CN111410620A - 一种化合物的合成方法 - Google Patents

一种化合物的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111410620A
CN111410620A CN202010205490.4A CN202010205490A CN111410620A CN 111410620 A CN111410620 A CN 111410620A CN 202010205490 A CN202010205490 A CN 202010205490A CN 111410620 A CN111410620 A CN 111410620A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
organic phase
temperature
acetic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010205490.4A
Other languages
English (en)
Inventor
钱王科
贡科斌
陈然
王红燕
郑文瑾
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Huabei Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Zhejiang Huabei Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Huabei Pharmaceutical Co ltd filed Critical Zhejiang Huabei Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202010205490.4A priority Critical patent/CN111410620A/zh
Publication of CN111410620A publication Critical patent/CN111410620A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C303/44—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/20—All rings being cycloaliphatic the ring system containing seven carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/10—Process efficiency

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种1,7,7‑三甲基双环[2,2,1]‑2,5‑庚二烯‑2,5‑二(三氟甲磺酸)即化合物1的合成方法：以1,7,7‑三甲基双环[2,2,1]‑2,5‑庚二酮和N‑苯基双(三氟甲磺酰胺)亚胺为原料，在碱的作用下，反应生成化合物1反应液，反应结束后，酸水淬灭，静置分层，有机相减压浓缩至干得到化合物1成品。本发明克服了此类反应需在‑78℃的极低温下进行，将反应温度提高至‑30～‑15℃，普通制冷设备即可满足生产要求。后处理采用酸水淬灭，提高了产物在浓缩过程中的稳定性。淬灭后直接静置分层，有机相浓缩至干得到成品，操作简便，三废排放少。该合成工艺操作简便，生产效率高，成本低，节能减排，环境友好，适合工业化大生产。

Description

一种化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体地说是一种1,7,7-三甲基双环[2,2,1]-2,5-庚二烯-2,5- 二(三氟甲磺酸)化合物的合成方法。
背景技术
手性双环[2.2.1]二烯配体具有结构特异性和高稳定性，有利于参与不对称转化，特别是涉及金属催化剂的不对称加成反应。该类化合物是重要的有机化工中间体，主要应用于医药化工领域。1,7,7-三甲基双环[2,2,1]-2,5-庚二烯-2,5-二(三氟甲磺酸)(化合物1)是合成其它手性双环[2.2.1]二烯配体的中间体(例如化合物2)，市场用量较大。
Figure BDA0002420615610000011
文献(Chemistry-A European Journal.2011，17，11405–11409.)报道了以1,7,7-三甲基双环[2,2,1]-2,5-庚二酮和2-[N,正双(三氟甲烷烷磺酰)氨基]-5-氯吡啶为原料，在六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)的作用下，反应生成化合物1反应液。反应结束后，加入碳酸氢钠水溶液，分出水相，继续用正己烷萃取。合并有机相，依次用5％氢氧化钠水溶液，水，盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，过柱纯化得到成品，收率91％。
Figure BDA0002420615610000012
该工艺使用了需要在-78℃下反应，反应条件苛刻，后处理需过柱纯化，操作繁琐，制造成本高，产生大量废弃物，不适合工业化生产。
文献(Organic Letters.2013，15，1004–1007.)报道了类似的反应，以化合物4和2-[N, 正双(三氟甲烷烷磺酰)氨基]-5-氯吡啶为原料，在六甲基二硅基胺基钾的作用下，在-78℃下，反应生成化合物5。
Figure BDA0002420615610000021
该工艺使用了需要在-78℃下反应，反应条件苛刻，难以实现工业化生产。
文献(RSC Advances.2016，6，72458–72461.)也报道了类似的反应，以化合物6和N- 苯基双(三氟甲磺酰胺)亚胺为原料，在六甲基二硅基胺基钾的作用下，在-78℃下，反应生成化合物7。
Figure BDA0002420615610000022
同样的，该工艺使用了需要在-78℃下反应，反应条件苛刻，难以实现工业化生产。
因此，寻找一种反应条件温和，操作简单，经济环保，有利于工业化生产的化合物1的合成方法是很有必要的。
发明内容
本发明的目的在于为了解决现有制备化合物1的反应温度过低，需特殊的制冷设备，纯化操作复杂，不适合工业化生产的缺陷，而提供1,7,7-三甲基双环[2,2,1]-2,5-庚二烯-2,5-二(三氟甲磺酸)的合成工艺，包括以下步骤：
以1,7,7-三甲基双环[2,2,1]-2,5-庚二酮和N-苯基双(三氟甲磺酰胺)亚胺为原料，在碱的作用下，反应生成化合物1反应液，反应温度为：-30～-15℃
优选的，反应结束后，酸水淬灭，静置分层，有机相减压浓缩至干得到化合物1成品。
本发明反应原理示意如下：
Figure BDA0002420615610000031
本发明在现有制备化合物1的方法上，重新设计了其合成方法，反应可在相对较高的温度下正常进行，反应结束后，酸水淬灭，静置分层，有机相减压浓缩至干得到化合物1成品。该合成方法无需特殊的制冷设备，节能环保，操作简单，产品纯度高，收率高，适合工业化应用。
作为优选，滴加六甲基二硅基胺基钾时控制温度为：-30～-20℃；
作为优选，上述步骤中使用的酸水为：醋酸水溶液；
作为优选，上述步骤中醋酸水溶液醋酸与水的质量比为：1：2～1：3；
作为优选，上述步骤中淬灭温度为：-25～-15℃。
本发明的有益效果：本发明采用了反应在相对较高的温度下进行，反应结束后，酸水淬灭，静置分层，有机相减压浓缩至干得到成品的合成方法，可使用普通的制冷设备进行生产，节能环保，无需进行过柱纯化，操作简单，所得产品纯度可达95％以上，收率达到90％以上。该合成工艺具有设备投入成本低、节能环保、操作简便、制备成本低、环境友好、适合工业化大生产等优点。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步的解释：
本发明中所用的原料化合物3可自制，其他原料均可从市场购得。
实施例1：化合物3的合成
Figure BDA0002420615610000041
制备化合物9
将D-樟脑(化合物8)(90.0g,0.59mol)，三异丙醇铝(404.0g,1.98mol)加入异丙醇1350 mL中，在75-80℃下回流反应13小时，停止反应，反应液降温到室温，减压浓缩，浓缩液加到2N稀盐酸溶液3600mL中。用乙酸乙酯900mL×3萃取。合并有机相，依次用水500mL×2和饱和食盐水300mL洗涤，有机相用无水硫酸钠100.0g干燥，过滤，浓缩得到100.8g白色固体(化合物9)。ESI:m/z，153[M-H]-.
