图。
发明详述
本发明提供一种通过球形聚集方法制备微尺寸乙酸阿比特龙的有效方法。
用于制备微尺寸药物的常用技术是通过微粉化机或流体能量冲击设备机械粉碎先前形成的较大的颗粒。
我们已惊奇地发现可以通过以下方法制备微尺寸乙酸阿比特龙：首先将活性成分薄结晶从溶液中沉淀出来；聚集所述结晶以将其从反应混合物中分离；随后通过适度研磨解聚集以得到具有需要的PSD的颗粒。
本发明的关键步骤主要由通过使用三种溶剂系统球形聚集乙酸阿比特龙结晶组成。其包括将乙酸阿比特龙溶解在良溶剂中，在桥连液体的存在下通过对抗溶剂结晶和聚集。
通常，将化合物的良溶剂溶液倒入与良溶剂相混溶的不良溶剂中。溶剂之间的亲和性必须强于良溶剂和化合物之间的亲和性，这导致晶体的立即沉淀；以较少量加入称为桥连液体的第三溶剂，并作用为促进聚集的颗粒间粘合剂。不应与不良溶剂相混溶且应当浸润沉淀的晶体的所述桥连液体通过在晶体之间形成由于毛细负压和固液界面的界面张力的液体桥收集悬浮在系统中的晶体。
因而，本发明的目的是用于制备微尺寸乙酸阿比特龙的方法，其包括：
a)将乙酸阿比特龙溶解在极性非质子溶剂中；
b)通过加入对抗溶剂将乙酸阿比特龙晶体从溶液中沉淀出来；
c)在桥连液体的存在下聚集所述晶体；
d)分离所得的乙酸阿比特龙晶体的球形聚集体；和
e)研磨所述聚集体。
乙酸阿比特龙是本领域公知的可商购买活性药物成分，其制备广泛记载于本领域中。
按照本发明的优选实施方案，乙酸阿比特龙通过按照以相同申请人名义的同时待审的国际专利申请号PCT/EP2012/069937的教导制备。
本发明提供通过球形聚集方法制备微尺寸乙酸阿比特龙的有效的方法。
首先，将乙酸阿比特龙溶解于良溶剂中(步骤a)。
可操作地，乙酸阿比特龙与极性非质子溶剂接触以产生溶液，将所述溶液任选地维持在适于避免结晶的温度。
优选的极性非质子溶液是二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)和二甲基甲酰胺(DMF)，后者是优选的。
优选地，良溶剂的量包括在10-15l/Kg之中，更优选地是12l/Kg。
优选地，溶液的浓度包括在70-90mg/ml之中，更优选地是84mg/ml。
在本发明的优选实施方案中，将步骤a)得到的溶液维持在25-40℃的温度，优选约30℃。
通过加入对抗溶剂将乙酸阿比特龙晶体从溶液沉淀出来(步骤b)。
通常的步骤包括通过加入合适量的对抗溶剂沉淀所述结晶。
在本发明的一个实施方案中，所述加入发生在约1小时的期间；将反应混合物的温度维持在15-30℃以给出浓稠的浆液；并且，当加入完成时，将所述混合物在包括在15-30℃之中的温度下保持搅拌数分钟。
优选的对抗溶剂是水或同与水相混溶的有机溶剂混合的水，所述与水相混溶的溶剂例如，诸如甲醇，乙醇，异丙醇和丙酮；优选水。
优选地，将反应温度维持在包括在20-25℃之中的温度。
优选地，对抗溶剂的量包括在10-20l/Kg之中，更优选在12-15l/Kg之中。
优选地，对抗溶剂与极性非质子溶剂的比例包括在1至1.25v/v之中。
优选地，在约30min到2小时的时间期间内，更优选1小时的时间期间内，将溶液加到对抗溶剂中。
在本发明的优选实施方案中，在1小时的时间内通过将混合物的温度维持在20至25℃，将30℃的纯乙酸阿比特龙在二甲基甲酰胺中的溶液加到纯水中。通过提供浓稠的浆液沉淀乙酸阿比特龙。当加入完成时，将所述混合物在约20-25℃搅拌15分钟。
本发明的结晶条件允许得到非常薄的乙酸阿比特龙晶体。
聚集在桥连液体的存在下发生(步骤c)。
可操作地，将合适量的桥连液体加到来自步骤b)的有机层以给出乙酸阿比特龙晶体的球形聚集体。
优选的桥连液体是醚类，例如，诸如二乙醚，二异丙基醚，环戊基甲基醚(CPME)和叔丁基甲基醚(MTBE)；优选后者。
