CN116178280A - 一种瑞舒伐他汀钙基因毒性杂质的制备方法 - Google Patents

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杨健国
张晶
吴海建
王治明
林义
颜剑波
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Wenling Research Institute Of Taizhou University
Zhejiang Lepu Pharmaceutical Co ltd
Taizhou University
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Zhejiang Lepu Pharmaceutical Co ltd
Taizhou University
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    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明提供了一种瑞舒伐他汀钙基因毒性杂质Cl‑A、Cl‑B的制备新方法。包括两步反应，第一步，将4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑(甲基氨基)嘧啶‑5‑甲醛与氯甲基磺酰氯按照一定比例加入到溶剂中，混合均匀后加入一定量的催化剂，在一定的温度下搅拌反应至原料完全转化。减压浓缩除去溶剂后柱色谱纯化得到目标产物Cl‑A、将Cl‑A加入到溶剂中，混合均匀后加入一定量的还原剂，在一定的温度下搅拌反应至原料完全转化。减压浓缩除去溶剂后柱色谱纯化得到目标产物Cl‑B。本发明具备产品步骤简单、收率高、制备纯化简单，产品质量好的特点，对瑞舒伐他汀钙的中间体生产、质控具有重要意义。

Description

一种瑞舒伐他汀钙基因毒性杂质的制备方法
技术领域
本发明属于药物质量控制关键杂质的制备技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙基因毒性杂质Cl-A、Cl-B的合成方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙是一种有效的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，广泛用于治疗由血脂异常引起的心血管疾病。瑞舒伐他汀钙母核N-(4-(4-氟基苯基)-5-(羟甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺和N-(4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺是合成瑞舒伐他汀钙的关键中间体。
作者在生产过程中发现了Cl-A和Cl-B两个新杂质，经Derek和Sarah双软件交叉评估，Cl-A和Cl-B是基因毒性杂质，对药品的质量风险控制至关重要，需要在生产过程中严格控制含量。
目前仅有一篇专利CN108727278报道了Cl-B的合成。该专利并没有提示Cl-A和Cl-B两种杂质是基因毒性杂质。同时该方法提供的反应条件苛刻、收率极低；需要使用制备色谱分离纯化，难以推广使用。
因此亟需设计一种反应选择性好、纯化操作工艺简单的高效合成新方法。
发明内容
针对Cl-A和Cl-B两种基因毒性杂质制备工艺化学选择性差、产品提纯困难的问题，本发明提供一种Cl-A和Cl-B合成新方法；具有选择性好、纯化操作工艺简单、产品质量高的优点。
本发明的技术方案包含两步反应：
第一步，磺酰化反应：
化学反应方程式如下：
Figure SMS_1
将4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基氨基)嘧啶-5-甲醛和氯甲基磺酰氯按照一定的比例加入到反应瓶中，加入溶剂和催化剂，在一定温度下搅拌反应至原料转化完全。减压浓缩除去溶剂，重结晶得到化合物Cl-A。
优选的，所述第一步反应中4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基氨基)嘧啶-5-甲醛和氯甲基磺酰氯的摩尔比为1:1至1:5。
优选的，所述第一步反应中的催化剂为氢氧化钠、碳酸铯、醋酸钠、三乙胺、DBU、DIPEA、KHMDS、NaHMDS、丁基锂。
优选的，所述第一步反应所述催化剂当量为0.2-5.0eq.。
优选的，所述第一步反应中的溶剂为正己烷、乙酸乙酯、乙醚、甲苯、四氢呋喃、乙腈、乙醇中的至少一种，温度为-10℃至80℃，反应时间为10至24小时。
优选的，所述第一步反应中重结晶的溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷中的至少一种，结晶温度为0℃至25℃。
第二步，还原反应：
化学反应方程式如下：
Figure SMS_2
在一定温度下将Cl-A加入到反应瓶中，加入溶剂搅拌均匀。加入一定比例的硼氢化钠，在一定温度下搅拌反应至原料转化完全。减压浓缩除去溶剂，重结晶得到化合物Cl-B。
优选的，所述第二步反应中Cl-A和硼氢化钠的摩尔比为1:1至1:4
优选的，所述第二步反应中溶剂为正己烷、乙酸乙酯、乙醚、甲苯、四氢呋喃、乙腈、乙醇、甲醇、水中的至少一种。
优选的，所述第二步反应中的反应温度为-78℃至50℃，反应时间为2至6小时。
优选的，所述第二步反应中重结晶的溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷中的至少一种，结晶温度为0℃至50℃。
附图说明
图1是化合物Cl-A的核磁共振氢谱
图2是化合物Cl-B的核磁共振氢谱
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。
下述实施例可以更好地使本领域技术人员能够理解本发明。然而，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会对本发明作任何限制。
实施例1
一种瑞舒伐他汀钙基因毒性杂质的制备方法，包括如下两步反应：
第一步，磺酰化反应：
将2.73g 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基氨基)嘧啶-5-甲醛、1.47g氯甲基磺酰氯、50mL四氢呋喃加入到250mL反应瓶中。磁力搅拌溶解后加入0.4g氢氧化钠，室温下搅拌反应24小时，TLC检测原料已转化完全。加入10mL去离子水，搅拌后分液，收集有机相。干燥后减压浓缩除去溶剂。用乙醇室温重结晶得到Cl-A化合物3.82g，产率99％。
第二步，还原反应：
将3.85g Cl-A加入到250mL反应瓶中，加入50mL甲苯溶解。磁力搅拌冷却至0℃。向反应瓶中加入0.5g硼氢化钠，室温下搅拌反应2小时，TLC检测原料已转化完全。加入10mL去离子水，搅拌后分液，收集有机相。干燥后减压浓缩除去溶剂。用异丙醇重结晶得到Cl-B化合物3.68g，产率95％。
实施例2
一种瑞舒伐他汀钙基因毒性杂质的制备方法，包括如下两步反应：
第一步，磺酰化反应：
将2.73g 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基氨基)嘧啶-5-甲醛、2.94g氯甲基磺酰氯、80mL甲苯加入到250mL反应瓶中。磁力搅拌溶解后加入2.6g二异丙基乙胺，80℃下搅拌反应24小时，TLC检测原料已转化完全。加入10mL去离子水，搅拌后分液，收集有机相。干燥后减压浓缩除去溶剂。用甲基叔丁基醚：正己烷4:1重结晶得到Cl-A化合物3.11g，产率80％。
第二步，还原反应：
将3.85g Cl-A加入到250mL反应瓶中，加入20mL甲醇溶解。磁力搅拌冷却至0℃。向反应瓶中加入0.37g硼氢化钠，室温下搅拌反应1小时，TLC检测原料已转化完全。加入10mL去离子水，搅拌后分液，用甲基叔丁基醚萃取，收集有机相，干燥后减压浓缩除去溶剂。用异丙醇重结晶得到Cl-B化合物3.40g，产率88％。
实施例3
一种瑞舒伐他汀钙基因毒性杂质的制备方法，包括如下两步反应：
第一步，磺酰化反应：
将2.73g 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基氨基)嘧啶-5-甲醛、4.5g氯甲基磺酰氯、60mL乙酸乙酯加入到200mL反应瓶中。磁力搅拌溶解后加入4.8g碳酸铯，室温下搅拌反应48小时，TLC检测原料已转化完全。加入20mL去离子水，搅拌后分液，收集有机相。干燥后减压浓缩除去溶剂。用乙醇重结晶得到Cl-A化合物2.62g，产率68％。
第二步，还原反应：
将3.85g Cl-A、0.64g硼氢化钠加入到250mL反应瓶中，加入60mL四氢呋喃溶解。磁力搅拌冷却至0℃。向反应瓶中逐滴加入10mL甲醇，室温下搅拌反应2小时，TLC检测原料已转化完全。加入20mL去离子水，搅拌后分液，用甲基叔丁基醚萃取，收集有机相，干燥后减压浓缩除去溶剂。用异丙醇重结晶得到Cl-B化合物3.84g，产率99％。
实施例4
一种瑞舒伐他汀钙基因毒性杂质的制备方法，包括如下两步反应：
第一步，磺酰化反应：
将2.73g 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基氨基)嘧啶-5-甲醛、2.25g氯甲基磺酰氯、50mL乙酸乙酯加入到200mL反应瓶中。磁力搅拌溶解后加入3.0g双(三甲基硅烷基)氨基钾，室温下搅拌反应48小时，TLC检测原料已转化完全。加入20mL去离子水，搅拌后分液，收集有机相。干燥后减压浓缩除去溶剂。用乙醇重结晶得到Cl-A化合物2.95g，产率77％。
第二步，还原反应：
将3.85g Cl-A、0.74g硼氢化钠加入到250mL反应瓶中，加入60mL甲苯溶解。磁力搅拌冷却至0℃。向反应瓶中逐滴加入10mL去离子水，室温下搅拌反应1小时，TLC检测原料已转化完全。加入20mL去离子水，搅拌后分液，用甲基叔丁基醚萃取，收集有机相，干燥后减压浓缩除去溶剂。用乙醇重结晶得到Cl-B化合物3.00g，产率78％。
实施例5
一种瑞舒伐他汀钙基因毒性杂质的制备方法，包括如下两步反应：
第一步，磺酰化反应：
将2.73g 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基氨基)嘧啶-5-甲醛、2.94g氯甲基磺酰氯、50mL乙醚加入到200mL反应瓶中。磁力搅拌溶解后逐滴加入1.6mol/L丁基锂溶液10mL，-10℃下搅拌反应2小时，TLC检测原料已转化完全。加入20mL饱和氯化铵溶液，搅拌后分液、萃取，收集有机相。干燥后减压浓缩除去溶剂。用甲基叔丁基醚：正庚烷2:1重结晶得到Cl-A化合物2.44g，产率63％。
第二步，还原反应：
将3.85g Cl-A、0.50g硼氢化钠加入到250mL反应瓶中，加入60mL四氢呋喃溶解。磁力搅拌冷却至0℃。向反应瓶中逐滴加入15mL乙醇，室温下搅拌反应2小时，TLC检测原料已转化完全。加入20mL去离子水，搅拌后分液，用甲基叔丁基醚萃取，收集有机相，干燥后减压浓缩除去溶剂。用异丙醇重结晶得到Cl-B化合物3.83g，产率99％。
化合物Cl-A表征谱图:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.19(t,J＝8.6Hz,2H),5.29(s,2H),4.67(s,2H),3.69(s,3H),3.52(m,1H),1.36(d,J＝6.8Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.1,166.5,163.8(d,J＝250.5Hz),157.4,133.7(d,J＝3.1Hz),131.5(d,J＝8.5Hz),115.5(d,J＝21.6Hz),57.7,57.5,35.4,31.6,22.3.
化合物Cl-B表征谱图:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.96(s,1H),7.71–7.51(m,2H),7.44–7.10(m,3H),5.28(s,2H),4.01(m,1H),3.72(d,J＝1.4Hz,3H),1.32(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.4,179.3,169.8,163.4,158.4,132.7(d,J＝8.8Hz),131.8(d,J＝3.2Hz),120.2,116.2(d,J＝21.8Hz),57.5,35.4,32.0,21.8.

Claims (12)

1.瑞舒伐他汀中间体杂质Cl-A的合成路线如下：
Figure FDA0004031280860000011
2.瑞舒伐他汀中间体杂质Cl-A、Cl-B的合成方法，其特征在于，包括如下两步反应：
第一步，将4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基氨基)嘧啶-5-甲醛和氯甲基磺酰氯按照一定的比例加入到反应瓶中，加入溶剂和催化剂，在一定温度下搅拌反应至原料转化完全，减压浓缩除去溶剂，重结晶得到化合物Cl-A；
第二步，将Cl-A和硼氢化钠按照一定的比例加入到反应瓶中，加入溶剂后在一定温度下搅拌反应至原料转化完全，减压浓缩除去溶剂，重结晶纯化得到化合物Cl-B。
3.根据权利要求2所述的Cl-A的合成方法，其特征在于，所述第一步反应中4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基氨基)嘧啶-5-甲醛和氯甲基磺酰氯的摩尔比为1:1-1:5。
4.根据权利要求2所述的Cl-A的合成方法，其特征在于，所述第一步反应中催化剂为氢氧化钠、碳酸铯、醋酸钠、三乙胺、DBU、DIPEA、KHMDS、NaHMDS丁基锂、中的至少一种。
5.根据权利要求2所述的Cl-A的合成方法，其特征在于，所述第一步反应中催化剂当量为0.2-5.0。
6.根据权利要求2所述的Cl-A的合成方法，其特征在于，所述第一步反应中溶剂为正己烷、乙酸乙酯、乙醚、甲苯、四氢呋喃、乙腈、乙醇中的至少一种。
7.根据权利要求2所述的Cl-A的合成方法，其特征在于，所述第一步反应中的反应温度为-10℃-80℃，反应时间为10-24小时。
8.根据权利要求2所述的Cl-A的合成方法，其特征在于，所述第一步反应中重结晶的溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷中的至少一种，结晶温度为0℃-25℃。
9.根据权利要求2所述的Cl-B的合成方法，其特征在于，所述第二步反应中Cl-A和硼氢化钠的摩尔比为1:1-1:4。
10.根据权利要求2所述的Cl-B的合成方法，其特征在于，所述第二步反应中溶剂为正己烷、乙酸乙酯、乙醚、甲苯、四氢呋喃、乙腈、乙醇、甲醇、水中的至少一种。
11.根据权利要求2所述的Cl-B的合成方法，其特征在于，所述第二步反应中的反应温度为-78℃-50℃，反应时间为2-6小时。
12.根据权利要求2所述的Cl-B的合成方法，其特征在于，所述第二步反应中重结晶的溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷中的至少一种，结晶温度为0℃-50℃。
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