CN101111498B - 头孢卡品酯的甲磺酸盐 - Google Patents

头孢卡品酯的甲磺酸盐 Download PDF

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Abstract

本发明提供头孢卡品酯甲磺酸盐以及经由其制备对应盐酸盐的方法。本发明提供下式表示的化合物的甲磺酸盐。
Figure 200680003697.1_AB_0

Description

头孢卡品酯的甲磺酸盐
技术领域
本发明涉及头孢卡品酯(cefcapene pivoxil)的甲磺酸盐。详细而言，本发明涉及经由该甲磺酸盐制备头孢卡品酯盐酸盐的方法。
背景技术
式：
[化1]
Figure S06803697120070802D000011
表示的化合物(I)(通用名：头孢卡品酯；化学名：7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酰基(butenoyl)]氨基-3-氨基甲酰氧基甲基-3-头孢烯(cephem)-4-羧酸新戊酰氧基甲酯)为头孢菌素类(セフエ厶系)抗菌剂(参照：专利文献1)。以其1盐酸盐1水合物(通用名：盐酸头孢卡品酯，参照：专利文献2)为有效成分的抗菌剂フロモックス片(商品名，シオノギ)等正在市售。在专利文献1中，从头孢卡品酯的7位氨基保护体经由游离体(头孢卡品酯)合成了三氟乙酸盐(实施例6)。在专利文献2中，同样从7位氨基保护体经由游离体分离出盐酸盐结晶(制备例3)。但这些文献中均没有记载头孢卡品酯的甲磺酸盐。
专利文献1特开昭62-89号公报
专利文献2特开平4-295485号公报
发明内容
专利文献2的制备例3中，对头孢卡品酯的7位氨基保护体脱保护反应后的萃取液进行浓缩后，滴入乙醇、甲基异丁基酮及盐酸的混合液中，使粗盐酸盐析晶，用甲基异丁基酮等有机溶剂洗涤，得到盐酸盐。但是，本发明人采用该方法进行了试验，结果表明，结晶分离步骤中的过滤及洗涤后的分离液(以下，各分离液也称“母液”及“洗液”，合并液也称“母洗液”)中也残留有百分之几左右的头孢卡品酯盐酸盐，表明作为大量生产的纯化法，有必要进行改善。
因此，希望确立头孢卡品酯1盐酸盐水合物的更理想的制法。
于是，本发明人对于从上述母洗液中回收头孢卡品酯盐酸盐进行了种种研究，结果发现，若先将母洗液中的该盐酸盐转化成甲磺酸盐并进行分离，然后再转化成盐酸盐，就能够高效回收，从而完成了以下发明。
(1)式：
[化2]
Figure S06803697120070802D000021
表示的头孢卡品酯的甲磺酸盐。
(2)上述1所述的甲磺酸盐，其为结晶。
(3)上述1或2所述的头孢卡品酯的甲磺酸盐的制备方法，其特征在于，向含有头孢卡品酯盐酸盐的有机溶剂溶液中加入甲磺酸。
(4)头孢卡品酯盐酸盐水合物的制备方法，其包括将上述1或2所述的甲磺酸盐转化成头孢卡品酯后，使其与盐酸反应的步骤。
(5)上述4所述的头孢卡品酯盐酸盐水合物的制备方法，其包括以下步骤：
(第一步)
通过向含有头孢卡品酯盐酸盐的有机溶剂溶液中加入甲磺酸，使头孢卡品酯的甲磺酸盐析晶的步骤；以及
(第二步)
将该甲磺酸盐转化成头孢卡品酯后，使其与盐酸反应的步骤。
(6)上述5所述的制备方法，其中，有机溶剂为乙醇和甲基异丁基酮的混合溶剂。
(7)上述5所述的制备方法，其中，有机溶剂中的乙醇和甲基异丁基酮的比例为1:0～1:100(v/v)。
(8)上述5所述的制备方法，其中，有机溶剂溶液中的头孢卡品酯盐酸盐的浓度为0.05～10％。
(9)上述5所述的制备方法，其中，相对于头孢卡品酯盐酸盐，加入1～100摩尔当量甲磺酸。
通过本发明，能够提供头孢卡品酯的甲磺酸盐、优选其结晶。在头孢卡品酯盐酸盐的纯化步骤中，通过从母洗涤液等使该甲磺酸盐析晶后，转化成盐酸盐，可以高效回收头孢卡品酯盐酸盐。因此，本发明也提供混在于溶剂中的头孢卡品酯盐酸盐的回收方法、以及包含其的新制法。
附图说明
图1表示由实施例1得到的头孢卡品酯甲磺酸盐结晶的粉末X射线衍射图。纵轴表示峰强度，横轴表示衍射角度。
图2表示由实施例1得到的头孢卡品酯甲磺酸盐结晶的粉末X射线衍射图经数据处理后的图。纵轴表示峰强度，横轴表示衍射角度。
具体实施方式
(1)甲磺酸盐的制备
本发明的甲磺酸盐优选为结晶。该结晶可以为溶剂化物，但优选为非溶剂化物。为溶剂化物的情况下，作为溶剂，可列举水、醇(例如甲醇、乙醇)、酮类(例如甲基异丁基酮)等。
该结晶通过粉末X射线衍射，优选显示以下所示的主峰。