优选地，在包括在15分钟到1小时之间的时间内，优选30分钟内，将桥连液体加到步骤b)中的浆液中更。
优选地，通过将反应混合物的温度保持在包括在15-30℃、更优选20-25℃之间将桥连液体加到步骤b)中的浆液中。
优选地，桥连液体的量包括在2-3l/Kg之中，更优选在2.5-2.7l/Kg之间。
优选地，桥连液体与极性非质子溶剂的比例包括在0.21-0.23v/v之中。
优选地，当加入完成时，在15-30分钟的时间内搅拌反应混合物。
优选地，当加入完成时，将反应混合物保持在包括在15-30℃之中的温度，更优选在20-25℃。
在本发明的优选实施方案中，通过将温度维持在约20-25℃，在30分钟的时间内将叔丁基甲基醚加到步骤b)中得到的浆液中。当加入完成时，观察到聚集体。随后在20-25℃的温度将混合物搅拌15至30分钟。
随后分离乙酸阿比特龙晶体的球形聚集体(步骤d)。
在本发明的方法的一个实施方案中，步骤d)的分离通过过滤进行。
可操作地，将来自步骤c)的浆液过滤，并用合适的溶剂清洗所得的固体产物；随后，干燥湿固体以给出预期的产物。
优选地，用水清洗所述固体产物；更优选地，进行几次清洗以去除任何残留的溶剂。
优选地，在真空下干燥所述湿固体。
最终通过解聚集所分离的干燥固体得到微尺寸乙酸阿比特龙(步骤e)。
可操作地，将得到的湿固体在真空下干燥，并随后将其研磨，以定量给出作为非常薄的颗粒的乙酸阿比特龙。
不需要通过微粉化机或流体-能量冲击设备进行的微粉化步骤。
在本发明的优选实施方案中，将乙酸阿比特龙溶解在二甲基甲酰胺中，随后通过加入水将其沉淀以给出浓稠的浆液，所述浓稠的浆液通过加入叔丁基甲基醚聚集。
浆液的过滤很容易。水清洗之后，将湿固体在真空下干燥，随后研磨，以定量给出微尺寸的乙酸阿比特龙。
根据本发明的微尺寸乙酸阿比特龙符合D(0.5)＝3-10μm的预期的粒度分布。
如上文所报道的，本领域知晓所述特定的PSD允许控制片剂的溶出性能。
聚集步骤c)允许从按照沉淀条件制备的反应混合物(粘稠的浆液)中分离乙酸阿比特龙晶体。
因此，通过根据本发明的方法得到的乙酸阿比特龙晶体的球形聚集体是可用于制备微尺寸乙酸阿比特龙的中间体。
因为本发明旨在制备一些微米尺寸的颗粒，所述聚集体需要被研磨。
发明人已经观察到，甚至在干燥步骤期间，也会发生解聚集，但是适度的研磨允许得到均一的合适的粒度分布。
因此，本发明的另一个目的是通过本发明的方法得到的乙酸阿比特龙晶体的球形聚集体。
值得注意的是，本发明的聚集方法对用作基体的活性成分的晶体的多晶型没有影响。
因此，本发明的另一个目的是用于制备如上描述的其中将乙酸阿比特龙晶型A的球形聚集体分离的微尺寸乙酸阿比特龙的方法。
因而，显然本发明的方法目的是多么适合工业生产，并组成有效和经济的制备阿比龙特及其衍生物的合成改进。
据本发明人所知，对乙酸阿比特龙进行的球形聚集体方法不是本领域已知的，也没有被任何现有技术参考文献提示。
本发明人已经开发了原创方法，这一方法避免通过常规物理手段(即通过微粉化机或流体-能量冲击设备)的微粉化，并允许得到API，符合合适的粒度分布范围(D50在3-10μm之间)的乙酸阿比特龙。
产物是以定量的产量和非常高的纯度得到的；没有观察到在本发明的聚集方法期间和之后的固体多晶型形式以及质量情况的改变。
结合的根据本发明的沉淀和球形聚集允许通过常用技术(例如过滤)来分离乙酸阿比特龙；然后通过适度研磨的解聚集允许本发明人批量制备作为具有预期的PSD并且没有任何高能量物理应力的非常薄的晶体固体的活性成分。
基本上，本发明的方法提供下述：
a)定量转化为高纯度球形聚集体；
b)API的容易而有效的分离；
c)不需要通过微粉化机或流体-能量冲击设备的微粉化；
d)就用于特定API的投入/研磨速率(kg/h)而言更高的效率；
