CN117903043A - 一种顺式-2-吡啶-2-基环己醇的制备方法 - Google Patents
一种顺式-2-吡啶-2-基环己醇的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117903043A CN117903043A CN202311829520.9A CN202311829520A CN117903043A CN 117903043 A CN117903043 A CN 117903043A CN 202311829520 A CN202311829520 A CN 202311829520A CN 117903043 A CN117903043 A CN 117903043A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cis
- pyridine
- pyridin
- cyclohexanol
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- CBHNZTYRFKGUGD-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CC=CC=N1 CBHNZTYRFKGUGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- -1 tri (trifluoroethanol) borate Chemical compound 0.000 claims abstract description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 8
- IIQFBBQJYPGOHJ-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexen-1-yl)morpholine Chemical compound C1CCCC(N2CCOCC2)=C1 IIQFBBQJYPGOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- XYYYTUCWSSREHK-UHFFFAOYSA-N N1=CC=CC=C1.[N]=O Chemical compound N1=CC=CC=C1.[N]=O XYYYTUCWSSREHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 abstract description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- FXDOJMNHOBMMAH-GXSJLCMTSA-N (1r,2s)-2-pyridin-2-ylcyclohexan-1-ol Chemical compound O[C@@H]1CCCC[C@H]1C1=CC=CC=N1 FXDOJMNHOBMMAH-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- FXDOJMNHOBMMAH-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylcyclohexan-1-ol Chemical compound OC1CCCCC1C1=CC=CC=N1 FXDOJMNHOBMMAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- BRKHZWFIIVVNTA-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylmorpholine Chemical compound C1CCCCC1N1CCOCC1 BRKHZWFIIVVNTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Abstract
本发明公开了一种顺式‑2‑吡啶‑2‑基环己醇的制备方法，将吡啶氮氧化物与环己烯基吗啉在苯甲酰氯作用下得到2‑(吡啶‑2‑基)环己烷‑1‑酮，最后通过醋酸硼氢化钠和硼酸三(三氟乙醇)酯存在下还原酮得到含顺/反‑2‑吡啶‑2‑基环己醇，接着与酰氯反应，后处理分离得到顺式‑2‑吡啶‑2‑基环己醇。本发明的制备方法得到的顺式‑2‑吡啶‑2‑基环己醇，纯度高，质量好，后处理相对简单，产物易于分离，避免了柱层析分离方法，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种顺式-2-吡啶-2-基环己醇的制备方法，属于有机化学技术领域。
背景技术
顺式-2-吡啶-2-基环己醇是一种新型的具有环己烷骨架的N,P-配体，也是一种手性氨基醇类配合物，由于吡啶有碱性并具有抗氧化性，与过渡金属高价态形成的不对称转化催化剂，其特点是耐受范围大，选择性高，过渡金属催化的不对称转化在手性配体的存在下应用广泛，可应用有机催化、天然产物、药物中间体的制备。