2θ＝17.93、18.61、19.63、20.17、20.93、22.39、24.79、25.71(单位：度)
对该甲磺酸盐的制法没有特别限定，但优选从对应的盐酸盐制备。例如，可以向含有头孢卡品酯盐酸盐的溶剂、优选有机溶剂的溶液中添加甲磺酸，使甲磺酸盐或其溶剂化物、优选它们的结晶析出。
甲磺酸可以使用纯品，也可以使用市售工业用70％甲磺酸等。
作为有机溶剂，是能够溶解头孢卡品酯盐酸盐的溶剂即可，例如可列举甲醇、乙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、乙二醇、甲氧基乙醇、丙三醇、丙二醇等醇类；二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚类；丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等酮类；甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等酯类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、氯苯、二氯苯等有机卤代烃类；乙腈、丙腈等腈类；二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、喹啉、吡啶类以及三乙胺等，或者它们的混合溶剂，也可以含有少量的水。更优选对头孢卡品酯盐酸盐的溶解性高于其甲磺酸盐的有机溶剂，例如，乙醇、甲基异丁基酮或它们的混合溶剂。乙醇与甲基异丁基酮的混合比例通常为1:0～1:100(v/v)，优选1:0.5～1:10，更优选1:1～1:5，特别优选1:1～1:3。
有机溶剂中头孢卡品酯盐酸盐的浓度通常为0.01～20％，优选为0.05～10％，更优选为0.1～5％。
相对于头孢卡品酯盐酸盐，甲磺酸的添加量通常为1～100摩尔当量，优选为5～50摩尔当量，更优选为20～30摩尔当量。
添加甲磺酸后，根据需要调节反应液温度。优选冷却至0℃～室温，更优选冷却至0℃～10℃，可以静置几十分钟～几小时。此外，根据需要也可以添加甲磺酸盐的晶种。接着，如此得到的结晶可以通过通常的分离手段(例如过滤、离心分离等)从溶剂分离，根据需要通过干燥进行分离。
在上述有机溶剂的溶液为含有头孢卡品酯盐酸盐的反应液、其萃取液或母洗液等情况下，有可能有原料、反应副产物等杂质混入，可以通过以甲磺酸盐、优选其结晶的形式分离，除去该杂质。尤其是从乙醇和甲基异丁基酮的混合溶剂中回收头孢卡品酯时，即使要分离头孢卡品酯的游离体，也由于溶解度过高，回收率差。此外，即使想将头孢卡品酯以盐酸盐的形式直接分离，由于杂质的除去效果低，还有凝胶化的可能，所以作为工业制法并不理想。相对于这些方法，本发明的利用甲磺酸盐的回收方法的杂质除去效果高，回收率也好(例如约70％以上)。因此，作为头孢卡品酯或其盐酸盐的工业回收法、纯化法或制备法是有用的。
(2)甲磺酸盐向盐酸盐的转化
本发明还提供将头孢卡品酯的甲磺酸盐转化为盐酸盐的方法。优选将头孢卡品酯的甲磺酸盐、其溶剂化物或它们的结晶溶解或混悬于有机溶剂A中，然后加入含碱的水溶液，中和溶解之后，除去水层，以游离体形态将头孢卡品酯萃取到有机溶剂中。更优选用有机溶剂B对该水层进行反萃取，和先前得到的有机溶剂的萃取液合并。通过按照特开平4-295485号记载的方法处理该萃取液，得到盐酸水合物、优选其结晶。具体而言，浓缩该萃取液，馏去二氯甲烷等后，根据需要用有机溶剂C稀释，将其滴入有机溶剂D和盐酸的混合液中，由此使头孢卡品酯的盐酸盐或其水合物结晶析出，然后通过常法干燥(收率例：90％以上)即可。得到的盐酸盐水合物可以直接作为医药活性成分使用，也可以根据需要再次作为纯化步骤中的原料、晶种进行再利用。
有机溶剂A、B、C可以从前述有机溶剂中适当选择，但优选有机溶剂A和B为二氯甲烷、醇(例如乙醇)或其混合溶剂，有机溶剂C和D为醇(例如：乙醇)、甲基异丁基酮或其混合溶剂。
作为中和用的碱，可使用氢氧化碱金属(例如：NaOH、KOH)、碳酸氢碱金属(例如：NaHCO3、KHCO3)等。例如为氢氧化钠水溶液的情况下，优选为15～25％，为碳酸氢钠水溶液的情况下，优选为5～10％。
盐酸的浓度通常为10～50％，优选为30～40％，相对于甲磺酸盐，通常可以使用1～50摩尔当量，优选使用1～10摩尔当量。
通过实施上述(1)和(2)的方法，能够高效回收头孢卡品酯的盐酸盐。即，本发明提供以包含下述步骤为特征的头孢卡品酯盐酸盐水合物的制备方法。
(第一步)
通过向含有头孢卡品酯盐酸盐的有机溶剂溶液中加入甲磺酸，使头孢卡品酯甲磺酸盐析晶的步骤。