e)可控的PSD分布(3-10μm)；
f)降低的颗粒物理应力；
g)减少的限制性考虑；和
h)不涉及多晶型转化。
本发明的方法目的的操作实施方案包括将乙酸阿比特龙溶解在极性非质子溶剂中；通过加入对抗溶剂将其沉淀，以给出浓稠的浆液；通过加入桥连液体将所述浆液聚集；过滤和清洗；在真空下干燥这样得到的湿固体，随后将其研磨以定量给出作为非常薄的颗粒[D(0.5)＝3-10μm]的微尺寸乙酸阿比特龙。
本发明的方法目的的优选操作实施方案包括将乙酸阿比特龙溶解在DMF中；将所述溶液维持在约30℃；随后通过维持混合物的温度在约20-25℃，在约1小时内将所述溶液加到纯水中，以给出浓稠的浆液；随后通过将所述浆液的温度维持在约20-25℃，在约30分钟内加入MTBE；随后将浆液过滤，并用水清洗固体；在真空下干燥这样得到的湿固体，随后研磨，以定量给出作为非常薄的颗粒[D(0.5)＝3-10μm]的微尺寸乙酸阿比特龙。
现在给出以下实施例以更好地示例本发明。
实施例1
将维持在30℃的16g纯乙酸阿比特龙在192ml二甲基甲酰胺中的溶液在1小时的时间内加到192ml的纯水中，维持混合物温度在20至25℃。通过给出浓稠的浆液而沉淀乙酸阿比特龙。当加入完成时，将所述混合物在20-25℃搅拌15分钟。随后将40ml的叔丁基甲基醚在30分钟的时间内加到浆液中，维持温度在20-25℃。当加入完成时，观察到聚集体。随后，将混合物在20-25℃搅拌15至30分钟。过滤浆液，并用32ml的纯水清洗固体三次。随后在真空中在50-55℃干燥湿固体，以给出15.7g干燥的产物，随后将所述固体研磨。
测量的粒度分布：D(0.5)＝4.9μm
预期的：D(0.5)＝3-10μm
用MalvernMastersizer2000设备通过激光散射干粉方法确定PSD。
在装有CuKα-1辐射源和检测器(Brucker)的D8衍射仪(Brucker)上测量经研磨的干燥产物的X射线衍射图案。衍射图示于图1中，并包括列在下表1中的峰值。可以从衍射图中看出，实施例1的微尺寸乙酸阿比特龙具有乙酸阿比特龙晶型A的全部特征峰。
应当注意的是X-射线粉末衍射的相对强度根据样品制备技术、样品装载步骤和所用的特定仪器可以不同。表1
实施例2
在具有D(0.5)＝6.7μm的乙酸阿比特龙晶种的存在下，将维持在30℃以避免结晶的16g纯乙酸阿比特龙在192ml二甲基甲酰胺中的溶液在1小时的时间内加到192ml的纯水中，维持混合物的温度在39°至44℃。沉淀的乙酸阿比特龙给出浓稠的浆液。在加入结束时，将混合物在15分钟内冷却到20°-25℃。随后将43ml的叔丁基甲基醚在30分钟的时间内加到所述浆液中，维持温度在20°-25℃。在加入结束时，观察到聚集体。随后将混合物在20°-25℃搅拌15至30分钟。然后过滤浆液，并用32ml纯水清洗固体三次。随后在真空在50°-55℃下将湿固体干燥，以在研磨后给出15.7g的干燥产物。
测量的粒度分布：D(0.5)＝10.7μm
预期的：D(0.5)＝3-10μm。
实施例3
将维持在30℃以避免结晶的12.5kg纯乙酸阿比特龙在150l二甲基甲酰胺中的溶液在1.5小时的时间内加到150l的纯水中，维持混合物温度在20°至25℃。沉淀的乙酸阿比特龙给出浓稠的浆液。在加入结束后，将混合物在20°-25℃搅拌15分钟。随后将33l的叔丁基甲基醚在30分钟的时间内加到所述浆液中，维持温度在20°-25℃。在加入结束时，观察到聚集体。随后将混合物在20°-25℃搅拌40分钟。然后过滤浆料并用24l的纯水清洗固体三次。随后在真空在50°-55℃将湿固体干燥，然后研磨，以给出11.25kg的干燥终产物。
测量的粒度分布：D(0.5)＝3.7μm
预期的PSDD(0.5)：3-10μm。