制备化合物10
将化合物9(100.8g,0.59mol)溶解于二氯甲烷1500mL中，加入吡啶(77.0g，0.97mol)，冰浴降温。保持内温在0-5℃，滴加乙酰氯(76.0g，0.97mol)，有白色固体析出，半小时滴完。滴加完后保温半小时，去掉冰水浴，升至20-25℃反应2小时后停止反应。加水750mL搅拌分液。水相再用二氯甲烷350mL×2萃取。合并有机相，用饱和食盐水500mL洗涤，有机相浓缩得123.0g黄色油状物(化合物10)。
制备化合物3
将化合物10(25g,0.13mol)溶解于醋酸250mL中，搅拌下升温至80-85℃，加入三氧化铬(89.2g，0.89mol)，在80-90℃下保温反应1小时。加入6N盐酸溶液300mL，升温至85-90℃，保温反应5小时。冷却至20-30℃，加入饱和食盐水150mL和甲基叔丁基醚250mL，搅拌分液，水相再用甲基叔丁基醚125mL×2萃取，合并有机相，饱和盐水100mL洗涤，有机相倒入饱和亚硫酸钠溶液150mL中，搅拌20分钟，分液后浓缩，浓缩液加入甲基叔丁基醚200mL 和水100mL，搅拌下用碳酸钾调pH＝7–8，分液有机相用饱和食盐水50mL洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓干得浅黄色固体6.3g。总收率：26.0％。NMR内标法测得重量含量为87.8％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.61-2.56(m，2H)，δ(ppm)2.32(d， J＝18.8Hz，1H)，δ(ppm)2.13(d，J＝18.0Hz，1H)，δ(ppm)2.02(d，J＝18.8Hz，1H)，δ(ppm)1.06 (s，3H)，δ(ppm)1.06(s，3H)，δ(ppm)0.97(s，3H).
实施例2：化合物1的合成
Figure BDA0002420615610000051
将化合物3(10.0g，60.2mmol)和N-苯基双(三氟甲磺酰胺)亚胺(53.7g，150.3mmol) 溶于四氢呋喃100mL中，降温至-25～-30℃。滴加六甲基二硅基胺基钾(1.0M四氢呋喃溶液) 150mL，控温-25～-30℃。滴完继续保温半小时。滴加由冰醋酸15.0g和水15.0g配置的醋酸水溶液淬灭反应，控温-25～-30℃。静置分层，上层有机相减压浓缩至干得到化合物1成品24.1g，收率93.1％，纯度96.7％。
实施例3：化合物1的合成
Figure BDA0002420615610000052
将化合物3(10.0g，60.2mmol)和N-苯基双(三氟甲磺酰胺)亚胺(53.7g，150.3mmol)溶于四氢呋喃100mL中，降温至-15～-20℃。滴加六甲基二硅基胺基钾(1.0M四氢呋喃溶液)150 mL，控温-15～-20℃。滴完继续保温半小时。滴加由冰醋酸15.0g和水60.0g配置的醋酸水溶液淬灭反应，控温-10～-15℃。静置分层，上层有机相减压浓缩至干得到化合物1成品24.5g，收率94.6％，纯度95.3％。
实施例4：化合物1的合成
Figure BDA0002420615610000053
将化合物3(15.0g，90.3mmol)和N-苯基双(三氟甲磺酰胺)亚胺(80.6g，225.5mmol)溶于四氢呋喃200mL中，降温至-20～-25℃。滴加六甲基二硅基胺基钾(1.0M四氢呋喃溶液)225 mL，控温-20～-25℃。滴完继续保温半小时。滴加由冰醋酸22.5g和水67.5g配置的醋酸水溶液淬灭反应，控温-15～-20℃。静置分层，上层有机相减压浓缩至干得到化合物1成品36.4g，收率93.7％，纯度95.9％。
实施例5：化合物1的合成
Figure BDA0002420615610000061
将化合物3(100.0g，601.6mmol)和N-苯基双(三氟甲磺酰胺)亚胺(537.3g，1504.0mmol) 溶于四氢呋喃100mL中，降温至-20～-25℃。滴加六甲基二硅基胺基钾(1.0M四氢呋喃溶液) 1000mL，控温-20～-25℃。滴完继续保温半小时。滴加由冰醋酸150.0g和水300.0g配置的醋酸水溶液淬灭反应，控温-20～-25℃。静置分层，上层有机相减压浓缩至干得到化合物1成品 246.5g，收率95.2％，纯度95.6％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)6.45(d，J＝3.8Hz， 1H)，δ(ppm)6.08(d，J＝1.4Hz，1H)，δ(ppm)3.10(dd，J＝3.8，1.4Hz，1H),δ(ppm)1.30(s， 3H)，δ(ppm)1.23(s，3H)，δ(ppm)1.21(s，3H)。