(第二步)
将该甲磺酸盐转化成头孢卡品酯后，与盐酸反应的步骤。
上述各步骤按照前述(1)和(2)的方法进行。通过采用含有上述2步骤的纯化法，可以将反应萃取后的母洗液中残留的盐酸头孢卡品酯例如以60％以上的收率回收。因此在进行大生产方面是非常有利的。
如上所述，本发明的头孢卡品酯甲磺酸盐、优选其结晶作为抗菌剂(例如：头孢卡品酯盐酸盐)的中间体是有用的。此外，该甲磺酸盐本身也可以作为医药活性成分使用。
以下为实施例。
实施例1(从母洗液中回收甲磺酸盐)
按照专利第2960790号公报(对应公开号：特开平4-295485号)的制备例3记载的方法，以头孢卡品酯的7位氨基保护体(7β-[(Z)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酰基]氨基-3-氨基甲酰氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧基甲酯)1039g为原料，在溶剂、试剂类根据原料使用量按比例增加的条件下，进行同样的脱保护反应，使头孢卡品酯盐酸盐析晶，过滤，滤取结晶。将得到的结晶用甲基异丁基酮和二氯甲烷依次洗涤。
将在上述过滤的过程分离的滤液(母液)6.9L和用甲基异丁基酮洗涤后分离的洗涤液(洗液)3.1L混合而得到的母洗液(内在量：以头孢卡品酯盐酸盐计为38.7g，所含溶剂比例为乙醇:甲基异丁基酮＝1:2.6)的温度调节至8℃，然后添加甲磺酸155.6g(25当量)，搅拌8小时进行熟化。滤取所得结晶，将结晶用95％乙醇200mL洗涤后，风干，由此得到目标头孢卡品酯甲磺酸盐结晶32.1g(从母洗液中的回收率：73.1％)。
IH-NMR(d6-DMSO)
1.02(t，3H)1.17(s，9H)2.26(t-d，2H，)2.50(s，3H)3.61(br-s，2H)4，73(q，2H)
5.24(d，1H)5.75-5.97(m，3H，7-H)6.55(m-t，2H)9.47(d，1H)
元素分析C23H29N508S2·CH3S03H
理论值C43.20，H5.04，N10.49，S14.41
测定值C43.32，H5.06，N10.47，S14.53
粉末X射线衍射图：图1、2
(X射线衍射测定条件：管球CuKα线(管球CuKα線)、管电压30Kv、管电流15mA、dsinθ＝nλ(n为整数，θ为折射角))
实施例2(甲磺酸盐的盐酸盐化)
将实施例1中得到的头孢卡品酯甲磺酸盐20.0g在140mL二氯甲烷中制成浆，加入浓度预先调节为60.5％的乙醇水140mL，搅拌混合。向其中加入20％的氢氧化钠水溶液5.9g，中和溶解后，通过萃取，除去水层。再用2.5％氯化钠水溶液60mL萃取2次进行洗涤，得到萃取液。另外将萃取中得到的水层用二氯甲烷60mL反萃取，将得到的反萃取二氯甲烷层与萃取液合并。将合并的萃取液减压浓缩，馏去二氯甲烷，得到头孢卡品酯的乙醇溶液约48g。将得到的溶液用甲基异丁基酮60mL稀释，用5分钟滴入到调至20±2℃的乙醇8mL、甲基异丁基酮32mL和35％盐酸3.4g的混合液中，使生成物析晶。在同温下搅拌30分钟，在5±2℃下搅拌2小时后，滤取析出的结晶。将结晶用冷甲基异丁基酮60mL和冷二氯甲烷78mL依次洗涤后，风干，得到目标头孢卡品酯1盐酸盐水合物16.2g(收率91.9％)。化合物的鉴定用液相色谱法进行。

Claims (4)

1.式：
[化1]
Figure FSB00000332366600011
所示的头孢卡品酯的甲磺酸盐。
2.权利要求1所述的甲磺酸盐，其为结晶，
该结晶通过粉末X射线衍射，显示以下所示的主峰，
2θ＝17.93、18.61、19.63、20.17、20.93、22.39、24.79、25.71，单位：度。
3.权利要求1或2所述的头孢卡品酯甲磺酸盐的制备方法，其特征在于，向含有头孢卡品酯盐酸盐的乙醇、甲基异丁基酮或它们的混合溶剂溶液中加入甲磺酸。
4.头孢卡品酯盐酸盐水合物的制备方法，其包括以下步骤：
(第一步)
通过向含有头孢卡品酯盐酸盐的以v/v表示比例为1∶0～1∶100的乙醇与甲基异丁基酮的混合有机溶剂溶液中加入甲磺酸，使头孢卡品酯甲磺酸盐析晶的步骤，其中，有机溶剂溶液中的头孢卡品酯盐酸盐的浓度为0.05～10％，并且，相对于头孢卡品酯盐酸盐，加入1～100摩尔当量甲磺酸；以及
(第二步)
将该甲磺酸盐转化为头孢卡品酯后，与盐酸反应的步骤。
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