实施例4
将维持在30℃以避免结晶的117.85kg纯乙酸阿比特龙在1415l二甲基甲酰胺中的溶液在2.5小时的时间内加到1415l的纯水中，维持混合物的温度在20°至25℃。沉淀的乙酸阿比特龙给出浓稠的浆液。在加入结束后，将混合物在20°-25℃搅拌15分钟。随后将310l的叔丁基甲基醚在30分钟的时间内加到所述浆液中，维持温度在20°-25℃。在加入结束时，观察到聚集体。将混合物在20°-25℃搅拌45分钟。然后过滤浆液，并用24l纯水清洗固体三次。随后在真空在50°-55℃将湿固体干燥，然后研磨，以给出110.3kg的干燥终产物。
测量的粒度分布：D(0.5)＝6.5μm
预期的PSDD(0.5)：3-10μm。

Claims (16)

1.一种用于制备微尺寸乙酸阿比特龙的方法，其包括：
a)将乙酸阿比特龙溶解在极性非质子溶剂中；
b)通过加入对抗溶剂将乙酸阿比特龙晶体从溶液中沉淀出来；
c)在桥连液体的存在下聚集所述晶体；
d)分离所得的乙酸阿比特龙晶体的球形聚集体；和
e)研磨。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a)的所述极性非质子溶剂选自DMA，DMSO和DMF。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述极性非质子溶剂是DMF。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中将步骤a)中得到的所述溶液维持在包括在25-40℃之中的温度。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中步骤b)的所述对抗溶剂选自水和与甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮混合的水。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述对抗溶剂是水。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中步骤b)在包括在20-25℃之中的温度进行。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中步骤c)的所述桥连液体是醚。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述醚类选自二乙醚，二异丙基醚，环戊基甲基醚(CPME)和叔丁基甲基醚(MTBE)。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述醚类是MTBE。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中步骤c)在包括在15-30℃之中的温度进行。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中步骤d)通过过滤进行。
13.根据权利要求12所述的方法，其中清洗并随后干燥所得的固体。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述对抗溶剂与所述极性非质子溶剂的比例包括在1-1.25v/v之中。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中分离乙酸阿比特龙晶型A的球形聚集体。
16.通过根据权利要求1至15中任一项所述的方法得到的乙酸阿比特龙晶体的球形聚集体。
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