WO2016127876A1 - 一种丙酸阿比特龙的晶型及其制备方法 - Google Patents

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abiraterone propionate
propionate
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邢乃果
上官彦
郑德平
陈方露
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重庆医药工业研究院有限责任公司
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    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • Abiraterone acetate exerts its pharmacological action by converting it into abiraterone (formula III) in vivo.
  • Abiraterone is a cytochrome oxidase P450 (CYP450) c17 inhibitor that reduces androgen levels by inhibiting CYP450c17, a key enzyme in androgen synthesis. Therefore, abiraterone not only tests the testes but also other parts of the body. Androgen produced by the adrenal gland and the like have an inhibitory effect.
  • CYP450 cytochrome oxidase P450
  • Abiraterone propionate is a homologue of abiraterone acetate, chemical name is (3 ⁇ )-17-(3-pyridyl)-androst-5,16-dien-3-ol propionate
  • the structure is as shown in Formula I.
  • WO2014111815A2 discloses abiraterone propionate. Similar to abiraterone acetate, abiraterone propionate can also be converted into abiraterone in the body to exert its pharmacological effects. At present, there is no report on the crystal form of abiraterone propionate. Therefore, the study on the crystal form of abiraterone propionate is of great significance.
  • the abiraterone propionate form A provided by the invention has an X-ray powder diffraction pattern having characteristic diffraction peaks at 2 ⁇ 0.2°, and the 2 ⁇ is 5.7°, 11.9°, 12.4°, 14.9°, 15.8°, 16.7°, 18.5°, 19.1°, 21.7°, 22.4°, 39.9°.
  • the abiraterone propionate form A of the present invention has an X-ray powder diffraction pattern having a 2 ⁇ value of 5.3°, 5.7°, 11.9°, 12.4°, 14.2°, 14.9°, 15.8°. , 16.7°, 17.0°, 18.5°, 19.1°, 20.3°, 21.7°, 22.4°, 22.9°, 23.4°, 24.9°, 25.7°, 26.9°, 27.6°, 27.9°, 28.2°, 30.0°, 32.4
  • the positions of °, 34.6°, 37.1°, 37.8°, 39.1°, and 39.9° ⁇ 0.2° correspond to diffraction peaks.
  • Another object of the present invention is to provide a process for preparing abiraterone propionate Form A which comprises dissolving abiraterone propionate in a suitable organic solvent, crystallization under agitation, and separation.
  • a method of preparing abiraterone propionate Form A of the present invention comprising the steps of:
  • the temperature at which abiraterone propionate is dissolved in step a) is from 0 ° C to the boiling point of the solvent;
  • the poor solvent in the step b) means a solvent which is poorly soluble in abiraterone propionate at room temperature and which is miscible with a solvent which dissolves abiraterone propionate.
  • the method of the present invention the cooling and crystallization in the step b) and the addition of the poor solvent crystallization may be used singly or in combination.
  • suitable solvents include methanol, ethanol, isopropanol, acetone, ethyl acetate, methyl acetate, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, tetrahydrofuran, n-heptane or mixtures thereof;
  • the cooling end temperature is generally 10 ° C lower than the dissolution temperature
  • the cooling end temperature is lower than the dissolution temperature by 30 ° C or more;
  • the cooling end temperature is lower than the dissolution temperature by 50 ° C or more;
  • the poor solvent refers to a solvent which is poorly soluble at room temperature to abiraterone propionate and which is miscible with a solvent which dissolves abiraterone propionate;
  • the poor solvent includes lower alkanes (such as n-hexane, petroleum ether, cyclohexane, and positive). Pentane, n-heptane, etc.), methyl tert-butyl ether, etc.;
  • the feeding method may be adding a poor solvent to the abiraterone acetate solution, or adding the abiraterone acetate solution to the poor solvent;
  • the cooling and crystallization and the addition of poor solvent crystallization may be used singly or in combination;
  • drying temperature is 25 to 80 ° C;
  • It can be dried at normal pressure or dried under reduced pressure.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the abiraterone propionate Form A of the present invention and a pharmaceutically acceptable adjuvant.
  • composition of the present invention is all conventional excipients in the art, and the preparation method thereof is also a conventional method in the art, and will not be further described herein.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of an oral preparation, an injection or an external preparation, and the like, and the oral preparation may be a tablet, a capsule, a pill, a granule, a controlled release tablet or a capsule or the like.
  • These formulations may be prepared by conventional excipients and corresponding conventional methods in the art.
  • the abiraterone propionate form A of the present invention is stable in physical and chemical properties and is suitable for long-term storage and manufacturing processes of its preparations.
  • Figure 1 is an X-ray powder diffraction pattern of abiraterone propionate Form A.
  • the X-ray powder diffraction analysis according to the present invention is a CuK ⁇ source of a Shimadzu XRD-6000 X-ray diffractometer under ambient temperature and ambient humidity. The measurement is completed.
  • the "ambient temperature” is generally 0 to 40 ° C; the “ambient humidity” is generally 30% to 80% relative humidity.
  • abiraterone used hereinafter can be obtained by the method disclosed in the patents GB 2265624 and WO95/09178.
  • the abiraterone propionate crystal form A obtained in Examples 3-8 was subjected to X-ray powder diffraction test, and each had a characteristic peak as shown in FIG.
  • the crystal forms obtained in Examples 2 to 4 were stored in an environment having a temperature of 40 ⁇ 2 ° C and a humidity of RH 75 ⁇ 5% for 3 months, and were respectively placed for 0 days, 1 month, 2 months, and 3 times. The melting point, specific rotation, purity and crystal appearance of the month were changed. The results are shown in Table 2.

Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及丙酸阿比特龙的晶型及其制备方法。该丙酸阿比特龙的晶型的X-射线粉末衍射图谱包括在2θ值为5.7°、11.9°、12.4°、14.9°、15.8°、16.7°、18.5°、19.1°、21.7°、22.4°、39.9°±0.2°处具有特征衍射峰。

Description

一种丙酸阿比特龙的晶型及其制备方法
本申请要求于2015年02月15日提交中国专利局、申请号为201510080991.3、发明名称为“一种丙酸阿比特龙的晶型及其制备方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及丙酸阿比特龙的晶型及其制备方法。
背景技术
雄激素对前列腺癌细胞的生长有促进作用，目前，晚期前列腺癌患者的治疗首选包括药物和手术在内的去势治疗方法来减少睾丸合成雄激素，但这种治疗无法抑制身体其他部位产生雄激素。醋酸阿比特龙(式II)于2011年4月和9月分别在美国及欧洲上市，用于晚期前列腺癌的治疗。由于醋酸阿比特龙属于内分泌治疗，能同时抑制睾丸和身体其他部位产生的雄激素，因此相对于目前的常规治疗，具有更好的疗效，更低的副作用，开创了抗雄激素治疗的新领域。
Figure PCTCN2016073254-appb-000001
醋酸阿比特龙通过在体内转化为阿比特龙(式III)发挥其药理作用。阿比特龙是一种细胞色素氧化酶P450(CYP450)c17抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶——CYP450c17而降低雄激素水平，因此，阿比特龙不仅对睾丸还对身体其他部位如肾上腺等产生的雄激素都有抑制作用。
Figure PCTCN2016073254-appb-000002
丙酸阿比特龙(Abiraterone propionate)为醋酸阿比特龙的同系物，化学名为(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇丙酸酯，结构如式I所示。
Figure PCTCN2016073254-appb-000003
WO2014111815A2公开了丙酸阿比特龙。丙酸阿比特龙与醋酸阿比特龙类似，也可在体内转化为阿比特龙，发挥其药理作用。目前，尚未有关于丙酸阿比特龙的晶型报道，因此，对丙酸阿比特龙晶型的研究具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的在提供了一种丙酸阿比特龙晶型，该丙酸阿比特龙晶型在本文中被定义为“丙酸阿比特龙晶型A”。该晶型A稳定，适合于各种剂型的制造。
本发明提供的丙酸阿比特龙晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ±0.2°处具有特征衍射峰，所述2θ为5.7°、11.9°、12.4°、14.9°、15.8°、16.7°、18.5°、19.1°、21.7°、22.4°、39.9°。
本发明的丙酸阿比特龙晶型A，其X-射线粉末衍射图谱具有基本上如图1所示的特征峰。
在一具体实施方案中，本发明的丙酸阿比特龙晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为5.3°、5.7°、11.9°、12.4°、14.2°、14.9°、15.8°、16.7°、17.0°、18.5°、19.1°、20.3°、21.7°、22.4°、22.9°、23.4°、24.9°、25.7°、26.9°、27.6°、27.9°、28.2°、30.0°、32.4°、34.6°、37.1°、37.8°、39.1°和39.9°±0.2°的位置对应有衍射峰。
本发明的另一目的在于提供了一种制备丙酸阿比特龙晶型A的方法，该方法包括：将丙酸阿比特龙溶于适宜的有机溶剂中，在搅拌下析晶，分离。
在一实施方案中，本发明的一种制备丙酸阿比特龙晶型A的方法，该方法包括以下步骤：
a)将丙酸阿比特龙溶于适宜的有机溶剂中；
b)搅拌下，冷却析晶和/或加入不良溶剂析晶；
c)分离出固体。
在另一实施方案中，本发明的一种制备丙酸阿比特龙晶型A的方法，该方法包括以下步骤：
a)将丙酸阿比特龙溶于适宜的有机溶剂中；
b)搅拌下，冷却析晶和/或加入不良溶剂析晶；
c)分离出固体；
d)将分离出的固体进行干燥。
在上述实施方案中，本发明的方法，步骤a)中适宜的有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、正庚烷或它们的混合物，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈或正庚烷。
步骤a)中溶解丙酸阿比特龙的温度为0℃到溶剂沸点；
步骤b)中不良溶剂是指在常温下对丙酸阿比特龙溶解性不好且能与溶解丙酸阿比特龙的溶剂混溶的溶剂。
在上述实施方案中，本发明的方法，步骤b)中冷却析晶和加入不良溶剂析晶可分别单独使用，也可以组合使用。
在一具体实施方案中，本发明的制备丙酸阿比特龙晶型A的方法，包括：
a)将丙酸阿比特龙溶于适宜的溶剂中；
溶解温度为0℃到溶剂沸点；
其中，适宜的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、正庚烷或它们的混合物；
b)搅拌下，冷却析晶和/或加入不良溶剂析晶；
冷却终点温度一般比溶解温度低10℃以上；
优选冷却终点温度比溶解温度低30℃以上；
更优选冷却终点温度比溶解温度低50℃以上；
不良溶剂是指在常温下对丙酸阿比特龙溶解性不好且能与溶解丙酸阿比特龙的溶剂混溶的溶剂；
当溶解丙酸阿比特龙的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃等或它们的混合物时，不良溶剂包括水、低级烷烃(如正己烷、石油醚、环已烷、正戊烷、正庚烷等)、甲基叔丁基醚等；
当溶解丙酸阿比特龙的溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷等或它们的混合物时，不良溶剂包括低级烷烃(如正己烷、石油醚、环已烷、正戊烷、正庚烷等)、甲基叔丁基醚等；
加料方式可以为将不良溶剂加入到醋酸阿比特龙溶液中，也可以将醋酸阿比特龙溶液加入到不良溶剂中；
所述冷却析晶和加入不良溶剂析晶可分别单独使用，也可以组合使用；
c)分离，包括过滤或离心收集析出的固体；
d)将分离所得的固体进行干燥；
干燥温度一般为20～100℃；
优选干燥温度为25～80℃；
可以常压干燥，也可以减压干燥。
本发明还提供了一种药物组合物，包括本发明丙酸阿比特龙晶型A和药用辅料。
本发明的药物组合物，所述药用辅料均为本领域常规的辅料，其制备方法也为本领域常规的方法，本文不再一一赘述。
本发明的药物组合物，其制剂形式可以是口服制剂、注射剂或外用制剂等，所述口服制剂可以是片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、缓控释片或胶囊等。这些制剂形式都可采用本本领域常规的辅料和对应的常规的方法制备而得。
本发明的丙酸阿比特龙晶型A具有物理化学性质稳定，适于长期贮存和其制剂的制造过程。本发明的丙酸阿比特龙晶型A用于制造治疗前列腺癌药物的用途。
附图说明
图1为丙酸阿比特龙晶型A的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
本发明所述的X-射线粉末衍射分析是在环境温度及环境湿度下，经日本岛津XRD-6000型X-射线衍射仪的CuKα源
Figure PCTCN2016073254-appb-000004
测定完成的。“环境温度”一般是0～40℃；“环境湿度”一般是30％～80％的相对湿度。
下文所用的阿比特龙可按照专利GB 2265624及WO95/09178中公开的方法制得。
实施例1
丙酸阿比特龙的制备：
在250ml反应瓶中，加阿比特龙10g，二氯甲烷100ml，丙酸酐6g，4-二甲氨基吡啶100mg，室温下搅拌反应4-6小时。反应完全后，加入水50ml，用5％碳酸钠水溶液调节pH＝9，分出有机层，依次用水100ml洗涤2次、再用饱和食盐水100ml洗涤1次，减压浓缩至干。残留物加乙醇100ml，升温 至回流使溶解完全，加入纯化水100ml，冷却至室温，过滤，于60℃下减压干燥，得丙酸阿比特龙11g。
实施例2
丙酸阿比特龙晶型A的制备：
在10ml反应瓶中，加实施例1制得的丙酸阿比特龙1g，乙腈5ml，升温至回流使其溶解完全，冷却到10℃以下析晶，过滤，将所得固体于50～60℃下减压干燥，得丙酸阿比特龙晶型A。将所得晶型A经X-射线粉末衍射测试，所测得的X-射线粉末衍射图谱见图1，其测量值如下表。
表1丙酸阿比特龙晶型A的X-射线粉末衍射图谱数据
2θ值(°) d值(A) 相对强度(％) 2θ值(°) d值(A) 相对强度(％)
5.3 16.61 4 5.7 15.57 73
11.9 7.43 29 12.4 7.15 15
14.2 6.25 4 14.9 5.96 57
15.8 5.62 25 16.7 5.30 11
17.0 5.20 4 18.5 4.79 100
19.1 4.64 53 20.3 4.34 3
21.7 4.09 52 22.4 3.96 44
22.9 3.88 6 23.4 3.80 5
24.9 3.57 8 25.7 3.46 7
26.9 3.30 21 27.6 3.23 3
27.9 3.19 4 28.2 3.16 6
30.0 2.97 3 32.4 2.76 3
34.6 2.59 3 37.1 2.42 4
37.8 2.38 4 39.1 2.30 3
39.9 2.26 17 —— —— ——
实施例3
丙酸阿比特龙晶型A的制备：
在50ml反应瓶中，加实施例1制得的丙酸阿比特龙1g，无水乙醇10ml，于60℃下溶解，搅拌下滴加10ml纯化水，产品析出，于60℃下保温搅拌1小时，再缓缓降温至10～20℃析晶，过滤，将所得固体于50～60℃下减压干燥，得丙酸阿比特龙晶型A。
实施例4
丙酸阿比特龙晶型A的制备：
在250ml反应瓶中，加实施例1制得的丙酸阿比特龙晶型A1g，乙酸乙酯4ml，于20～30℃下溶解，加入20ml石油醚析晶，过滤，将所得固体于50～60℃下减压干燥，得丙酸阿比特龙晶型A。
实施例5
丙酸阿比特龙晶型A的制备：
在10ml反应瓶中，加实施例1制得的丙酸阿比特龙1g，异丙醇5ml，升温至回流使其溶解完全，冷却到10℃以下析晶，过滤，将所得固体于50～60℃下减压干燥，得丙酸阿比特龙晶型A。
实施例6
丙酸阿比特龙晶型A的制备：
在10ml反应瓶中，加实施例1制得的丙酸阿比特龙1g，正庚烷10ml，升温至回流使其溶解完全，冷却到10℃以下析晶，过滤，将所得固体于50～60℃下减压干燥，得丙酸阿比特龙晶型A。
实施例7
丙酸阿比特龙晶型A的制备：
在50ml反应瓶中，加实施例1制得的丙酸阿比特龙1g，甲醇10ml，于60℃下溶解，搅拌下滴加20ml纯化水，产品析出，于60℃下保温搅拌1小时，在缓缓降温至10～20℃析晶，过滤，将所得固体于50～60℃下减压干燥，得丙酸阿比特龙晶型A。
实施例8
丙酸阿比特龙晶型A的制备：
在10ml反应瓶中，加实施例1制得的丙酸阿比特龙1g，丙酮5ml，升温至回流使其溶解完全，冷却到10℃以下析晶，过滤，将所得固体于50～60℃下减压干燥，得丙酸阿比特龙晶型A。
将实施例3-8所得的丙酸阿比特龙晶型A经X-射线粉末衍射测试，均具有如图1的特征峰。
实施例9稳定性考察
将实施例2～4所得的晶型放置在温度为40±2℃、湿度为RH75±5％的环境下保存3个月，分别测定其放置0天、1个月、2个月和3个月的熔点、比旋度、纯度和晶型外观的改变，结果见表2。
表2实施例2～4晶型稳定性考察结果数据
Figure PCTCN2016073254-appb-000005
由表2的实验结果表明，本发明的丙酸阿比特龙晶型的稳定性好，没有转晶现象发生。
前面已经详述了本发明，包括其优选的实施方案。但是，应当明白，考虑到本发明公开的内容，本领域的技术人员可在本发明的精神实质范围内对本发明进行改变和/或改进，也属于本发明的范围。

Claims (8)

  1. 一种丙酸阿比特龙晶型A，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ±0.2°处具有特征衍射峰，所述2θ为5.7°、11.9°、12.4°、14.9°、15.8°、16.7°、18.5°、19.1°、21.7°、22.4°、39.9°。
  2. 如权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述X-射线粉末衍射图谱在2θ±0.2°处具有衍射峰，所述2θ为5.3°、5.7°、11.9°、12.4°、14.2°、14.9°、15.8°、16.7°、17.0°、18.5°、19.1°、20.3°、21.7°、22.4°、22.9°、23.4°、24.9°、25.7°、26.9°、27.6°、27.9°、28.2°、30.0°、32.4°、34.6°、37.1°、37.8°、39.1°、39.9°。
  3. 一种制备丙酸阿比特龙晶型A的方法，其特征在于，所述方法包括如下过程：
    a)将丙酸阿比特龙溶于有机溶剂中；
    b)搅拌下，冷却析晶和/或加入不良溶剂析晶；
    c)分离出固体。
  4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，其所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或正庚烷中的一种或几种的混合物。
  5. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤a)中溶解丙酸阿比特龙的温度为0℃到有机溶剂沸点。
  6. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤b)中所述不良溶剂是指在常温下对丙酸阿比特龙溶解性不好且能与溶解丙酸阿比特龙的溶剂混溶的溶剂。
  7. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤c)后还包括将分离出的固体进行干燥的步骤。
  8. 一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1或2所述的丙酸阿比特龙晶型A和药用辅料。
PCT/CN2016/073254 2015-02-15 2016-02-03 一种丙酸阿比特龙的晶型及其制备方法 WO2016127876A1 (zh)

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