TWI506034B - 阿比特龍（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）及其中間物之製備方法 - Google Patents

阿比特龍（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）及其中間物之製備方法 Download PDF

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Description

阿比特龍(ABIRATERONE)及其中間物之製備方法 相關申請案之交叉引用
本申請案主張2013年6月28日申請之美國臨時專利申請案第61/840,590號之優先權，其全部內容特此以引用的方式併入本文中。
關於在由聯邦贊助研究與發展下完成之發明之權利的申明
不適用
對壓縮光碟上所提交之「序列表」、表格或電腦程式清單附錄之參考
不適用
本發明係關於以高產率及高純度獲得阿比特龍(abiraterone)及衍生物(諸如乙酸阿比特龍酯)之新穎方法，以及適用於該等方法之新穎中間物。
乙酸阿比特龍酯(ZYTIGA® 之活性成分)為阿比特龍之乙醯基酯，其為CYP17(17α-羥化酶/C17,20-解離酶)之抑制劑。乙酸阿比特龍酯在化學上命名為乙酸(3β)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3-基酯，且其結構為：
乙酸阿比特龍酯係由Johnson and Johnson以商品名ZYTIGA® 製造。阿比特龍之前藥抗雄激素乙酸阿比特龍酯係以250mg錠劑形式投與來治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌。第三期臨床試驗始於2010年9月，且結果顯示總存活期延長3.9個月。隨後，在迅速完成六個月審查之後，乙酸阿比特龍酯於2011年4月經FDA批准。到2012年3月為止，乙酸阿比特龍酯之產量超過2.5噸，全球銷售額超過4億美元。
乙酸阿比特龍酯由Gerry Potter於1990年在倫敦癌症研究所內關於癌症治療之英國癌症研究中心發現。乙酸阿比特龍酯之商業化權讓渡給一家英國公司British Technology Group(BTG plc)。圖5中顯示乙酸阿比特龍酯之早期途徑(流程1 ，參見美國專利第5,604,213號)。簡言之，在2,6-二第三丁基-4-甲基吡啶(DTBMP)存在下，用二氯甲烷(DCM)中之三氟甲磺酸酐(Tf2 O)處理乙酸普拉雄酮酯(prasterone acetate)1 且得到粗三氟甲磺酸乙烯酯2 。經由用矽膠填充之管柱層析來純化所得粗產物混合物，接著自正己烷再結晶，從而得到產率為58%之經純化三氟甲磺酸乙烯酯2 。在催化量之二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(Pd(PPh3 )2 Cl2 )存在下實現三氟甲磺酸乙烯酯2 與二乙基(3-吡啶基)硼烷3 之間的後續鈴木偶合(Suzuki coupling)。經由矽膠管柱層析純化所得粗產物混合物，接著自正己烷再結晶。以84%之產率獲得所需乙酸阿比特龍酯。
後續努力係關於在不使用管柱層析之情況下分離三氟甲磺酸乙 烯酯2 (參見WO2006021776A1，參見圖6，流程2 )。同時，用可容易地獲得之鹼(2,6-二甲基吡啶、Et3 N或DIPEA)替換昂貴的DTBMP。儘管做出此努力，但僅以中等產率達成乙酸普拉雄酮酯1 之轉化。如HPLC所指出，粗產物混合物包含約60%之三氟甲磺酸乙烯酯2 及約20%之未反應的乙酸普拉雄酮酯1 連同一定量之三烯4 。
難以經由再結晶有效地移除乙酸普拉雄酮酯1 及三烯4 兩者。隨後在不經純化的情況下，直接使粗三氟甲磺酸乙烯酯2 混合物與二乙基(3-吡啶基)硼烷3 進行後續鈴木偶合。所得粗產物混合物經測定以約3/1之比率含有乙酸阿比特龍酯與未反應的乙酸普拉雄酮酯1 ，且亦含有一定量之三烯5 。同樣，難以經由再結晶有效地移除乙酸普拉雄酮酯1 及二烯5 兩者。
然而，BTG plc報導，可經由鹽形成步驟成功地清除乙酸普拉雄酮酯1 及三烯5 兩者(WO2006021776A1)。酸對應物可選自鹽酸、硫酸、甲苯醯酒石酸或甲磺酸(MsOH)。在四種所評估的鹽中，顯示乙酸阿比特龍酯MsOH鹽提供最佳結果。乙酸阿比特龍酯MsOH鹽優先地由MTBE與EtOAc之混合物製備(圖7，流程3 )。在自異丙醇(IPA)再結晶之後，以約33%之總產率獲得經純化乙酸阿比特龍酯MsOH鹽，且純度自87.7%提高至96.4%。
Wanle Pharmaceutical(CN102030798A)揭示一種緊密相關的方法，其使用三氟甲磺酸(CF3 SO3 H)代替MsOH，從而產生相應乙酸阿比特龍酯CF3 SO3 H鹽(圖8，流程4 )。乙酸阿比特龍酯CF3 SO3 H鹽亦優 先由MTBE與EtOAc之混合物製備。首先用Na2 CO3(aq) 中和所得再結晶乙酸阿比特龍酯CF3 SO3 H鹽，接著自正己烷再結晶以產生所需乙酸阿比特龍酯。
如圖9，流程5 中所示，描述一種不同方法，其藉由以普拉雄酮6 為起始物質而避免使用昂貴的受阻鹼(DTBMP)以及有害Tf2 O(參見美國專利第5,604,213號及WO 95/09178)。在催化量之硫酸肼(H2 NNH2 -H2 SO4 )存在下，將EtOH中之普拉雄酮6 與單水合肼(H2 NNH2 -H2 O)合併且其以98%之產率產生腙7 。在用I2 處理在Et2 O與THF之混合物中之腙7 及1,1,3,3-四甲基胍(TMG)之後，以90%之產率得到碘化乙烯8 。
亦可在催化量之Pd(PPh3 )2 Cl2 存在下達成碘化乙烯8 與二乙基(3-吡啶基)硼烷3 之間的鈴木反應。然而，該反應極慢且需要2-4天來完成。所得產物混合物含有約5%之二聚體10 。在自MeCN/MeOH與甲苯/MeOH之混合物連續再結晶之後，以57%產生具有所需純度水準之阿比特龍9。 在用吡啶中之乙酸酐(Ac2 O)處理阿比特龍9 之後，得到粗乙酸阿比特龍酯。仍需要逆相管柱層析來移除相應二聚體11 。
Crystal Pharm(WO2013030410A2)揭示一種產生阿比特龍9 之替代方法(圖10，流程6 )。藉由以普拉雄酮6 為起始物質，基於美國專利第5,604,213號中所提供之條件，歷經兩個步驟，以86%之產率獲得碘化乙烯8 (圖9，流程5 )。以90%之產率將碘化乙烯8 中之羥基轉化成其相應第三丁基二甲基矽烷基(TBS)醚12 。在低溫條件(-78℃)下，向矽 烷基醚12 添加n-BuLi，且用硼酸三乙酯捕獲相應乙烯基鋰中間物，接著將其水解，從而歷經兩個步驟以81%之產率得到乙烯基硼酸13 。在於THF與H2 O之混合物中之適合鹼及催化量(6莫耳%)之二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-鈀(II)(Pd(dppf)Cl2 )-DCM存在下，在回流溫度(大約70℃)下，使乙烯基硼酸13 與3-溴吡啶偶合。在使反應完全之後，濃縮混合物且用EtOAc稀釋，接著添加HCl水溶液，得到阿比特龍9 。隨後，以70%之產率分離所得阿比特龍9 鹽酸鹽(自普拉雄酮6 之總產率為49%)，純度未知。
Zach System(WO2013053691A1，參見圖11，流程7 )描述一種用於經由甲酸普拉雄酮酯14 製備阿比特龍6 之改良方法，其與BTG之方法緊密相關。用甲酸處理普拉雄酮6 以定量產生甲酸普拉雄酮酯14 。在2,6-二甲基吡啶存在下，使甲酸普拉雄酮酯14 與DCM中之Tf2 O反應，得到粗三氟甲磺酸乙烯酯15 。反應發生伴以80-85%之轉化率，得到70-75%三氟甲磺酸乙烯酯15 、15-20%未反應之甲酸普拉雄酮酯14 及<3%之二烯16 。在Pd(PPh3 )2 Cl2 存在下，使粗混合物與二乙基(3-吡啶基)硼烷3 鈴木交叉偶合，得到粗甲酸阿比特龍酯17 。用MeOH中之10% NaOH(aq) 水解所得混合物，產生粗阿比特龍9 。在DCM/MeOH中達成粗阿比特龍9 之純化，且自普拉雄酮6 以約50%之總產率產生所得經純化阿比特龍9 。以極直接之方式實現阿比特龍9 之後續乙醯化，從而以90%之產率產生乙酸阿比特龍酯。
CRC Center(與美國專利第5,604,213號相同的申請人)在Organic Preparations and Procedures Int.,29(1),123-134(1997) (參見流程5 )中指出，碘化乙烯8 與二乙基(3-吡啶基)硼烷3 之以鈀催化的交叉偶合反應在不保護3-羥基官能團之情況下進行以產生阿比特龍(I)，而在偶合反應中使用三氟甲磺酸烯醇酯(亦即三氟甲磺酸普拉雄酮乙烯酯(V))不允許此選項。
在Steroids,2010,75,936-943 中已報導，藉由向THF中之羥基受保護之普拉雄酮18 及PhNTf2 中添加KHMDS(0.5M於甲苯中)可達成具有幾乎定量產率之三氟甲磺酸乙烯酯19 之形成(參見圖12，流程8 )。在此種所揭示之方法中，用高度毒性保護基(由致癌物氯甲基甲基醚(MOMCl)產生之甲氧基甲基，MOM)來保護普拉雄酮18 ，其限制普拉雄酮18 在醫藥工業中之使用。此外，此種所揭示之方法之反應條件必須在-78℃以下。此外，需要使用管柱層析來分離產物。