Claims (8)

1.一种化合物的合成方法，以1,7,7-三甲基双环[2,2,1]-2,5-庚二酮与N-苯基双(三氟甲磺酰胺)亚胺为原料，四氢呋喃作反应溶剂，在六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)的作用下，反应生成1,7,7-三甲基双环[2,2,1]-2,5-庚二烯-2,5-二(三氟甲磺酸)，反应温度为：-30～-15℃。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，滴加六甲基二硅基胺基钾时控制的温度为：-30～-20℃。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应结束后，用酸水淬灭反应液。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，淬灭所用的酸水为：醋酸水溶液。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所用的醋酸水溶液醋酸与水的质量比为：1：1～1：4。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所用的醋酸水溶液醋酸与水的质量比为：1：2～1：3。
7.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，淬灭温度为：-10～-30℃。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，淬灭温度为：-25～-15℃。
CN202010205490.4A 2020-03-21 2020-03-21 一种化合物的合成方法 Pending CN111410620A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010205490.4A CN111410620A (zh) 2020-03-21 2020-03-21 一种化合物的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010205490.4A CN111410620A (zh) 2020-03-21 2020-03-21 一种化合物的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111410620A true CN111410620A (zh) 2020-07-14

Family

ID=71489083

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010205490.4A Pending CN111410620A (zh) 2020-03-21 2020-03-21 一种化合物的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111410620A (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130096348A1 (en) * 2011-10-18 2013-04-18 Hsyueh-Liang Wu Chiral diene ligands, a fabrication method thereof and applications thereof
CN105377871A (zh) * 2013-06-28 2016-03-02 台湾神隆股份有限公司 阿比特龙及其中间体的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130096348A1 (en) * 2011-10-18 2013-04-18 Hsyueh-Liang Wu Chiral diene ligands, a fabrication method thereof and applications thereof
CN105377871A (zh) * 2013-06-28 2016-03-02 台湾神隆股份有限公司 阿比特龙及其中间体的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WEI-TING WEI ET AL: ""Highly Enantioselective Rhodium-Catalyzed Asymmetric 1,4-Addition Reactions of Arylboronic Acids to Acyclic α，β-Unasturated Compounds:The Formal Synthesis of (-)-Indatraline"", 《CHEMISTRY-A EUROPEAN JOURNAL》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109761867B (zh) 一种以羊毛脂为原料生产维生素d3的工业化新方法
JP2020172529A (ja) （４ｓ）−４−［４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリルの製造方法
CN111454230B (zh) 一种天然抗癌药物Tubulysins的关键中间体Tuv的合成方法
CN104529935B (zh) 2‑(3‑醛基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯的合成方法
CN111410620A (zh) 一种化合物的合成方法
CN110698456B (zh) 一种2,3-二氢硫代色烯-4-酮及其衍生物的合成方法
CN112645833A (zh) 一种(s)-2,6-二氨基-5-氧己酸的合成方法
CN112442008A (zh) 一种温度调控单质硫与活泼内炔制备1,4-二噻烯和噻吩类化合物的方法及其转化反应
CN111116530A (zh) 一种贝前列素的合成方法
CN113861034A (zh) 2-氟-3-硝基苯甲酸的制备方法
CN109499618B (zh) 一种用于制备苯甲酰甲酸及其酯类化合物的催化剂及其制备方法与应用
CN111410599A (zh) 一种化合物的纯化方法
CN112624921A (zh) 1-羟甲基环丙基乙酸的合成方法及应用
CN115181120B (zh) 一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法
CN111100062A (zh) 一种盐酸多奈哌齐的合成方法
IL168110A (en) Process to form an acetylene compound
CN109988098A (zh) 一种(r)-n-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶的合成方法
CN115819307B (zh) 一种前列腺素e1的制备方法
CN115894335B (zh) 一种利用炔卤和苯胺类化合物合成2-苯基吲哚化合物的方法
CN113214197B (zh) 一种维生素c乙基醚的制备方法
CN117903043A (zh) 一种顺式-2-吡啶-2-基环己醇的制备方法
CN117534613A (zh) 一种3-氨基吡啶-2-羧酸甲酯的制备方法
CN113880724A (zh) 一种3-(2-氨基苯基)-2-丙烯酸酯的制备方法
CN115894207A (zh) 一种2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸的合成方法
CN117229209A (zh) 一种异喹啉-1,3(2h,4h)-二酮衍生物的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20200714

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication