KR100597259B1 - 광학활성 (ｒ)-2-페녹시프로피온산 유도체의 제조방법 - Google Patents

광학활성 (ｒ)-2-페녹시프로피온산 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 광학활성 (R)-2-페녹시프로피온산 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 p-치환된 페놀 유도체와 알킬 (S)-2-아릴술포닐옥시프로피오네이트를 반응 원료물질로 사용하고, 이를 알칼리금속염 염기와 탄화수소 용매 존재 하에서 60 ∼ 100 ℃ 온도로 반응시켜 다음 화학식 1로 표시되는 광학활성 (R)-2-페녹시프로피온산 유도체를 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112006025466104-pat00001
상기 화학식 1에서, A는 벤조일옥시(BzO)기, 아세톡시(AcO)기, p-톨루엔술포닐옥시(p-TsO)기, 또는 C1-C6의 지방족 아실기를 나타내고; R은 C1-C6의 알킬기를 나타낸다.
광학활성, p-(p-톨루엔술포닐옥시)페놀, p-아실페놀, p-벤조일옥시페놀, p-아세톡시페놀, 알킬 (S)-2-(p-톨루엔술포닐옥시)프로피오네이트, (R)-2-(p-아세틸페녹시)프로피온산(에스터), (R)-2-(p-아세틸옥시페녹시)프로피온산(에스터), (R)-2-(p-하이드록시페녹시)프로피온산(에스터)

Description

광학활성 (Ｒ)-2-페녹시프로피온산 유도체의 제조방법{A Process for Optical Pure (R)-2-Phenoxypropionic acid derivatives}
본 발명은 광학활성 (R)-2-페녹시프로피온산 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 p-치환된 페놀 유도체와 알킬 (S)-2-아릴술포닐옥시프로피오네이트를 반응 원료물질로 사용하고, 이를 알칼리금속염 염기와 탄화수소 용매 존재 하에서 60 ∼ 100 ℃ 온도로 반응시켜 다음 화학식 1로 표시되는 광학활성 (R)-2-페녹시프로피온산 유도체를 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112004027250914-pat00002
상기 화학식 1에서, A는 벤조일옥시(BzO)기, 아세톡시(AcO)기, p-톨루엔술포닐옥시(p-TsO)기, 또는 C1-C6의 지방족 아실기를 나타내고; R은 C1-C6의 알킬기를 나타낸다.
상기 화학식 1로 표시되는 (R)-2-페녹시프로피온산 유도체는 아릴옥시페녹시프로피온산계 농약 합성에 있어 중요한 중간체로 알려져 있는 (R)-2-(p-하이드록시페녹시)프로피온산의 전구체이다. 상기 화학식 1로 표시되는 (R)-2-페녹시프로피온산 유도체의 화학적 합성법에 대해서는 여러 문헌에 공지되어 있다[미국특허 제4,625,053호, 제4,760,172호, 제4,908,476호, 제4,935,522호, 제5,801,272호, 독일특허 제3,902,372호(1989), 일본특허공개 소58-188889호(1983), 소59-230873호(1984)].
그러나, 현재까지 알려져 있는 상기 화학식 1로 표시되는 광학활성 유도체에 대한 합성법에서는 순수한 (R)-화합물을 얻기 위한 별도의 분리 정제과정을 수행하게 되므로 가격 경쟁력이 낮은 단점을 갖고 있다.
따라서, 광학활성 (R)-2-페녹시프로피온산 유도체를 보다 용이하게 고순도로 합성할 수 있는 제조방법에 대한 개선의 여지가 있다.
본 발명자들은 상기 화학식 1로 표시되는 광학활성 (R)-2-페녹시프로피온산 유도체를 보다 효율적으로 합성할 수 있는 새로운 합성법을 개발하고자 노력하였고, 그 결과 특별한 촉매를 사용하지 않는 간단한 반응 즉, 페놀 유도체와 알킬 (S)-2-아릴술포닐옥시프로피오네이트의 반응에서 완전한 발덴 인버전이 일어나는 반응조건을 찾아냄으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 광학활성 (R)-2-페녹시프로피온산 유도체를 경제적으로 제조하는 새로운 공업적인 합성방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.
본 발명은 다음 화학식 2로 표시되는 p-치환된 페놀 유도체와 다음 화학식 3으로 표시되는 알킬 (S)-2-아릴술포닐옥시프로피오네이트를, 탄화수소 용매와 알칼리금속염 염기를 사용하여 60 ∼ 100 ℃ 온도로 반응시켜 제조하는 다음 화학식 1로 표시되는 광학활성 (R)-2-페녹시프로피온산 유도체의 제조방법을 그 특징으로 한다.
Figure 112004027250914-pat00003
상기 반응식에서, A는 벤조일옥시(BzO)기, 아세톡시(AcO)기, p-톨루엔술포닐옥시(p-TsO)기, 또는 C1-C6의 지방족 아실기를 나타내고; R은 C1-C6의 알킬기를 나타내고; Y는 아릴술포닐옥시기를 나타낸다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 최적의 용매와 염기를 선택 사용하여 일정 반응온도를 유지하는 특정화한 조건하에서 p-치환된 페놀 유도체와 알킬 (S)-2-아릴술포닐옥시프로피오네이트를 반응시켜 광학적으로 순수한 (R)-화합물만을 경제적으로 합성하는 (R)-페녹시프로피온산 유도체의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
광학적으로 순수한 상기 화학식 1로 표시되는 (R)-2-페녹시프로피온산 유도체를 합성하기 위한 본 발명의 제조방법을 수행하는데 있어, 반응용매, 염기 및 이 탈기(Y)의 선택과 반응온도 조절이 매우 중요한 요인으로 작용하는 바, 본 발명에서는 이들 요인을 최적화하여 생성물의 라세미화를 방지함으로써 (R)-화합물의 합성수율을 극대화한 것이다.
본 발명에 따른 제조반응을 수행함에 있어, 반응 원료물질로 사용하는 상기 화학식 2로 표시되는 p-치환된 페놀 유도체는 구체적으로 p-벤조일옥시페놀, p-아세톡시페놀, p-(p-톨루엔술포닐옥시)페놀, 또는 p-아실페놀을 사용한다.
또 다른 반응 원료물질로 사용하는 상기 화학식 3으로 표시되는 알킬 (S)-2-아릴술포닐옥시프로피오네이트는, 특히 p-톨루엔술포닐옥시(p-TsO)기가 치환된 알킬 (S)-(p-톨루엔술포닐옥시)프로피오네이트가 바람직하다.
본 발명에서 원료물질로 사용하게 되는 상기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물들은 공지된 화합물이며, 일반적으로 알려진 공지 방법에 의해 용이하게 합성하여 사용할 수 있다.
본 발명에서는 반응용매로 사이클로펜탄, 노말헥산, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 사이클로헵탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등을 포함하는 지방족 또는 방향족 탄화수소 용매를 사용하며, 특히 바람직하기로는 노말헥산, 사이클로헥산 또는 자일렌을 반응용매로 사용하는 것이다.
반응염기로서는 알칼리금속염을 선택 사용하며, 보다 바람직하기로는 탄산리티움, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리금속 탄산염을 사용하는 것이며, 특히 바람직하기로는 탄산칼륨을 사용하는 것이다.
반응온도는 생성물의 라세미화와 밀접한 관계가 있는 중요한 인자로서 이의 조절이 중요하며, 60 ∼ 100 ℃가 적당하지만 반응시간을 고려할 때 65 ∼ 85 ℃가 특히 바람직하다.
이상에서 설명한 바와 같은 조건하에서 반응이 완결되면, 뜨거운 상태에서 생성된 술포닉엑시드 염을 여과하고 여액을 농축하여 상기 화학식 1로 표시되는 (R)-2-페녹시프로피온산 유도체를 고수율 및 고순도로 쉽게 회수할 수 있다. 일반적으로 알려져 있는 공지 합성방법에서는 생성된 (R)-화합물을 회수하기 위해 여러 단계의 재결정 정제방법을 이용하고 있으나, 본 발명의 제조방법에 의하면 정제과정이 없이도 고광학 순도의 목적 생성물을 얻을 수 있어 공업적으로 이용하는데 특히 유용하다.
이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. ( R )-2-( p- 아세틸페녹시)프로피온산 에틸에스터의 합성
250 mL 플라스크에 13.6 g(0.1 mole)의 p-하이드록시아세토페논, 27.2 g(0.1 mole)의 에틸 (S)-2-(p-톨루엔술포닐옥시)프로피오네이트, 27.6 g(0.2 mole)의 탄산칼륨을 136 mL의 사이클로헥산(c-헥산)에 넣고 가열 환류하면서 16시간동안 반응시켰다. 반응이 완결되면, 뜨거울 때 여과하고 고체를 100 mL의 사이클로헥산(70 ℃)으로 씻어주고 여액을 농축하여 22.9 g의 (R)-2-(p-아세틸페녹시)프로피온산 에틸에스터를 얻었다.
수율 97 %; 순도 98 %; 광학순도 99.9 %ee; 1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 1.25(t, J=7.1Hz, 3H), 1.65(d, J=6.8Hz, 3H), 2.55(s, 3H), 4.23(q, J=7.1Hz, 2H), 4.83(q, J=6.8Hz, 1H), 6.88∼7.95(m, 4H); MS(70 eV) m/z 219(M+), 146, 119, 102, 91, 73, 65
상기 실시예 1에 따른 반응을 수행함에 있어 여러 가지 반응조건에 따른 페녹시 프로피온산 유도체의 수율, 광학순도 및 분광학적 분석 결과는 다음 표 1과 같다.
Figure 112006025466104-pat00008
실시예 2. ( R )-2-( p- 아세틸페녹시)프로피오닉엑시드의 합성
100 mL 플라스크에 23.6 g(0.1 mol)의 (R)-2-(p-아세틸페녹시)프로피오닉엑시드 에틸에스터와 20% 황산용액 50 mL를 넣고 잘 교반하면서 80 ℃에서 5시간동안 반응시켰다. 반응이 완결되면, 혼합물을 냉각하고 100 mL의 디메틸클로라이드로 추출하여 건조하고 감압 하에 용매를 제거하여 20.4 g의 (R)-2-(p-아세틸페녹시)프로피오닉엑시드를 얻었다.
수율 98 %; 순도 99 %; 광학순도 99.9 %ee; mp 113-116 ℃; 1H NMR(CDCl3, 200MHz) δ 1.70(d, J=6.6Hz, 3H), 2.56(s, 3H), 4.89(q, J=6.9Hz, 1H), 6.89-7.97(m, 4H); MS(70 eV) m/z 208(M+), 193, 163, 121, 93
실시예 3. ( R )-2-[ p- ( p- 톨루엔술포닐)옥시페녹시]프로피오닉엑시드의 합성
(R)-2-[p-(p-톨루엔술포닐)옥시페녹시]프로피오닉엑시드 에틸에스터를 상기 실시예 2와 같은 방법으로 처리하여 원하는 목적물을 얻었다.
수율 98 %; 순도 98 %; 광학순도 100.0 %ee; mp 108-110 ℃; 1H NMR(CDCl3, 200MHz) δ 1.70(d, J=6.6Hz, 3H), 2.61(s, 3H), 4.90(q, J=6.9Hz, 1H), 6.78-7.55(m, 4H), 12.5(br, 1H); MS(70eV) m/z 340(M+), 291, 209, 155, 136, 101, 91
실시예 4. ( R )-2-( p- 하이드록시페녹시)프로피온산 에틸에스터의 합성
상기 실시예 1에서 합성한 25.2 g(0.1 mole)의 (R)-2-(p-아세톡시페녹시)프로피온산 에틸에스터를 5% 염산-95% 에탄올에 녹이고 25 ∼ 30 ℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응액을 감압 증류하여 에탄올을 회수하고, 5% 중탄산소다 100 mL를 가하여 녹이고, 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출한 후 무수 마그네시움 설페이트로 건조하고 농축하여 20.5 g의 (R)-2-(p-하이드록시페녹시)프로피온산 에틸 에스터를 얻었다.
수율 97.6 %; 순도 98.0 %; 광학순도 99.9 %ee; Rf=0.43(EA:Hx=1:2); 1H NMR(CDCl 3, 200MHz) δ 1.25(t, J=7.1Hz, 3H), 1.59(d, J=7.0Hz, 3H), 4.21(q, J=7.0Hz, 2H), 4.64(q, J=6.8Hz, 1H), 5.23(s, OH), 6.68-6.79(m, 4H); MS(70 eV) m/z 210(M+), 137, 110, 93
실시예 5. ( R )-2-( p- 하이드록시페녹시)프로피온산의 합성
상기 실시예 1에서 합성한 25.2 g(0.1 mole)의 (R)-2-(p-아세톡시페녹시)프로피온산 에틸에스터를 50 mL의 5% 수산화나트륨에 녹이고 25 ∼ 30 ℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응액을 중화하고, 50 mL 에틸 아세테이트로 3회 추출하여 무수 마그네시움 설페이트로 건조하고 농축하여 17.3 g의 (R)-2-(p-하이드록시페녹시)프로피온산을 얻었다.
수율 95 %, 순도 98 %, 광학순도 99.9 %ee; mp 134-138 ℃; 1H NMR(CDCl3, 200MHz) δ 1.43(t, J=6.8Hz, 3H), 4.45(q, J=6.8Hz, 1H), 6.55-6.65(m, 4H); MS(70 eV) m/z 182(M+), 137, 110, 93
비교예 1.
공지 합성법에 의해 제조된 화합물의 광학순도를 정리하여 나타내면 다음 표 2와 같다.
Figure 112004027250914-pat00005
비교예 2.
상기 실시예 1에 따른 반응에 의해 (R)-2-(p-아세틸페녹시)프로피온산 에틸에스터를 합성함에 있어, 반응조건에 따른 수율 및 광학순도 변화를 정리하여 나타내면 다음 표 3과 같다.
Figure 112004027250914-pat00006
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명에 따른 제조방법에 의하면 간단한 화학반응으로 순수한 (R)-2-페녹시프로피온산 유도체들을 고수율로 생산이 가능하므로 고부가가치 창출로 인한 경제적인 효과가 지대하다.

Claims (6)

  1. 다음 화학식 2로 표시되는 p-치환된 페놀 유도체와 다음 화학식 3으로 표시되는 알킬 (S)-2-아릴술포닐옥시프로피오네이트를 무기염기 존재하에서 반응시켜 다음 화학식 1로 표시되는 광학활성 (R)-2-페녹시프로피온산 유도체를 제조하는 방법에 있어서,
    상기 반응은 노말헥산, 사이클로헥산 및 자일렌 중에서 선택된 탄화수소 용매와 탄산칼륨 염기를 사용하여 60 ∼ 100 ℃ 온도 조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법 :
    Figure 112006025466104-pat00007
    상기 반응식에서, A는 벤조일옥시(BzO)기, 아세톡시(AcO)기, p-톨루엔술포닐옥시(p-TsO)기, 또는 C1-C6의 지방족 아실기를 나타내고; R은 C1-C6의 알킬기를 나타내고; Y는 아릴술포닐옥시기를 나타낸다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 용매로는 사이클로헥산을 사용하고, 상기 염기로는 탄산칼륨을 사용하여 65 ∼ 85 ℃의 온도로 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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