在此項技術中需要一種用於製備阿比特龍及其衍生物之有效方法，該方法解決由其他方法所描述之困難。本發明滿足此需要，發現(例如)在偶合反應中使用三氟甲磺酸普拉雄酮乙烯酯(V)為可行的。本文中亦提供製備阿比特龍(I)之其他改良方法。
在一個態樣中，本發明提供一種製備式(IV)化合物之方法：
其中R表示羥基保護基。
該方法包括：a)將式(II)化合物 轉化成式(III)化合物；及b)使式(III)化合物與三氟甲磺酸化劑反應，接著與強鹼反應以得 到式(IV)化合物。
在另一態樣中，本發明提供一種製備式(I)阿比特龍之方法：
該方法包括：(a)將式(II)化合物 轉化成式(III)化合物 其中R表示羥基保護基；(b)使式(III)化合物與三氟甲磺酸化劑反應，接著與強鹼反應以得到式(IV)化合物 (c)脫除式(IV)化合物之保護基以產生式(V)化合物；及(d)使式(V)化合物與式(VI)化合物偶合 其中X表示氧硼基， 從而得到式(I)阿比特龍。
根據以上所述之本發明較佳實施例，對於步驟(d)中所用之式(VI)化合物，X表示氧硼基，其可為-BY2 基團，其中各Y選自烷基、烷氧基或羥基。更佳地，各Y為乙基或羥基。
步驟(d)中之偶合係在鈀催化劑存在下於有機溶劑中進行。在某些實施例中，鈀催化劑選自二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(PdCl2 (PPh3 )2 )、肆(三苯膦)-鈀(Pd(PPh3 )4 )、參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 )、乙酸鈀(Pd(OAc)2 )、二氯(1,2-雙(二苯膦基)乙烷)鈀(II)(PdCl2 (dppe)2 )、二氯化1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷(PdCl2 (dppf).CH2 Cl2 )、氯化雙(苄腈)鈀(Pd(PhCN)2 Cl2 )、氯化雙(乙腈)鈀(II)(Pd(CH3 CN)2 Cl2 )或其組合。更佳地，鈀催化劑為二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(PdCl2 (PPh3 )2 )。有機溶劑可為四氫呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、乙醇、2-甲基四氫呋喃(Me-THF)、甲苯(PhMe)，或此等溶劑中之兩種或兩種以上之混合物，或此等溶劑中之一或多者與水組合。
步驟(d)中之偶合亦在鹼存在下進行。較佳地，鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或其組合。
根據本發明之較佳實施例，獲自以上方法之式(I)阿比特龍進一步轉化成式(I')乙酸阿比特龍酯，
此係藉由用醯化試劑處理(I)，該醯化試劑較佳為乙酸酐(Ac2 O)或乙醯氯，更佳地，該醯化試劑為乙酸酐(Ac2 O)。醯化反應在鹼存在下進行，該鹼選自由4-二甲胺基吡啶(DMAP)、三乙胺(Et3 N)、N-乙基二異丙胺(DIPEA)及吡啶組成之群。更佳地，該鹼為4-二甲胺基吡啶 (DMAP)。
根據本申請案之另一態樣，本發明提供一種純化方法，其進一步包含藉由以下來純化式(I')乙酸阿比特龍酯：a)提供乙酸阿比特龍酯於有機溶劑中之溶液；b)加熱該溶液；c)分離乙酸阿比特龍酯晶形，及d)乾燥經分離之乙酸阿比特龍酯晶形。
此方法產生純度提高之乙酸阿比特龍酯(I')。較佳地，有機溶劑選自由正己烷、正庚烷、環己烷、丙酮、乙腈(MeCN)、二甲亞碸(DMSO)、甲醇、乙醇或此等溶劑之兩種或兩種以上之混合物或此等溶劑之一或多者與水組合組成之群。更佳地，溶劑為環己烷與水之混合物。
在隨附於本發明且形成本發明之一部分之申請專利範圍中特定地指出表現本發明特色之各種特徵。為更好地理解本發明、其操作優勢及藉由其使用所達到之特定目標，應參考說明並描述本發明之較佳實施例的圖式及描述內容。
圖1 為顯示式(I')乙酸阿比特龍酯之X射線粉末繞射(XRPD)圖之示意圖。
圖2 為顯示式(I')乙酸阿比特龍酯之IR光譜之示意圖。
圖3 為顯示式(I')乙酸阿比特龍酯之DSC曲線之示意圖。
圖4 為顯示式(I')乙酸阿比特龍酯之TGA曲線之示意圖。
圖5 提供流程1，其說明美國專利第5,604,213號中所示之合成途徑。
圖6 提供流程2，其說明WO2006021776A1中所示之三氟甲磺酸乙烯酯2之製備。
圖7 提供流程3，其說明WO2006021776A1中所示之乙酸阿比特龍酯MsOH鹽之形成。
圖8 提供流程4，其說明如CN102030798A中所示之乙酸阿比特龍酯CF3 SO3 H鹽之形成。
圖9 提供流程5，其說明美國專利第5,604,213號中所示之合成途徑。
圖10 提供流程6，其說明WO2013030410A2中所示之合成途徑。
圖11 提供流程7，其說明WO2013053691A1中所示之合成途徑。
圖12 提供流程8，其說明Steroids ,2010,75,936-943中所示之合成途徑。
圖13 提供流程9，其說明式(IV)化合物之形成。
圖14 提供流程10，其說明式(I)阿比特龍之形成。
圖15 提供流程11，其說明式(IV)三氟甲磺酸乙烯酯與式(VI")3-吡啶硼酸之鈴木偶合。
圖16 提供流程12，其說明式(V)三氟甲磺酸乙烯酯與式(VI")3-吡啶硼酸之鈴木偶合。
圖17 提供流程13，其說明式(I')乙酸阿比特龍酯之形成。
圖18 提供式(III-a至III-d及IV-a至IV-d)化合物之合成流程。
圖19 提供用於形成式(I)阿比特龍之另一合成流程。
圖20 提供用於式(IV-a-d)三氟甲磺酸乙烯酯與式(VI")3-吡啶硼酸之鈴木偶合之合成流程。
圖21 提供用於式(V)三氟甲磺酸乙烯酯與式(VI")3-吡啶硼酸之鈴木偶合之合成流程。
圖22 提供用於式(I)化合物之一鍋製備之合成流程。
 I.概述
本發明係關於以高產率及高純度獲得阿比特龍及其衍生物(諸如乙酸阿比特龍酯)之新穎方法，以及適用於此等方法之新穎中間物。
II.定義
如本文所使用，術語「芳基」及「芳環」自身或作為另一取代基之一部分係指可為單環或經稠合在一起或共價鍵聯的多環(至多三環)之多元不飽和烴基。芳基之非限制性實例包括苯基、萘基及聯苯。「經取代之芳基」基團可經一或多個選自鹵基、羥基、胺基、烷胺基、醯胺基、醯基、硝基、氰基及烷氧基之基團取代。
除非另外陳述，否則術語「烷基」本身或作為另一取代基之一部分意謂直鏈或支鏈烴基。烷基取代基以及其他烴取代基可含有指示該取代基中之碳原子數目的數字指示(亦即C1 -C8 意謂一個至八個碳)，但該等指示可省略。除非另外規定，否則本發明之烷基含有1至10個碳原子。舉例而言，烷基可含有1至2、1至3、1至4、1至5、1至6、1至7、1至8、1至9、1至10、2至3、2至4、2至5、2至6、3至4、3至5、3至6、4至5、4至6或5至6個碳原子。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其類似基團。
如本文所使用，術語「接觸」及「反應」係指使至少兩種不同物質接觸以便其可形成新產物之製程。然而，應瞭解，所得反應產物可直接自所添加之試劑之間的反應產生或自來自於所添加之試劑之一或多者之中間物(其可在反應混合物中產生)產生。如本文所使用，術語「處理」係指使一物質與至少一種其他物質接觸。
如本文所使用，「氧硼基」係指具有式-BR'R"之部分，其中R'及R"係獨立地選自氫、羥基、烷基及芳基，如本文所定義。一般而言，具有氧硼基之化合物為以至少一個碳-硼鍵為特徵之硼烷。硼烷包括(但不限於)硼酸、烷基硼烷、烯基硼烷及乙烯基硼烷。硼烷可(例如) 經由具有式R'R"BH之化合物與適合母分子(諸如烯烴)之反應形成。硼烷衍生物可在轉化成另一化合物之前經分離且純化，或其可不經分離及純化而當場使用。
如本文所使用，術語「保護基」係指經形成以使官能性部分之反應性變弱或不具反應性之部分。形成該部分稱作「保護」官能性部分或含有官能性部分之分子。保護基可經移除以便使官能性部分恢復至其初始狀態。移除保護基稱作「脫除……之保護基」。包括羥基保護基之各種保護基及保護試劑為一般熟習此項技術者所熟知且包括在Protective Groups in Organic Synthesis ，第4版，T.W.Greene及P.G.M.Wuts,John Wiley & Sons，New York，2006(其以全文引用的方式併入本文中)中所揭示之化合物。
如本文所使用，術語「三氟甲磺酸化劑」係指適用於將三氟甲磺酸酯基附接至羥基以形成三氟甲磺酸酯之反應的化合物。三氟甲磺酸化劑為三氟乙醯基之來源。三氟甲磺酸化劑包括(但不限於)三氟甲磺酸酐、N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(PhNTf2 )、N-(5-氯-2-吡啶基)三氟甲磺醯亞胺及N-(2-吡啶基)三氟甲磺醯亞胺。
如本文所使用，術語「溶劑」係指在環境溫度及壓力下為液體的物質。溶劑之實例包括水、丙酮、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、苯、氯仿、乙醚、二甲基甲醯胺、二甲亞碸及石油醚。
如本文所使用，術語「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。術語「鹵化物」係指含有鹵素或源自母鹵素之陰離子的化合物。
如本文所使用，術語「鹼」係指能夠接受質子(亦即氫陽離子)以形成鹼之共軛酸的分子。鹼之實例包括(但不限於)，胡氏鹼(Huenig's base)(亦即N,N -二異丙基乙胺)、二甲基吡啶(包括2,6-二甲基吡啶(2,6-lutidine/2,6-dimethylpyridine))、三乙胺及吡啶。強鹼之實例包括(但 不限於)基於胺化物之有機金屬試劑，諸如二異丙基胺基鋰或雙(三甲基矽烷基)胺基鋰。
參考以下實施例，現將更特定地描述本發明。應注意，在本文中呈現本發明較佳實施例之以下描述僅出於說明及描述目的；其並不意欲為窮盡性的或侷限於所揭示之精確形式。提供以下流程作為實施例來加以說明，但該等流程不限制本發明。
III.本發明之實施例
在一個態樣中，提供一種製備式(IV)化合物之方法， 其中R表示羥基保護基，該方法包含：a)將式(II)化合物 轉化成式(III)化合物；及b)使式(III)化合物與三氟甲磺酸化劑反應，接著與強鹼反應以得到式(IV)化合物。
在一些實施例中，式(IV)三氟甲磺酸乙烯酯之有效製備以式(II)普拉雄酮為起始物質且歷經兩個步驟以約90%之產率進行(圖13，流程9 )。值得注意地，完全排除冗長且成本高的管柱層析步驟，且大大提昇產物產出率。
式(II)普拉雄酮中之羥基可個別地與羥基保護試劑反應以得到具 有羥基保護基(R)之式(III)化合物，該等羥基保護試劑包括氯化三甲基矽烷(TMSCl)、氯化第三丁基二甲基矽烷(TBSCl)、3,4-二氫-2H-哌喃(DHP)、氯化三乙基矽烷(TESCl)、氯化三異丙基矽烷(TIPSCl)、氯化二甲基苯基矽烷、氯化二苯基甲基矽烷、氯化第三丁苯基矽烷(TBDPSCl)及三苯氯甲烷(TrCl)，該羥基保護基(R)可為三甲基矽烷基(TMS)、第三丁基二甲基矽烷基(TBS)、四氫哌喃基(THP)、三乙基矽烷基(TES)、三異丙基矽烷基(TIPS)、二甲基苯基矽烷基、二苯基甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基(TBDPS)及三苯基甲基(三苯甲基，Tr)。在一些實施例中，羥基保護基為三甲基矽烷基(TMS)。可在濃縮以移除揮發性副產物之後經由溶劑置換或直接移至下游步驟來分離相應式(III)化合物。
三氟甲磺酸化步驟(將式(III)化合物轉化成式(IV)化合物)可藉由用諸如N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(PhNTf2 )、N-(5-氯-2-吡啶基)三氟甲磺醯亞胺或N-(2-吡啶基)三氟甲磺醯亞胺之三氟甲磺酸化劑在適合溶劑中溶解式(III)化合物來進行。在所選實施例中，三氟甲磺酸化劑為N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(PhNTf2 )。在其他所選實施例中，在將式(III)化合物轉化成式(IV)化合物之反應中所用之溶劑選自由四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(Me-THF)、二甲苯、甲苯及其組合組成之群。在又其他所選實施例中，溶劑為THF。隨後反應接著添加強鹼。在一組實施例中，強鹼為基於胺化物之有機金屬試劑。舉例而言，基於胺化物之有機金屬試劑可選自雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(LiHMDS)、雙(三甲基矽烷基)胺基鈉(NaHMDS)、雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(KHMDS)及二異丙基胺基鋰(LDA)，從而以85-95%之產率產生相應式(IV)三氟甲磺酸乙烯酯。在某些實施例中，基於胺化物之有機金屬試劑為雙(三甲基矽烷基)胺基鈉(NaHMDS)。
在另一實施例中，在水處理之後，可使式(IV)三氟甲磺酸乙烯酯 與式(VI)3-吡啶基硼烷衍生物反應， 其中X為-BY2 ，其中Y為烷基、烷氧基或羥基，該反應係在鈀催化劑存在下，用有機溶劑中之鹼，在分離或不分離流程9 (圖13)中之式(IV)三氟甲磺酸乙烯酯的情況下進行之『鈴木偶合』，從而得到式(VII)化合物(參見圖14，流程10 )。
本發明中所使用之鈴木偶合通常涉及經由硼酸、硼酸衍生物或氧硼基化合物與適當官能化之有機基質之鈀催化偶合形成碳-碳鍵。適當官能化之有機基質之實例包括(但不限於)芳基鹵化物、烯基鹵化物、三氟甲磺酸芳基酯及三氟甲磺酸烯基酯。硼酸衍生物包括(但不限於)三氟硼酸鉀、有機硼烷及硼酸酯。在各種條件下可使用多種基於鈀之催化劑及溶劑。
在一些實施例中，各Y為乙基或羥基。
在其他所選擇的實施例中，式(VI)3-吡啶基硼烷衍生物為二乙基(3-吡啶基)硼烷或3-吡啶硼酸。
在又其他所選實施例中，鈀催化劑選自由以下組成之群：二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(PdCl2 (PPh3 )2 )、肆(三苯膦)鈀(Pd(PPh3 )4 )、參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 )、乙酸鈀(Pd(OAc)2 )、二氯(1,2-雙(二苯膦基)乙烷)鈀(II)(PdCl2 (dppe)2 )、二氯化1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷(PdCl2 (dppf).CH2 Cl2 )、氯化雙(苄腈)鈀(Pd(PhCN)2 Cl2 )及氯化雙(乙腈)鈀(II)(Pd(CH3 CN)2 Cl2 )或其類似物。在又其他實施例中，鈀催化劑為二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(PdCl2 (PPh3 )2 )。
在鈴木偶合中可使用多種鹼，包括選自以下各者之鹼：諸如鹼金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉(Na2 CO3 )或碳酸鉀(K2 CO3 ))之金屬碳酸鹽；諸如鹼金屬磷酸鹽(例如磷酸鈉(Na3 PO4 )或磷酸鉀(K3 PO4 ))之金屬磷酸 鹽；諸如鹼金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉(NaHCO3 )或碳酸氫鉀(KHCO3 ))之金屬碳酸氫鹽；及其組合。
在一些實施例中，有機溶劑選自四氫呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、乙醇、2-甲基四氫呋喃(Me-THF)、甲苯(PhMe)及其組合。在一些實施例中，溶劑可視情況與水組合。
在經由急驟管柱層析純化之後，可以至少85%之產率獲得所得式(VII)化合物。或者，伴隨著移除非極性雜質及中性雜質，可以相應H3 PO4 鹽形式分離式(VII)化合物。可藉由用在適合溶劑(諸如MeOH、EtOH、THF、丙酮或MeCN)中之HCl水溶液、HOAc水溶液或氟化四丁基銨(TBAF)處理來水解式(VII)化合物，從而以高於99%之純度提供純的式(I)阿比特龍。
類似地，可藉由使用具有或不具有適合共溶劑(諸如MeOH、EtOH、THF、丙酮或MeCN)之酸的水溶液水解式(VII)化合物或其H3 PO4 鹽來獲得純度高於99%之式(I)阿比特龍。參見圖14，流程10 。
在一些實施例中，在後續鈴木偶合步驟之前，可脫除式(IV)三氟甲磺酸乙烯酯之保護基(圖14，流程10 )。脫除羥基之保護基可藉由用在諸如MeOH、EtOH、THF、丙酮及MeCN之適合溶劑中之HCl水溶液、HOAc水溶液或TBAF處理式(IV)三氟甲磺酸乙烯酯來達成。可以超過80%之產率、高於95%之純度分離所得式(V)三氟甲磺酸乙烯酯。當在鈴木偶合步驟中使用式(V)三氟甲磺酸乙烯酯時，可以超過89%之產率、高於97%之純度獲得式(I)阿比特龍。
在一些實施例中，3-吡啶硼酸可以與二乙基(3-吡啶基)硼烷類似的方式反應。當在鈴木偶合步驟中使用式(IV)三氟甲磺酸乙烯酯及式(VI")3-吡啶硼酸時，可以至少67%之產率分離所得式(VII)化合物(圖15，流程11 )。
以極直接之方式，式(I)阿比特龍可由式(V)三氟甲磺酸乙烯酯與 式(VI")3-吡啶硼酸之偶合產生(圖16，流程12 )。可以超過50%之產率分離所得式(I)阿比特龍。
在一些實施例中，將式(I)阿比特龍轉化成式(I')乙酸阿比特龍酯。式(I)阿比特龍在適合鹼存在下於包括丙酮、四氫呋喃(THF)或二氯甲烷(DCM)之反應溶劑中與諸如Ac2 O或乙醯氯之適合醯化試劑反應，該適合鹼可選自DMAP、Et3 N、DIPEA、諸如鹼金屬碳酸鹽之金屬碳酸鹽(諸如碳酸鉀(K2 CO3 ))、諸如鹼金屬碳酸氫鹽之金屬碳酸氫鹽(諸如碳酸氫鈉(NaHCO3 ))或吡啶(參見圖17，流程13 )。
在另一態樣中，本發明提供乙酸阿比特龍酯之再結晶方法。該方法包含：a)在添加或不添加水之情況下，提供乙酸阿比特龍酯於有機溶劑(例如正己烷、正庚烷、環己烷、丙酮、乙腈(MeCN)、二甲亞碸(DMSO)、甲醇、乙醇或其組合)中之溶液；b)加熱該溶液；及c)分離且乾燥乙酸阿比特龍酯晶形。
可以至少95%之產率、高於99.5%之純度(含有低於0.10%之任何單一雜質)分離所得乙酸阿比特龍酯。在一些實施例中，經分離之結晶乙酸阿比特龍酯藉由如圖1中所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖來表徵。在一些實施例中，經分離之結晶乙酸阿比特龍酯藉由在5.8°、12.1°、14.8°、15.1°、15.9°、18.4°、18.9°、21.7°、22.4°及23.0° 2θ處具有峰值之X射線粉末繞射(XRPD)來表徵。所指出之峰值中之每一者具有約20%或20%以上之相對強度，當在5.8°處之峰值為100%。在一些實施例中，經分離之結晶乙酸阿比特龍酯藉由具有三個或三個以上峰值之X射線粉末繞射(XRPD)來表徵，該等峰值選自在5.8°、12.1°、14.8°、15.1°、15.9°、18.4°、18.9°、21.7°、22.4°及23.0° 2θ處之峰值。在一些實施例中，經分離之結晶乙酸阿比特龍酯藉由具有六個或 六個以上峰值之X射線粉末繞射(XRPD)來表徵，該等峰值選自在5.8°、12.1°、14.8°、15.1°、15.9°、18.4°、18.9°、21.7°、22.4°及23.0° 2θ處之峰值。
以下實例說明本發明之某些實施例且不應以任何方式將其視為限制性的。
IV.實例 形成式(IV-a至IV-d)三氟甲磺酸乙烯酯 (參見圖18) 實例1：合成式(III-a)化合物
在20-30℃下，將式(II) 普拉雄酮(30g，104.2毫莫耳)、咪唑(21.2g，312.6毫莫耳)及DCM(150mL)添加至適合燒瓶中。在20-30℃下攪拌混合物約5分鐘以達成均質溶液。在20-30℃下添加含有TMSCl(29.7g，234.5毫莫耳)及DCM(150mL)之混合物。在20-30℃下攪拌所得混合物2小時以使反應完全。過濾混合物以移除咪唑鹽酸鹽，且在約40℃下於減壓下濃縮濾液至幾乎乾燥。將MeCN(300mL)添加至濃縮物，且在約40℃下於減壓下蒸餾所得混合物直至體積達到約150mL。將混合物加熱至約78℃以達成均質溶液。在經冷卻至20-30℃之後，過濾混合物且用MeCN(30mL)洗滌濾餅。在約40℃下於減壓下乾燥濕濾餅，從而以81.6%之產率得到化合物(III-a) (30.6g)。
1 H-NMR(400MHz，丙酮-d6)δ 5.38(d,J=5.2Hz,1 H),3.55-3.49(m,1 H),2.45-2.38(m,1 H),2.26-1.51(m,14 H),1.37-1.33(m,2 H),1.29-1.02(m,2 H),1.06(s,3 H),0.88(s,3 H),0.11(s,9 H)。
實例2：合成式(IV-a)化合物
在20-30℃下，將化合物(III-a) (20g，55.6毫莫耳)、PhNTf2 (25.8g，72.3毫莫耳)及THF(100mL)添加至適合燒瓶中。使混合物冷卻至0-10℃。在0-10℃下歷時1小時緩慢添加NaHMDS(2M於THF中，41.7mL，83.4毫莫耳)。在反應完全之後，將甲苯(100mL)及水 (120mL)添加至混合物中且在20-30℃下攪拌混合物約5分鐘。在相分離之後分離有機部分，且依次用1N HCl(aq) (120mL)、8% NaHCO3(aq) (120mL)及水(120mL)洗滌。在約40℃下於減壓下濃縮所得經分離有機部分至幾乎乾燥。使濃縮物經歷急驟管柱層析(沖提劑：EtOAc/正庚烷=1/50)，且以90.3%之產率得到經純化式(IV-a) 化合物(24.7g)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ 5.60(d,J=1.6Hz,1 H),5.36(d,J=5.2Hz,1 H),3.56-3.47(m,1 H),2.32-2.20(m,3 H),2.07-2.00(m,2 H),1.18-1.59(m,10 H),1.15-1.04(1.04(s,3 H),0.89(s,3 H),0.11(s,9 H)。
實例3：合成式(III-b)化合物
在20-30℃下，將式(II) 普拉雄酮(30g，104.2毫莫耳)、咪唑(21.2g，312.6毫莫耳)、DMAP(1.27g，10.4毫莫耳)及DCM(300mL)添加至適合燒瓶中。在20-30℃下添加TBSCl(31.3g，208.4毫莫耳)之後，將混合物加熱至30-40℃且攪拌2小時以使反應完全。添加水(150mL)，且在20-30℃下攪拌混合物約5分鐘。在相分離之後，在約40℃下於減壓下濃縮經分離有機部分至幾乎乾燥。將丙酮(200mL)添加至濃縮物中，且在50-55℃下加熱混合物以達成均質溶液。在50-55℃下添加水(400mL)，且在此溫度下攪拌所得混合物30分鐘。在經冷卻至0-10℃之後，過濾混合物且用丙酮與水(1/2，40mL)之混合物洗滌濾餅。在約40℃下於減壓下乾燥濕濾餅，從而以97.2%之產率得到化合物(III-b) (40.7g)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ 5.37(dd,J=3.6,1.6Hz,1 H),3.54-3.48(m,1 H),2.52-2.45(m,1 H),2.13-1.40(m,14 H),1.30-1.29(m,2 H),1.15-1.05(m,2 H),1.05(s,3 H),0.91(s,3 H),0.91(s,9 H),0.08(s,6 H)。
實例4：合成式(IV-b)化合物
在20-30℃下，將化合物(III-b) (6.9g，17.2毫莫耳)、PhNTf2 (12.2g，34.4毫莫耳)及THF(34.5mL)添加至適合燒瓶中。使混合物冷卻至0-10℃。在0-10℃下歷時1小時緩慢添加NaHMDS(1M於THF中，30.8mL，31.0毫莫耳)。在反應完全之後，將混合物與甲苯(70mL)及水(100mL)合併。在20-30℃下攪拌所得混合物約5分鐘。在相分離之後分離有機部分。依次用1N HCl(aq) (100mL)、8% NaHCO3(aq) (100mL)及水(100mL)洗滌有機部分。在約40℃下於減壓下濃縮所得經分離有機部分至幾乎乾燥。使濃縮物經歷急驟管柱層析(沖提劑：EtOAc/正庚烷=1/50)，從而以85.9%之產率提供化合物(IV-b) (7.89g)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ 5.60(dd,J=3.2,1.6Hz,1 H),5.35(m,1H),3.53-3.49(m,1 H),2.30-2.22(m,3 H),2.06-2.00(m,2 H),1.83-1.48(m,10 H),1.15-1.06(m,2 H),1.06(s,3 H),1.02(s,3 H),0.91(s,9 H),0.08(s,6 H)。
實例5：合成式(III-c)化合物
在20-30℃下，將式(II) 普拉雄酮(700g，2.43莫耳)、3,4-二氫-2H-哌喃(305g，3.63莫耳)、對甲苯磺酸吡錠(60.7g，0.24莫耳)及DCM(16L)添加至適合燒瓶中。在20-30℃下攪拌混合物16小時以使反應完全。在20-30℃下添加水(8L)，且在此溫度下攪拌混合物約5分鐘。在相分離之後，在40-45℃下於減壓下濃縮經分離有機部分直至體積達到約3.5L。添加丙酮(14L)且在40-45℃下於減壓下濃縮混合物直至體積達到約7L。添加丙酮(14L)且在40-45℃下於減壓下濃縮混合物直至體積達到約7L。在45-55℃下添加水(7L)，且在此溫度下攪拌所得混合物1小時。使混合物冷卻至0-10℃且攪拌1小時。過濾混合物，且用丙酮與水(1/1，1.6L)之混合物洗滌濾餅。在約40℃下於減壓下乾燥濕濾餅，從而以96.6%之產率得到化合物(III-c) (873g)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ 5.37(dd,J=11.6,6.0Hz,1 H),4.71(dd,J=4.8,2.4Hz,1 H),3.91-3.89(m,1 H),3.54-3.49(m,2 H),3.37-2.46(m,2 H),2.20-1.52(m,20 H),1.28-1.27(m,1 H),1.09-0.99(m,2 H),0.99(s,3 H),0.88(s,3 H)。
實例6：合成式(IV-c)化合物
在20-30℃下，將化合物(III-c) (36g，96.8毫莫耳)、PhNTf2 (60.5g，169.4毫莫耳)及THF(180mL)添加至適合燒瓶中。使混合物冷卻至0-10℃。在0-10℃下歷時1小時緩慢添加NaHMDS(1M於THF中，145.2mL，145.2毫莫耳)。在反應完全之後，將混合物與甲苯(180mL)及水(540mL)合併。在20-30℃下攪拌所得混合物約5分鐘。在相分離之後分離有機部分。依次用1N HCl(aq) (540mL)、8% NaHCO3(aq) (540mL)及水(540mL)洗滌有機部分。在約40℃下於減壓下濃縮所得經分離有機部分至幾乎乾燥。使濃縮物經歷急驟管柱層析(沖提劑：EtOAc/正庚烷=1/30)且以83.8%之產率得到經純化之化合物(IV-c) (40.9g)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ 5.59(dd,J=3.2,1.6Hz,1 H),5.37(m,1 H),4.74-4.72(m,1 H),3.94-3.92(m,1 H),3.56-3.50(m,2 H),2.40-2.39(m,1 H),2.30-2.22(m,1 H),2.05-1.50(m,19 H),1.10-1.06(m,2 H),1.06(s,3 H),1.01(s,3 H)。
實例7：合成式(III-d)化合物
在20-30℃下，將式(II) 普拉雄酮(10g，34.7毫莫耳)、TrCl(17.4g，62.5毫莫耳)、DMAP(0.42g，3.5mmol)及吡啶(100mL)添加至適合燒瓶中。將混合物加熱至110℃且攪拌16小時以使反應完全。在將混合物冷卻至20-30℃之後添加DCM(500mL)及水(300mL)。在20-30℃下攪拌混合物約5分鐘。在相分離之後保留經分離有機部分。在20-30℃下向經分離之含水部分中添加DCM(200mL)，且在此溫度下攪 拌混合物約5分鐘。在相分離之後保留經分離有機部分。合併兩個有機部分且在約40℃下於減壓下將其濃縮至幾乎乾燥。使濃縮物經歷急驟管柱層析(沖提劑：EtOAc/正庚烷=1/10)且以67.9%之產率得到經純化之化合物(III-d) (12.5g)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.56-7.53(m,6 H),7.33-7.25(m,9 H),4.94(d,J=5.2,Hz,1 H),3.41-3.36(m,1 H),2.49-2.42(m,1 H),2.20-1.20(m,16 H),0.99(s,3 H),0.86(s,3 H),0.91-0.78(m,2 H)。
實例8：合成式(IV-d)化合物
在20-30℃下，將化合物(III-d) (10.5g，19.8毫莫耳)、PhNTf2 (14.1g，39.6毫莫耳)及THF(55mL)添加至適合燒瓶中。使混合物冷卻至0-10℃。在0-10℃下歷時1小時緩慢添加NaHMDS(1M於THF中，35.6mL，35.6毫莫耳)。在反應完全之後，將混合物與甲苯(50mL)及水(160mL)合併。在相分離之後保留經分離有機部分。在20-30℃下向經分離之含水部分中添加甲苯(50mL)，且在此溫度下攪拌混合物約5分鐘。在相分離之後保留經分離有機部分。合併兩個有機部分且在約40℃下於減壓下將其濃縮至幾乎乾燥。使濃縮物經歷急驟管柱層析(沖提劑：EtOAc/正庚烷=1/50)且以71.7%之產率得到經純化之化合物(IV-d) (9.4g)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.56-7.53(m,6 H),7.33-7.25(m,9 H),5.57(dd,J=3.2,1.6Hz,1 H),4.91(d,J=5.2Hz,1 H),3.38-3.37(m,1 H),2.23-2.15(m,2 H),2.01-1.94(m,2 H),1.87-1.34(m,11 H),1.03(s,3 H),0.99(s,3 H),0.99-0.81(m,2 H)。
或者，可藉由諸如LiHMDS、KHMDS或LDA之其他強鹼替代NaHMDS。在0-10℃下，歷時約1小時將各鹼添加至含有化合物(III，5毫莫耳)及PhNTf2 (1/1.3，當量/當量)於THF(5vol)中之溶液中。在表1中亦列出使用其他強鹼獲得之所得化合物(IV)之產率(歷經化合物 (III-a至III-d)之步驟)，例如，KHMDS提供在81.6%至93.4%範圍內之產率；LiHMDS提供在80.8%至93.7%範圍內之產率；LDA提供在56.9%至71.0%範圍內之產率。
合成阿比特龍(I)(參見圖19) 實例9：合成式(VII-a)化合物
在20-30℃下，將化合物(IV-a) (2.0g，4.1毫莫耳)、二乙基(3-吡啶基)硼烷(0.6g，4.1毫莫耳)、Na2 CO3 (0.43g，4.1毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (21mg，0.03毫莫耳)、甲苯(10mL)、THF(6mL)、EtOH(4mL)及水(10mL)添加至適合燒瓶中。將混合物加熱至70-75℃持續0.5小時。在反應完全之後，在相分離之後分離有機部分。用水(20mL)洗滌有機部分。在約40℃下於減壓下濃縮所得經分離有機部分至幾乎乾燥。使濃縮物經歷急驟管柱層析(沖提劑：EtOAc/正庚烷=1/7)，且以86.2%之產率得到經純化之化合物(VII-a) (1.48g)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.64(d,J=1.6Hz,1 H),8.48(dd,J=4.8,1.6Hz,1 H),7.67(ddd,1 H),7.26-7.22(m,1 H),6.02(dd,J=3.2,1.6Hz,1 H),5.39(dd,J=5.2,3.2Hz,1 H),3.56-3.48(m,1 H), 2.37-2.20(m,3 H),2.12-2.04(m,3 H),1.86-1.45(m,9 H),1.16-1.09(m,2 H),1.08(s,3 H),1.07(s,3 H),0.14(s,9 H)。
實例10：合成式(VII-b)化合物
在20-30℃下，將化合物(IV-b) (13.3g，24.8毫莫耳)、二乙基(3-吡啶基)硼烷(5.5g，37.4毫莫耳)、Na2 CO3 (8.5g，80.2毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (350mg，0.5毫莫耳)、甲苯(67mL)、THF(40mL)、EtOH(20mL)及水(100mL)添加至適合燒瓶中。將所得混合物加熱至70-75℃持續1小時。在反應完全之後，在相分離之後分離有機部分。用水(100mL)洗滌有機部分，分離，且在約40℃下於減壓下濃縮至幾乎乾燥。使濃縮物經歷急驟管柱層析(沖提劑：EtOAc/正庚烷=1/6)，且以81.7%之產率得到經純化之化合物(VII-b) (9.38g)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.64(d,J=1.6Hz,1 H),8.48(dd,J=4.8,1.6Hz,1 H),7.67(ddd,1 H),7.26-7.23(m,1 H),6.02(dd,J=3.2,1.6Hz,1 H),5.38(dd,J=5.6,2.0Hz,1 H),3.56-3.48(m,1 H),2.35-2.20(m,3 H),2.15-2.05(m,3 H),1.88-1.47(m,9 H),1.14-1.09(m,2 H),1.08(s,3 H),1.07(s,3 H),0.92(s,9 H),0.09(s,6 H)。
實例11：合成式(VII-c)化合物
在20-30℃下，將化合物(IV-c) (2.0g，4.0毫莫耳)、二乙基(3-吡啶基)硼烷(0.59g，4.0毫莫耳)、Na2 CO3 (0.25g，2.4毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (14mg，0.02毫莫耳)、甲苯(10mL)、THF(6mL)、EtOH(4mL)及水(10mL)添加至適合燒瓶中。將混合物加熱至70-75℃持續2小時。在反應完全之後，在相分離之後分離有機部分。用水(20mL)洗滌有機部分。在約40℃下於減壓下濃縮所得經分離有機部分至幾乎乾燥。使濃縮物經歷急驟管柱層析(沖提劑：EtOAc/正庚烷=1/4)，且以85.5%之產率得到經純化之化合物(VII-c) (1.48g)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.62(d,J=1.6Hz,1 H),8.46(dd,J =4.8,1.6Hz,1 H),7.65(ddd,1 H),7.29-7.20(m,1 H),6.00(dd,J=3.2,2.0Hz,1 H),5.39(dd,J=5.6,2.0Hz,1 H),4.74-4.72(m,1 H),3.93-3.92(m,1 H),3.55-3.51(m,2 H),2.40-2.39(m,2 H),2.26-2.24(m,2 H),2.06-2.04(m,3 H),1.88-1.49(m,14 H),1.10-1.05(m,2 H),1.08(s,3 H),1.05(s,3 H)。
實例12：合成式(VII-d)化合物
在20-30℃下，將化合物(IV-d) (12.5g，18.8毫莫耳)、二乙基(3-吡啶基)硼烷(4.1g，28.2毫莫耳)、Na2 CO3 (8.5g，80.2毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (130mg，0.19毫莫耳)、甲苯(63mL)、THF(38mL)、EtOH(20mL)及水(100mL)添加至適合燒瓶中。將混合物加熱至70-75℃持續0.5小時。在反應完全之後，在相分離之後分離有機部分。用水(100mL)洗滌有機部分。在約40℃下於減壓下濃縮所得經分離有機部分至幾乎乾燥。使濃縮物經歷急驟管柱層析(沖提劑：EtOAc/正庚烷=1/6)，且以85.0%之產率得到經純化之化合物(VII-d) (9.45g)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.62(d,J=1.6Hz,1 H),8.47(dd,J=4.8,1.6Hz,1 H),7.71(ddd,1 H),7.56-7.54(m,6 H),7.33-7.23(m,10 H),6.02(dd,J=2.8,1.6Hz,1 H),4.95(dd,J=4.8,2.0Hz,1 H),3.40-3.37(m,1 H),2.89-2.11(m,2 H),2.10-1.94(m,2 H),1.71-1.27(m,11 H),1.03(s,3 H),1.02(s,3 H),0.98-0.81(m,2 H)。
實例13：合成式(V)化合物 式(IV-a)化合物→式(V)化合物
在20-30℃下，將化合物(IV-a) (17.0g，34.6毫莫耳)、THF(90mL)及正庚烷(40mL)添加至適合燒瓶中。在20-30℃下攪拌混合物約5分鐘以達成均質溶液。在20-30℃下添加2N HCl(aq) (35mL)，且在此溫度下攪拌混合物2小時。在反應完全之後，在相分離之後分離有機部分。在20-30℃下添加4% NaHCO3(aq) (20mL)以調節pH至8-9，且在 此溫度下攪拌混合物約5分鐘。在約90-95℃下濃縮所得有機部分直至體積達到約50mL。在90-95℃下將正庚烷(100mL)添加至混合物中，且使所得混合物冷卻至70-75℃持續1小時。隨後使混合物冷卻至0-10℃且攪拌1小時。過濾混合物且用正庚烷(20mL)洗滌濾餅。在約60℃下於減壓下乾燥濕濾餅，從而以84.8%之產率得到化合物(V) (12.3g)。
式(IV-b)化合物→式(V)化合物
在20-30℃下，將化合物(IV-b) (1.0g，1.9毫莫耳)及丙酮(10mL)添加至適合燒瓶中。向混合物中添加12N HCl(aq) (0.2mL)以調節pH至1-2，且攪拌混合物10分鐘。在反應完全之後，在20-30℃下，將混合物與4% NaHCO3(aq) (10mL)(調節pH至7-8)及水(10mL)合併。使所得混合物冷卻至0-10℃，且攪拌1小時。過濾混合物且用水(2mL)洗滌濾餅。在約40℃下於減壓下乾燥濕濾餅，從而以90.2%之產率得到化合物(V) (0.72g)。
式(IV-c)化合物→式(V)化合物
在20-30℃下，將化合物(IV-c) (1.0g，2.0毫莫耳)、2N HCl(aq) (1.0mL)及MeOH(10mL)添加至適合燒瓶中。將混合物加熱至60-65℃且攪拌30分鐘。在反應完全之後，使混合物冷卻至20-30℃，且添加2% NaHCO3(aq) (20mL)以調節pH至7-8。使所得混合物冷卻至0-10℃，且攪拌1小時。過濾混合物且用水(2mL)洗滌濾餅。在約60℃下於減壓下乾燥濕濾餅，從而以96.4%之產率得到化合物(V) (0.81g)。
式(IV-d)化合物→式(V)化合物
在20-30℃下，將化合物(IV-d) (1.0g，1.5毫莫耳)及丙酮(10mL)添加至適合燒瓶中。向混合物中添加12N HCl(aq) (0.2mL)以調節pH至1-2，且攪拌混合物1.5小時。在反應完全之後，在20-30℃下將混合物與2% NaHCO3(aq) (20mL)合併以調節pH至7-8。使所得混合物冷卻 至0-10℃且攪拌1小時。過濾混合物且用水(2mL)洗滌濾餅。在約40℃下於減壓下乾燥濕濾餅，從而以82.5%之產率得到化合物(V) (0.52g)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ 5.61(dd,J=3.2,1.6Hz,1 H),5.39(dd,J=3.6,2.4Hz,1H),3.59-3.52(m,1 H),2.37-2.23(m,3 H),2.07-2.00(m,2 H),1.93-1.44(m,11 H),1.18-1.10(m,2 H),1.06(s,3 H),1.02(s,3 H)。
實例14：合成式(I)阿比特龍 式(VII-a)化合物→式(I)阿比特龍
在20-30℃下，將化合物(VII-a) (0.5g，1.2毫莫耳)及MeOH(5mL)添加至適合燒瓶中。向混合物中添加2N HCl(aq) (0.85mL)以調節pH至1-2，並攪拌混合物1.5小時。在反應完全之後，將混合物與4% NaHCO3(aq) (2.8mL)合併以調節pH至7-8，且在20-30℃下添加水(5mL)。使所得混合物冷卻至0-10℃且攪拌1小時。過濾混合物且用水(2mL)洗滌濾餅。在約40℃下於減壓下乾燥濕濾餅，從而以96.6%之產率得到阿比特龍(I) (0.4g)。
式(VII-b)化合物→式(I)阿比特龍
在20-30℃下，將化合物(VII-b) (1.0g，2.2毫莫耳)、12N HCl(aq) (0.22mL)及MeOH(10mL)添加至適合燒瓶中。在20-30℃下攪拌混合物1小時以達成均質溶液。在反應完全之後，向混合物中添加17% Na2 CO3(aq) (10mL)以調節pH至11-12，且在20-30℃下添加水(20mL)。使所得混合物冷卻至0-10℃且攪拌1小時。過濾混合物且用水(4mL)洗滌濾餅。在約40℃下於減壓下乾燥濕濾餅，從而以96.5%之產率得到阿比特龍(I) (0.74g)。
式(VII-c)化合物→式(I)阿比特龍
在20-30℃下，將化合物(VII-c) (0.5g，1.2毫莫耳)及MeOH(5 mL)添加至適合燒瓶中。向混合物中添加2N HCl(aq) (0.82mL)以調節pH至1-2，且持續攪拌混合物4小時。在反應完全之後，將混合物與4% NaHCO3(aq) (3.5mL)合併以調節pH至7-8，且在20-30℃下添加水(5mL)。使所得混合物冷卻至0-10℃且攪拌1小時。過濾混合物且用水(2mL)洗滌濾餅。在約40℃下於減壓下乾燥濕濾餅，從而以94%之產率得到阿比特龍(I) (0.38g)。
式(VII-d)化合物→式(I)阿比特龍
在20-30℃下，將化合物(VII-d) (1.0g，1.7毫莫耳)、12N HCl(aq) (0.22mL)及MeOH(10mL)添加至適合燒瓶中。在20-30℃下攪拌混合物1小時以達成均質溶液。在反應完全之後，將混合物與17% Na2 CO3(aq) (20mL)合併以調節pH至11-12，且在20-30℃下添加水(20mL)。使所得混合物冷卻至0-10℃且攪拌1小時。過濾混合物且用水(4mL)洗滌濾餅。在約40℃下於減壓下乾燥濕濾餅，從而以96.1%之產率得到阿比特龍(I) (0.57g)。
式(V)化合物→式(I)阿比特龍
在20-30℃下，將化合物(V) (1.68g，4.0毫莫耳)、二乙基(3-吡啶基)硼烷(0.88g，6.0毫莫耳)、Na2 CO3 (0.43g，4.0毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (28mg，0.04毫莫耳)、THF(10mL)及水(5mL)添加至適合燒瓶中。將混合物加熱至70-75℃持續0.5小時。在反應完全之後，在相分離之後分離有機部分。用水(100mL)洗滌有機部分。在約65-70℃下濃縮所得經分離有機部分直至體積達到約8mL。在65-70℃下，將EtOH(10mL)及水(10mL)添加至濃縮物中。在65-70℃下攪拌所得混合物1小時。使混合物冷卻至20-30℃且攪拌1小時。過濾混合物且用水(10mL)洗滌濾餅。在約40℃下於減壓下乾燥濕濾餅，從而以88.8%之產率得到式(I) 阿比特龍(1.24g)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.64(d,J=1.6Hz,1 H),8.48(dd,J =4.8,1.6Hz,1 H),7.67(ddd,1 H),7.26-7.22(m,1 H),6.02(dd,J=3.2,1.6Hz,1 H),5.42(dd,J=5.2,2.4Hz,1 H),3.60-3.53(m,1H),2.38-2.25(m,3 H),2.13-2.04(m,2 H),1.93-1.45(m,10 H),1.18-1.10(m,2 H),1.09(s,3 H),1.07(s,3 H)。
實例15：合成式(VII-a)化合物(參見圖20)
在20-30℃下，將化合物(IV-a) (2.02g，4.1毫莫耳)、3-吡啶硼酸(0.77g，6.1毫莫耳)、Na2 CO3 (1.72g，16.2毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (56mg，0.08毫莫耳)、甲苯(10mL)、THF(6mL)、EtOH(4mL)及水(10mL)添加至適合燒瓶中。將混合物加熱至70-75℃持續1.5小時以使反應完全。在使混合物冷卻至20-30℃之後，停止攪拌以實現相分離。保存經分離有機部分，且丟棄經分離含水部分。用水(20mL)洗滌經保留有機部分。在約60℃下於減壓下濃縮所得經分離有機部分至幾乎乾燥。使濃縮物經歷急驟管柱層析(沖提劑：甲苯/正庚烷=1/5，含有1% Et3 N)。以77.6%之產率得到經純化之化合物(VII-a) (1.34g)。
實例16：合成式(VII-b)化合物
在20-30℃下，將化合物(IV-b) (2.0g，3.74毫莫耳)、3-吡啶硼酸(0.69g，5.61毫莫耳)、Na2 CO3 (0.4g，3.74毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (165mg，0.23毫莫耳)、THF(12mL)及水(6mL)添加至適合燒瓶中。將混合物加熱至60-65℃持續6小時以使反應完全。在使混合物冷卻至20-30℃之後添加甲苯(10mL)。停止攪拌以實現相分離。保存經分離有機部分，且丟棄經分離含水部分。用水(20mL)洗滌經保留有機部分。在約60℃下於減壓下濃縮所得經分離有機部分至幾乎乾燥。使濃縮物經歷急驟管柱層析(沖提劑：甲苯/正庚烷=1/4)。以67.5%之產率得到經純化之化合物(VII-b) (1.17g)。
實例17：合成式(VII-c)化合物
在20-30℃下，將化合物(IV-c) (2.14g，4.0毫莫耳)、3-吡啶硼酸 (0.63g，5.0毫莫耳)、Na2 CO3 (0.43g，4.0毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (56mg，0.08毫莫耳)、甲苯(10mL)、THF(6mL)、EtOH(4mL)及水(10mL)添加至適合燒瓶中。將混合物加熱至70-75℃持續2.5小時以使反應完全。在使混合物冷卻至20-30℃之後，停止攪拌以實現相分離。保存經分離有機部分，且丟棄經分離含水部分。用水(20mL)洗滌經保留有機部分。在約60℃下於減壓下濃縮所得經分離有機部分至幾乎乾燥。使濃縮物經歷急驟管柱層析(沖提劑：EtOAc/甲苯=1/4，含有1% Et3 N)。以72.7%之產率得到經純化之化合物(VII-c) (1.26g)。
實例18：合成式(VII-d)化合物
在20-30℃下，將化合物(IV-d) (2.0g，3.0毫莫耳)、3-吡啶硼酸(0.55g，4.5毫莫耳)、Na2 CO3 (0.32g，3.0毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (126mg，0.18毫莫耳)、THF(12mL)及水(6mL)添加至適合燒瓶中。將混合物加熱至60-65℃持續6小時以使反應完全。在使混合物冷卻至20-30℃之後，添加甲苯(10mL)。停止攪拌以實現相分離。保存經分離有機部分，且丟棄經分離含水部分。用水(20mL)洗滌經保留有機部分。在約60℃下於減壓下濃縮所得經分離有機部分至幾乎乾燥。使濃縮物經歷急驟管柱層析(沖提劑：EtOAc/正庚烷=1/6)。以80.2%之產率得到經純化之化合物(VII-d) (1.41g)。
實例19：合成式(I)阿比特龍(參見圖21)
在20-30℃下，將化合物(V) (1.68g，4.0毫莫耳)、3-吡啶硼酸(0.74g，6.0毫莫耳)、Na2 CO3 (0.43g，4.0毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (168mg，0.24毫莫耳)、甲苯(10mL)、THF(6mL)、EtOH(4mL)及水(10mL)添加至適合燒瓶中。將混合物加熱至70-75℃持續2.5小時以使反應完全。在標準壓力下藉由蒸餾移除大部分THF。在添加甲苯(20mL)之後，使所得混合物冷卻至20-30℃且攪拌1小時。過濾混合物且用EtOH(5mL)洗滌濾餅。以51.6%之產率得到經純化阿比特龍(I) (0.72g)。
實例20：合成式(I')乙酸阿比特龍酯
在20-30℃下，將阿比特龍(I) (7g，20毫莫耳)、DMAP(122mg，1毫莫耳)、Ac2 O(6.12g，60毫莫耳)及丙酮(42mL)添加至適合燒瓶中。將混合物加熱至55-65℃且攪拌1小時。在反應完全之後，在50-55℃下添加水(14mL)及乙酸阿比特龍酯晶種(35mg，0.5wt%)。在50-55℃下攪拌混合物1小時。在添加水(35mL)之後，使混合物冷卻至0-5℃且攪拌1小時。過濾混合物且用丙酮與水(1/1，28mL)之混合物洗滌濾餅。在約60℃下於減壓下乾燥濕濾餅，從而以95.3%之產率得到乙酸阿比特龍酯(I') (7.45g)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.62(d,J=1.6Hz,1 H),8.46(dd,J=4.8,1.6Hz,1 H),7.64(m,1 H),7.28-7.20(m,1 H),5.99(dd,J=3.2,2.0Hz,1 H),5.42(dd,J=5.2,2.4Hz,1 H),4.63-4.60(m,1H),2.38-2.33(m,2H),2.32-2.25(m,1H),2.12-2.05(m,3 H),2.04(s,3H)1.93-1.45(m,9 H),1.19-1.10(m,2 H),1.08(s,3 H),1.05(s,3 H)。
實例21：一鍋製備式(I)化合物之實驗(參見圖22) 製備式(III-a)化合物
在20-30℃下，將普拉雄酮(II) (30g，104.2毫莫耳)、HMDS(11.7g，72.9毫莫耳)及THF(210mL)添加至適合燒瓶中。在20-30℃下添加催化量之TMSOTf(0.46g，2.08毫莫耳)，且在此溫度下攪拌混合物20分鐘以使反應完全。在45-55℃下蒸餾混合物以移除約60mL溶劑。在經冷卻至20-30℃之後，所得含有化合物(III-a) 之溶液直接用於下一步中。
製備化合物(IV-a)
在20-30℃下，將含有化合物(III-a) 之溶液添加至適合燒瓶中，接著添加PhNTf2 (48.4g，135.5毫莫耳)。使混合物冷卻至0-10℃，且 在此溫度下歷時1小時添加NaHMDS(2M於THF中，78mL，156毫莫耳)。添加甲苯(250mL)，且用水(480mL)洗滌所得混合物。藉由溶液分析確定經分離有機溶液含有46.7g(對應於91.2%，自普拉雄酮(II) 歷經兩個步驟)化合物(IV-a) 。含有化合物(IV-a) 之溶液直接用於下一步中。
製備化合物(V)
在20-30℃下，將部分含有化合物(IV-a) (10.2g，藉由溶液分析確定)之溶液添加至適合燒瓶中。在20-30℃下添加HCl水溶液(0.1N，92mL)，且在此溫度下攪拌混合物18小時以使反應完全。在20-30℃下，依次用8% NaHCO3(aq) (92mL)及10% NaCl(aq) (92mL)洗滌經分離有機溶液。含有化合物(V) 之經分離有機溶液直接用於下一步中。
製備阿比特龍(I)
在20-30℃下，將含有化合物(V) 之溶液添加至適合燒瓶中，接著添加二乙基(3-吡啶基)硼烷(4.6g，31.2毫莫耳)、Na2 CO3 (2.2g，20.8毫莫耳)及PdCl2 (PPh3 )2 (145mg，0.2毫莫耳)。將混合物加熱至70-75℃持續40分鐘以使反應完全。在60℃下分離有機部分，且在此溫度下緩慢添加水(100mL)。使混合物冷卻至20-30℃且攪拌1小時。過濾混合物且用水(40mL)洗滌濾餅。在約60℃下於減壓下乾燥濕濾餅，從而以74.0%之產率得到阿比特龍(I) (5.38g)(自普拉雄酮(II) 歷經四個步驟)。
如早先合成中所報導，在阿比特龍(I)形成中使用鈀(II)催化劑。不可避免地發生不合需要之鈀污染。如下文所描述，藉由本文中之方法所產生之阿比特龍(I)最初含有165ppm鈀(表1，條目1)。為使乙酸阿比特龍酯(I')中之鈀含量減少至不超過10ppm，需要用於降低鈀含量之可行方法。
a.通用程序：在回流溫度下過濾粗阿比特龍/甲苯(1/30，w/v)之混合物以移除不溶性物質。向濾液中添加清除劑(7.5wt%)且在回流溫度下攪拌所得混合物1.5小時，接著過濾。使所得濾液冷卻至0-10℃且過濾。藉由ICP-OES量測經純化阿比特龍中之Pd含量。
b.使用具有3330ppm之鈀含量的粗阿比特龍(I)。
c.使用具有3463ppm之鈀含量的粗阿比特龍(I)。
d.使用具有118ppm之鈀含量的粗阿比特龍(I)。
藉由使粗阿比特龍(I)在基於二氧化矽之清除劑存在下(參見條目3-13)經歷自適合溶劑(甲苯或二甲苯)再結晶，以80-90%之產率獲得鈀含量大大降低之經純化阿比特龍。清除劑之結構顯示如下。在條目3-5中所用之清除劑獲自PhosphonicS，且在條目6-13中所用之清除劑獲自Silicycle。PEP-21及PEP-27似乎令人滿意地達成低於10ppm之殘餘鈀含量(條目3-5)。相比而言，當使用未經官能化之矽膠時，經純化阿比特龍(I')含有40.6ppm之鈀(條目2)。
清除劑之結構
減少阿比特龍(I)中之鈀含量的代表性程序
在20-40℃下，將粗阿比特龍(40g)及甲苯(1200mL)添加至適合燒瓶中。將混合物加熱至回流溫度且攪拌約1小時。在約100℃下過濾所得混合物以移除不溶性物質。添加清除劑(PEP-21，3g)。在回流溫度下加熱混合物且攪拌約1.5小時。在約100℃下過濾所得混合物以移除清除劑。使溶液冷卻至0-10℃且攪拌1小時。過濾混合物且用甲苯洗滌濾餅。在約60℃下於減壓下乾燥濕濾餅，從而以89%之產率得到含有2ppm Pd之經純化阿比特龍(35.7g)。
實例22：自丙酮/水結晶
在50℃下，於120mL丙酮中溶解約15g乙酸阿比特龍酯。趁熱過濾混合物至500mL反應器(護套溫度60℃，攪拌速率300rpm)，接著用30mL丙酮沖洗。在約60℃下緩慢添加水(60mL)以達到濁點，且在此溫度下攪拌混合物5分鐘。在另外添加水(90mL)之後，使混合物冷卻至20℃且攪拌1小時。過濾混合物且用丙酮與水(1/1，45mL)之混合物洗滌濾餅。在70℃下於減壓下經乾燥18小時之後，以96.5%之產率得到所得結晶乙酸阿比特龍酯(14.6g)。結晶乙酸阿比特龍酯之 XRPD圖顯示在5.8、9.5、10.7、12.1、12.6、14.8、15.1、15.9、16.5、17.2、17.6、18.4、18.9、19.8、21.7、21.9、22.4、23.0、23.5、23.7、24.3、25.4、26.0、26.3、26.8、27.5、27.9、29.0、29.5、29.9、30.5、31.0、31.2、32.2、33.1、33.5、33.8、34.5、34.8、35.9、36.8、37.5、38.4、38.8、39.4及39.8° 2θ±0.2處之特徵峰值(圖1)。
實例23：自環己烷結晶
在20-40℃下，於環己烷(210mL)中溶解乙酸阿比特龍酯(30g)。加熱混合物至70-80℃。冷卻溶液且在60-70℃下添加API晶種(0.03g)。在濁點下攪拌所得漿料1小時。使漿料冷卻至10-25℃，且保持1小時。過濾混合物且在10-25℃下用環己烷洗滌濾餅。在約60℃下乾燥濕濾餅，從而以89%之產率得到乙酸阿比特龍酯(24.9g)。
儘管為達成清楚理解之目的，已藉助於說明及實例詳細地描述上述發明，但熟習此項技術者應瞭解，在隨附申請專利範圍之範疇內可實踐某些改變及修改。此外，本文所提供之各參考文獻均以全文引用的方式併入，其引用程度如同各參考文獻個別地以引用的方式併入一般。當在本申請案與本文所提供的參考文獻之間存在衝突時，以本申請案為準。

Claims (33)

  1. 一種製備式(IV)化合物之方法， 其中R表示羥基保護基，該羥基保護基係選自由以下組成之群：三甲基矽烷基(TMS)、第三丁基二甲基矽烷基(TBS)、四氫哌喃基(THP)、三乙基矽烷基(TES)、三異丙基矽烷基(TIPS)、二甲基苯基矽烷基、二苯基甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基(TBDPS)及三苯基甲基(三苯甲基，Tr)；Tf為三氟甲磺醯基；該方法包含：a)將式(II)化合物 轉化成式(III)化合物 b)使式(III)化合物與三氟甲磺酸化劑反應，接著與強鹼反應以得到式(IV)化合物。
  2. 一種製備式(I)阿比特龍(abiraterone)之方法， 該方法包含： (a)將式(II)化合物 轉化成式(III)化合物 其中R表示羥基保護基；(b)使該式(III)化合物與三氟甲磺酸化劑反應，接著與強鹼反應以得到式(IV)化合物 其中Tf為三氟甲磺醯基；(c)脫除該式(IV)化合物之保護基以得到式(V)化合物 (d)使該式(V)化合物與式(VI)化合物偶合 其中X為氧硼基，從而得到式(I)阿比特龍。
  3. 如請求項2 之方法，其中該羥基保護基係選自由以下組成之群：三甲基矽烷基(TMS)、第三丁基二甲基矽烷基(TBS)、四氫哌喃基(THP)、三乙基矽烷基(TES)、三異丙基矽烷基(TIPS)、二甲基苯基矽烷基、二苯基甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基(TBDPS)及三苯基甲基(三苯甲基，Tr)。
  4. 如請求項3 之方法，其中該羥基保護基為三甲基矽烷基(TMS)。
  5. 如請求項1 或2 之方法，其中該三氟甲磺酸化劑係選自由N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)、N-(5-氯-2-吡啶基)三氟甲磺醯亞胺或N-(2-吡啶基)三氟甲磺醯亞胺組成之群。
  6. 如請求項5 之方法，其中該三氟甲磺酸化劑為N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)。
  7. 如請求項1 或2 之方法，其中該強鹼為基於胺化物之有機金屬試劑。
  8. 如請求項7 之方法，其中該基於胺化物之有機金屬試劑係選自由六甲基二矽烷胺基鈉(NaHMDS)、六甲基二矽烷胺基鉀(KHMDS)、六甲基二矽烷胺基鋰(LiHMDS)及二異丙基胺基鋰(LDA)組成之群。
  9. 如請求項8 之方法，其中該基於胺化物之有機金屬試劑為六甲基二矽烷胺基鈉(NaHMDS)。
  10. 如請求項2 之方法，其中X具有式-BY2 ，其中Y係選自烷基、烷氧基或羥基。
  11. 如請求項10 之方法，其中Y係選自由乙基及羥基組成之群。
  12. 如請求項2 之方法，其中步驟(d)係在鈀催化劑存在下進行。
  13. 如請求項12 之方法，其中該鈀催化劑係選自由以下組成之群：二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(PdCl2 (PPh3 )2 )、肆(三苯膦)鈀(Pd(PPh3 )4 )、參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 )、乙酸鈀(Pd(OAc)2 )、二氯(1,2-雙(二苯膦基)乙烷)鈀(II)(PdCl2 (dppe)2 )、二氯化[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷(PdCl2 (dppf)．CH2 Cl2 )、二氯化雙(苄腈)鈀(II)(Pd(PhCN)2 Cl2 )及二氯化雙(乙腈)鈀(II)(Pd(CH3 CN)2 Cl2 )。
  14. 如請求項13 之方法，其中該鈀催化劑為二氯化雙(三苯膦)鈀(II) (PdCl2 (PPh3 )2 )。
  15. 如請求項12 之方法，其中式(I)阿比特龍係藉由清除劑來純化。
  16. 如請求項15 之方法，其中該清除劑係選自由二氧化矽(SiO2 )、PEP-21、PEP-27、SiliaMetS 硫醇、SiliaMetS 硫脲、SiliaMetS 半胱胺酸、SiliaMetS DMT、SiliaMetS 三胺、SiliaMetS 咪唑(SiliaMetS Imidazolel)、SiliaMetS TAAcOH及SiliaMetS TAAcONa組成之群。
  17. 如請求項2 之方法，其中步驟(d)係在有機溶劑中進行。
  18. 如請求項17 之方法，其中該有機溶劑係選自由四氫呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、乙醇、2-甲基四氫呋喃(Me-THF)、甲苯(PhMe)及其組合組成之群。
  19. 如請求項18 之方法，其中該有機溶劑係與水組合。
  20. 如請求項2 之方法，其中該步驟(d)係在鹼存在下進行。
  21. 如請求項20 之方法，其中該鹼係選自由碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及其組合組成之群。
  22. 如請求項2 之方法，其中該等步驟(a)至步驟(d)係在一個反應容器中進行。
  23. 如請求項2 之方法，其進一步包含將式(I)阿比特龍轉化成式(I')乙酸阿比特龍酯
  24. 如請求項23 之方法，其中該轉化進一步包含：提供乙酸阿比特龍酯於有機溶劑中之溶液；加熱該溶液； 分離乙酸阿比特龍酯之晶形，及乾燥該經分離之乙酸阿比特龍酯之晶形。
  25. 如請求項24 之方法，其中該有機溶劑係選自由正己烷、正庚烷、環己烷、丙酮、乙腈(MeCN)、二甲亞碸(DMSO)、甲醇、乙醇及其組合組成之群。
  26. 如請求項24 之方法，其中該有機溶劑視情況與水組合。
  27. 如請求項24 之方法，其中該乙酸阿比特龍酯之晶形係藉由在約5.8°、12.1°、14.8°、15.1°、15.9°、18.4°、18.9°、21.7°、22.4°及23.0°±0.2度2θ處具有峰值的粉末X射線繞射圖來表徵。
  28. 如請求項27 之方法，其中該粉末X射線繞射圖與圖1中所示之圖實質上相同。
  29. 如請求項24 之方法，其中該乙酸阿比特龍酯之晶形展現與圖2中所示之光譜實質上相同之紅外吸收光譜。
  30. 如請求項24 之方法，其中該乙酸阿比特龍酯之晶形展現與圖3中所示之曲線實質上相同之DSC曲線。
  31. 如請求項24 之方法，其中該乙酸阿比特龍酯之晶形展現與圖4中所示之曲線實質上相同之TGA曲線。
  32. 一種式(IV)化合物， 其中R係選自由三甲基矽烷基(TMS)、第三丁基二甲基矽烷基(TBS)、四氫哌喃基(THP)及三苯基甲基(三苯甲基，Tr)組成之群；Tf為三氟甲磺醯基。
  33. 如請求項32 之化合物，其中R為三甲基矽烷基(TMS)。
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