目前顺式-2-吡啶-2-基环己醇主要是通过2-(吡啶-2-基)环己烷-1-酮与硼氢化钠还原得到消旋的2-吡啶-2-基环己醇，再通过柱层析分离得到顺式-2-吡啶-2-基环己醇和反式-2-吡啶-2-基环己醇，参考文献[Chemistry-A European Journal,2002,vol.8,#24,p.5551-5564]，其中得到反式-2-吡啶-2-基环己醇的收率是55％，而顺式-2-吡啶-2-基环己醇没有给出收率。按照此方法，实验过程发现，按照文献操作柱层析不仅得到反式异构体，也可得到顺式异构体，得到的顺式：反式异构体的比例为38：62，以反式-2-吡啶-2-基环己醇为主。
顺式-2-吡啶-2-基环己醇合成的类似方法是(1R,2S)-2-吡啶-2-基环己醇与4-硝基苯甲酸发生Mitsunobu反应，使构型翻转，进而皂化反应得到顺式的(1S,2S)-2-吡啶-2-基环己醇。参考文献[Tetrahedron Letters,2007,vol.48,#12,p.2101-2104]。
上述方法没有明确或快速得到顺式-2-吡啶-2-基环己醇的方法，因此如何能有效得到顺式-2-吡啶-2-基环己醇，使其方法方便，步骤短，成本降低，成为了顺式-2-吡啶-2-基环己醇制备领域亟待解决的技术问题之一。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种顺式-2-吡啶-2-基环己醇的制备方法，适用于工业化生产应用，可以较方便的制备单纯构型即顺式-2-吡啶-2-基环己醇。本发现公开了一种顺式-2-吡啶-2-基环己醇的制备方法，过程为：吡啶氮氧化物与4-环己基吗啉在苯甲酰氯作用下得到2-(吡啶-2-基)环己烷-1-酮，最后通过醋酸硼氢化钠还原酮得到含顺/反-2-吡啶-2-基环己醇，接着与酰氯反应，后处理分离得到顺式-2-吡啶-2-基环己醇，本发明的制备方法得到的顺式-2-吡啶-2-基环己醇，纯度高，质量好，后处理相对简单，产物易于分离，避免了柱层析分离方法，适合工业化生产。
为实现上述目的，制备顺式-2-吡啶-2-基环己醇的工艺，包括以下步骤：
步骤S1：将吡啶氮氧化物与4-环己烯基吗啉在有机溶剂混合，在苯甲酰氯存在下反应，得到2-(吡啶-2-基)环己烷-1-酮；
步骤S2：将2-(吡啶-2-基)环己烷-1-酮、硼酸三(三氟乙醇)酯和有机溶剂混合，降温至0-5℃，分批加入醋酸硼氢化钠反应得到顺/反-2-吡啶-2-基环己醇，二氯甲烷萃取，然后与酰氯在缚酸剂三乙胺作用下反应，后处理得到顺式-2-吡啶-2-基环己醇。
本发明反应路线表示如下：
进一步地，所述步骤S1中，有机溶剂选自二氯甲烷或氯仿。
进一步地，所述步骤S1中，吡啶氮氧化物、苯甲酰氯与4-环己烯基吗啉摩尔比为1:1.15-1.20:1.8-2.0。
进一步地，所述步骤S2中，2-(吡啶-2-基)环己烷-1-酮、硼酸三(三氟乙醇)酯与醋酸硼氢化钠摩尔比为1:0.1-1.0:1.2-1.5。
进一步地，所述步骤S2中，酰氯选自苯甲酰氯、乙酰氯或4-甲氧基苯甲酰氯；有机溶剂选自乙醇、四氢呋喃或三氟乙醇。
进一步地，所述步骤S2中，顺/反-2-吡啶-2-基环己醇与酰氯摩尔比为1:0.5-0.55。
进一步地，所述步骤S2后处理具体操作为，与酰氯反应完后，稀盐酸、碳酸氢钠溶液和水洗涤，有机相浓缩掉二氯甲烷，MTBE替换，MTBE和异丙醇混合溶剂重结晶制得顺式-2-吡啶-2-基环己醇。
进一步地，所述步骤S2后处理重结晶溶剂比例为10:1。
发明有益效果
1采用醋酸硼氢化钠为还原剂可有效控制消旋性，基本保持在49-51％顺式异构体。作为改进方案，在硼酸三(三氟乙醇)酯存在下，顺式比例可以提高至75-83％。
2利用酰氯与醇在碱存在下成酯，实验证明顺式异构体基本不与酰氯酯化，通过该特性，重结晶方式得到的顺式异构体纯度很高。
具体实施例
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
将95.1g吡啶氮氧化物(1.0mol)和600mL二氯甲烷加入反应瓶中，降温至-5℃，氮气保护下滴加168.7g苯甲酰氯(1.2mol)，-5～0℃范围内搅拌30-60分钟，缓慢滴加301.1g吗啉环己烯胺(1.8mol)与300mL二氯甲烷混合液体，-5～0℃反应40分钟，缓慢升温至25-30℃反应7小时，加入水和浓盐酸调节pH＝1-2，减压浓缩掉二氯甲烷，加入甲基叔丁基醚萃取杂质，水相用30％氢氧化钠溶液调节pH＝11-12，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，有机相加入5g活性炭，升温回流2小时，过滤，滤液减压浓缩至2.5V体积，加入正庚烷析出固体制得2-(吡啶-2-基)环己烷-1-酮122.1g，收率69.7％，HPLC 98.1％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.56(dd,0.25H),8.32(d,0.75H),7.67-7.65(m,1H),7.19-7.15(m,0.5H),7.12-7.07(m,0.8H),7.00-6.95(m,0.75H),3.84(d,0.25H),2.38-2.34(m,4H),1.79-1.75(m,4H).
实施例2
将95.1g吡啶氮氧化物(1.0mol)和500mL氯仿加入反应瓶中，降温至-5℃，氮气保护下滴加168.7g苯甲酰氯(1.2mol,1.2eq)，-5～0℃范围内搅拌30-60分钟，缓慢滴加301.1g吗啉环己烯胺(1.8mol,1.8eq)与400mL氯仿混合液体，-5～0℃反应40分钟，缓慢升温至25-28℃反应16小时，加入水和浓盐酸调节pH＝1-2，减压浓缩掉氯仿，加入甲基叔丁基醚萃取杂质，水相用30％氢氧化钠溶液调节pH＝11-12，氯仿萃取，饱和食盐水洗，有机相加入5g活性炭，升温回流2小时，过滤，滤液减压浓缩至2.5V体积，加入正庚烷析出固体2-(吡啶-2-基)环己烷-1-酮144.9g，收率82.7％，HPLC98.6％。
实施例3
方法A、将87.6g 2-(吡啶-2-基)环己烷-1-酮(0.5mol)、600mL三氟乙醇加入反应瓶中，降温至0-5℃，分五批间隔30分钟加入127.2g醋酸硼氢化钠(0.6mol)，加完后缓慢升温至室温反应3小时，HPLC检测原料几乎无剩余，加入水和浓盐酸淬灭，过滤掉固体，滤液静置分层，水层用二氯甲烷萃取，合并下层有机相，水和饱和食盐水分别洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩掉溶剂制得顺/反式-2-吡啶-2-基环己醇混合物86.8g，HPLC顺/反式-2-吡啶-2-基环己醇比例为51/49。
方法B：将87.6g 2-(吡啶-2-基)环己烷-1-酮(0.5mol)、600mL三氟乙醇和30.8g(0.1mol)B(OCH2CF3)3加入反应瓶中，降温至0-5℃，后续操作同上，得到产品86.9g顺反异构体混合物，HPLC顺/反比例为86/14。
实施例4
将实施例3方法A中17.7g顺/反式-2-吡啶-2-基环己醇混合物(0.1mol)、4.3g乙酰氯(0.055mol,0.55eq)和180mL二氯甲烷加入反应瓶中，降温至-15℃，缓慢6.7g滴加三乙胺(0.066mol,0.66eq)，-15～-10℃反应3小时，加入稀盐酸水溶液调节pH＝5-6，静置分层，二氯甲烷相分别用5％碳酸氢钠溶液和水洗涤，下层有机相减压浓缩掉溶剂，加入100mL甲基叔丁基醚替换，继续减压浓缩掉溶剂，加入80mL甲基叔丁基醚升温50℃搅拌均匀，加入8mL异丙醇搅拌溶清，缓慢降温至0℃，白色固体析出，过滤，滤饼烘干得到顺式-2-吡啶-2-基环己醇6.7g，收率37.8％，HPLC 99.5％；采用实施例3方法B中17.7g顺反混合物，同样条件处理后，得到13.1g顺式产品，收率74.2％，HPLC 99.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.55(d,1H),7.55(d,1H),7.21(d,1H),7.08(d,1H),4.10(s,1H),3.38(d,1H),2.74-2.70(m,1H),1.97-1.81(m,2H),1.80-1.66(m,2H),1.59-1.37(m,4H).
实施例5
将实施例3方法B中17.7g顺/反式-2-吡啶-2-基环己醇混合物(0.1mol)、7.7g苯甲酰氯(0.055mol,0.55eq)和180mL二氯甲烷加入反应瓶中，降温至-15℃，缓慢滴加6.7g三乙胺(0.066mol,0.66eq)，-15～-10℃反应3小时，加入稀盐酸水溶液调节pH＝3-4，静置分层，二氯甲烷相分别用5％碳酸氢钠溶液和水洗涤，下层有机相减压浓缩掉溶剂，加入100mL甲基叔丁基醚替换，继续减压浓缩掉溶剂，加入80mL甲基叔丁基醚升温50℃搅拌均匀，加入8mL异丙醇搅拌溶清，缓慢降温至0℃，白色固体析出，过滤，滤饼烘干制得顺式-2-吡啶-2-基环己醇14.0g，收率79.2％，HPLC 99.7％。
实施例6
将实施例3方法B中17.7g顺/反式-2-吡啶-2-基环己醇混合物(0.1mol)、9.4g4-甲氧基苯甲酰氯(0.055mol,0.55eq)和180mL二氯甲烷加入反应瓶中，降温至-15℃，缓慢滴加6.7g三乙胺(0.066mol,0.66eq)，-15～-10℃反应3小时，加入稀释盐酸水溶液调节pH＝5-6，静置分层，二氯甲烷相分别用5％碳酸氢钠溶液和水洗涤，下层有机相减压浓缩掉溶剂，加入100mL甲基叔丁基醚替换，继续减压浓缩掉溶剂，加入80mL甲基叔丁基醚升温50℃搅拌均匀，加入8mL异丙醇搅拌溶清，缓慢降温至0℃，白色固体析出，过滤，滤饼烘干制得顺式-2-吡啶-2-基环己醇14.2g，收率80.5％，HPLC 99.6％。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。
Claims (8)
1.一种顺式-2-吡啶-2-基环己醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1：将吡啶氮氧化物与4-环己烯基吗啉在有机溶剂混合，在苯甲酰氯存在下反应，得到2-(吡啶-2-基)环己烷-1-酮；
步骤S2：将2-(吡啶-2-基)环己烷-1-酮、硼酸三(三氟乙醇)酯和有机溶剂混合，降温至0-5℃，分批加入醋酸硼氢化钠反应得到顺/反-2-吡啶-2-基环己醇，二氯甲烷萃取，然后与酰氯在缚酸剂三乙胺作用下反应，后处理得到顺式-2-吡啶-2-基环己醇。
2.根据权利要求1所述顺式-2-吡啶-2-基环己醇的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，有机溶剂选自二氯甲烷或氯仿。
3.根据权利要求1所述顺式-2-吡啶-2-基环己醇的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，吡啶氮氧化物、苯甲酰氯与4-环己烯基吗啉摩尔比为1:1.15-1.20:1.8-2.0。
4.根据权利要求1所述顺式-2-吡啶-2-基环己醇的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中，2-(吡啶-2-基)环己烷-1-酮、硼酸三(三氟乙醇)酯与醋酸硼氢化钠摩尔比为1:0.1-1.0:1.2-1.5。
5.根据权利要求1所述顺式-2-吡啶-2-基环己醇的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中，酰氯选自苯甲酰氯、乙酰氯或4-甲氧基苯甲酰氯；有机溶剂选自乙醇、四氢呋喃或三氟乙醇。
6.根据权利要求1所述顺式-2-吡啶-2-基环己醇的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中，顺/反-2-吡啶-2-基环己醇与酰氯摩尔比为1:0.5-0.55。
7.根据权利要求1所述顺式-2-吡啶-2-基环己醇的制备方法，其特征在于：所述步骤S2后处理具体操作为，与酰氯反应完后，依次采用稀盐酸、碳酸氢钠溶液和水洗涤，有机相浓缩掉二氯甲烷，MTBE替换，MTBE和异丙醇混合溶剂重结晶制得顺式-2-吡啶-2-基环己醇。
8.根据权利要求7所述顺式-2-吡啶-2-基环己醇的制备方法，其特征在于：所述MTBE和异丙醇混合溶剂体积比为10:1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311829520.9A CN117903043A (zh) | 2023-12-28 | 2023-12-28 | 一种顺式-2-吡啶-2-基环己醇的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311829520.9A CN117903043A (zh) | 2023-12-28 | 2023-12-28 | 一种顺式-2-吡啶-2-基环己醇的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117903043A true CN117903043A (zh) | 2024-04-19 |
Family
ID=90689087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311829520.9A Pending CN117903043A (zh) | 2023-12-28 | 2023-12-28 | 一种顺式-2-吡啶-2-基环己醇的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117903043A (zh) |
-
2023
- 2023-12-28 CN CN202311829520.9A patent/CN117903043A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107857743B (zh) | 一种制备盐酸罗沙替丁醋酸酯及中间体的方法 | |
| CN113999142B (zh) | 一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法 | |
| WO2018214676A1 (zh) | 布格呋喃原料药及其制备方法和应用 | |
| CN112645833A (zh) | 一种(s)-2,6-二氨基-5-氧己酸的合成方法 | |
| WO2011082506A1 (zh) | 一种制备阿利克伦及其中间体的方法 | |
| WO2014068333A2 (en) | New process | |
| CN117903043A (zh) | 一种顺式-2-吡啶-2-基环己醇的制备方法 | |
| CN115557882A (zh) | 一种(R)-1-Boc-3-氨基哌啶的制备方法 | |
| CN101743218B (zh) | 光学活性反式-2-氨基环己醇的制备方法及其中间体 | |
| CN109265385B (zh) | 一种手性催化剂的合成工艺 | |
| CN114989060A (zh) | 一种布立西坦的制备方法 | |
| KR101894091B1 (ko) | 크로마논 유도체의 신규한 제조방법 | |
| CN111269149A (zh) | 一种5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺 | |
| CN111217709A (zh) | 一种（1-氟环丙基）甲胺盐酸盐的制备方法 | |
| WO2020132819A1 (zh) | 一种(1r,3s)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法 | |
| CN110563687B (zh) | 一种4-(氨基甲基)色烷-3-醇的制备方法 | |
| CN110437113B (zh) | 一种4-苯磺酰苯甲酸的合成方法 | |
| CN115260074A (zh) | 一种口服抗病毒药物Paxlovid中间体的制备方法 | |
| CN110156681B (zh) | 一种2-酯基喹啉的合成方法 | |
| CN116621789A (zh) | 一种(4s)-3-[2-[[芴甲氧羰基]氨基]乙酰基]-2,2-二甲基-4-恶唑烷羧酸的合成方法 | |
| JP2002371060A (ja) | 光学活性アミノピペリジン誘導体の製造方法 | |
| JP3254746B2 (ja) | 末端アセチレン化合物およびその製造法 | |
| CN117417272A (zh) | 一种Boc-D-异亮氨酸的制备方法 | |
| KR100597259B1 (ko) | 광학활성 (ｒ)-2-페녹시프로피온산 유도체의 제조방법 | |
| CN111533699A (zh) | 一种2-（三氟甲基）嘧啶-5-醇的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |