TWI740922B - 一種奧貝膽酸的新結晶形式及其製備方法 - Google Patents

一種奧貝膽酸的新結晶形式及其製備方法 Download PDF

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Abstract

本發明涉及一種奧貝膽酸的新結晶形式及其製備方法。具體而言，本發明涉及奧貝膽酸的E型結晶及其製備方法。該晶型十分穩定，且溶劑殘留低，適於工業化生產。

Description

一種奧貝膽酸的新結晶形式及其製備方法
本發明涉及奧貝膽酸(obeticholic acid,OCA)的E型結晶及其製備方法。根據本發明的方法製備獲得的式(I)化合物可用於治療原發性膽汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。
奧貝膽酸屬法尼醇X受體促效劑，藉由活化法尼醇X受體，間接抑制細胞色素7A1(CYP7A1)的基因表達。由於CYP7A1是膽酸生物合成的限速酶，因此奧貝膽酸可以抑制膽酸合成，用於治療原發性膽汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。
奧貝膽酸由美國Intercept製藥公司研發成功，是二十年來首個研發用於治療膽汁淤積性肝病的藥物。研究用於那些對舊標準治療藥物熊去氧膽酸沒有充分反應或不能耐受的患者。安慰劑對照的三期臨床試驗中，奧貝膽酸(OCA)提高了與肝移植風險降低相關的兩個生物標誌物的水準。臨床研究的複合終點是鹼性磷酸酶至少下降15%，血清鹼性磷酸酶的活性低於正常上限的1.67倍，而膽紅素在正常 範圍內，鹼性磷酸酶是用來表示肝臟疾病嚴重程度的一種生物標記物。
Figure 106110779-A0305-02-0004-1
美國Intercept製藥公司的專利CN201380043964.8公開了奧貝膽酸的結晶C型。其製備方法為乙酸丁酯再結晶法。得到的C型晶體為溶劑化合物。由於乙酸丁酯的沸點較高(126℃)，造成溶劑很難從樣品中完全除去。CN201380043964.8中為了除去該溶劑，使用了80℃下乾燥的方法，但是奧貝膽酸對熱高度不穩定，在如此高的溫度下乾燥將導致其快速降解從而又產生新的雜質。而如果使用較低溫度乾燥，雖然降解減少，卻又導致殘留溶劑難以去除。因此，仍然需要研究找到避免使用高沸點溶劑的奧貝膽酸結晶方法。
本發明提供了奧貝膽酸(如式(I)所示)，
Figure 106110779-A0305-02-0004-2
式(I)所示化合物在適量的溶劑結晶條件下可得到一結晶產物，對所得結晶產物進行了X-繞射及DSC檢測，發 現其是一種穩定性良好的晶型，我們稱其為E型結晶。本申請中的E型結晶的DSC圖譜顯示在94.5℃附近有熔融吸熱峰，X-射線粉末繞射圖譜如第1圖所示，使用Cu-Ka輻射，以2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜，其中在約3.07，4.86，5.21，6.20，7.15，7.64，8.18，8.84，9.86，10.88，12.31，14.75，15.28，15.77和16.37有特徵峰。作為本領域習知的常識，2 θ角度的數值允許有一定的誤差，例如±0.2都視為相同的2 θ角度範圍內。
本發明還提供了製備奧貝膽酸的E型結晶的方法，該方法包括下述步驟： 1)將任意晶型或無定型的式(I)所示化合物加入適量的溶劑中，加熱溶清後，冷卻析晶；2)過濾結晶並洗滌，乾燥。
在步驟1)中，其中該溶劑選自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯中的一種或幾種，或者它們中的至少一種與正戊烷、正己烷、正庚烷或石油醚的混合溶劑；較佳係該溶劑為正己烷/乙酸乙酯混合溶劑；在較佳的實施方案中該溶劑為正己烷/乙酸乙酯。藉由差示掃描熱分析(DSC)、X-繞射圖譜測定，對得到的式(I)所示化合物結晶體進行了晶型研究，同時對所得結晶的溶劑殘留進行了檢測。
按照本發明的方法製備的式(I)所示化合物E型結晶不含有或僅含有較低含量的殘留溶劑，符合國家藥典規定的有關醫藥產品殘留溶劑的限量要求，因而本發明的結晶 可以較好地作為醫藥活性成分使用。
因為正己烷和乙酸乙酯等都是低沸點溶劑，很容易在乾燥過程中除去，本申請方法製備的奧貝膽酸E晶型僅需在30℃鼓風乾燥1~2小時即達到恒重。而按照專利CN201380043964.8乙酸丁酯結晶法得到的奧貝膽酸C晶型需要50℃鼓風乾燥4小時才能達到恒重，並且乙酸丁酯仍有相當的殘留量。
經研究表明，本發明製備的式(I)所示化合物的E型結晶在光照、高溫、高濕的條件下穩定性良好，且在研磨、壓力和受熱等條件下，晶型穩定性良好，能夠滿足生產運輸儲存的藥用要求，生產技術穩定可控，能夠適應於工業化生產。
申請人按照按CN201380043964.8中使用乙酸丁酯結晶後在80℃下乾燥產物，發現所得固體顏色變化，這說明奧貝膽酸在80℃下不穩定，已經發生了降解；而使用50~60℃乾燥，測得在C晶型中乙酸丁酯殘留約6800ppm，將該晶型轉化為無定型樣品後，乙酸丁酯殘留仍然達到約1800ppm。而使用本發明中的方法結晶得到E晶型再轉化為無定形的溶劑殘留非常低，在三批實驗結果中分別為第一批未檢出，第二批乙酸乙酯150ppm，四氫呋喃10ppm；第三批乙酸乙酯35ppm，四氫呋喃10ppm。
另一方面，本發明提供了一種奧貝膽酸的純化方法，包括將奧貝膽酸粗製品轉化為E晶型的步驟。較佳地，其中該轉化包括使用溶劑將奧貝膽酸再結晶的步驟，其中該 溶劑選自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯中的一種或幾種，或者它們中的至少一種與正戊烷、正己烷、正庚烷或石油醚的混合溶劑；較佳係該溶劑為正己烷/乙酸乙酯混合溶劑。該純化方法中使用的奧貝膽酸粗製品可以是任意方法製備得到的，其純度不受限制，特別地，本發明可以藉由將純度較高的粗製品經過轉化為E晶型的步驟進一步提高其純度，例如純度已經大於98%或99%的粗製品。
進一步較佳地，該純化方法還包括將奧貝膽酸的E晶型轉化為無定型形式的步驟。該轉化方法是本領域所熟知的，例如其中該轉化為無定型形式的步驟可以包括將奧貝膽酸E晶型溶於鹼中，使用酸使其析出的步驟。較佳地，其中該鹼為無機鹼，更佳係NaOH水溶液。較佳地，該酸為無機酸，更佳係鹽酸。
通常常規方法製備得到的奧貝膽酸粗製品雖然純度較高，但是仍然含有較高含量的雜質，給藥用造成了安全隱憂，本發明的純化方法能使得本身已經具有較高純度的奧貝膽酸粗製品的純度進一步提高，使得其總雜質HPLC含量不超過0.5%，較佳係不超過0.4%，更佳係不超過0.3%。
第1圖係式(I)所示化合物I型結晶的X-射線粉末繞射圖譜。
第2圖係式(I)所示化合物I型結晶的DSC圖譜。
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質和範圍。
實驗所用的測試儀器
1、DSC譜
儀器型號：MettlerToledo DSC 1 Staree System
吹掃氣：氮氣
升溫速率：10.0℃/分鐘(min)
溫度範圍：40-350℃
2、X-射線繞射譜
儀器型號：Bruker D8 Focus X-射線粉末繞射儀
射線：單色Cu-Kα射線(λ=1.5406)
掃描方式：θ/2θ，掃描範圍：2-40°
電壓：40KV，電流：40mA
實施例1
取(1.0g)式(I)所示化合物(晶型C，按201380043964.8公開的方法製備)加入到10ml錐形瓶中，加入2ml正己烷和2ml乙酸乙酯，加熱至60℃，溶清，自然降溫至室溫並攪拌20小時。固體抽濾後在30℃鼓風乾燥2小時得到固體0.8g，收率為80%。該結晶樣品的X-射線繞射譜圖見第1圖。該結晶在約3.07，4.86，5.21，6.20，7.15，7.64，8.18，8.84，9.86，10.88，12.31，14.75，15.28，15.77和16.37處有特徵峰。DSC譜圖見第2圖，有尖銳熔融吸熱峰94.5 ℃，將此晶型定義為E晶型。
實施例2
取(1.0g)式(I)所示化合物(無定型)加入到10ml錐形瓶中，加入2ml乙酸乙酯，加熱至65℃，溶清，自然降溫至室溫並攪拌20小時。固體抽濾後在40℃鼓風乾燥1小時得到固體0.5g，收率50%。X-射線繞射譜圖和DSC譜圖對比後確定為E晶型。
實施例3
取(1.0g)式(I)所示化合物(無定型)加入到10ml錐形瓶中，加入3ml甲酸乙酯，加熱至50℃，溶清，自然降溫至室溫並攪拌20小時。固體抽濾後在30℃真空乾燥4小時得到固體0.6g，收率60%。X-射線繞射譜圖和DSC譜圖對比後確定為E晶型。
實施例4
取(1.0g)式(I)所示化合物(無定型)加入到10ml錐形瓶中，加入2ml乙酸乙酯和3ml正庚烷，加熱至60℃，溶清，自然降溫至室溫並攪拌20小時。固體抽濾後在30℃真空乾燥4小時得到固體0.85g，收率85%。X-射線繞射譜圖和DSC譜圖對比後確定為E晶型。
實施例5
將實施例1所得的E型結晶產物樣品分別敞口平攤放置，觀察在光照(4500Lux)，加熱(40℃，60℃)，高濕(RH75%，RH90%)條件下樣品的穩定性。觀察取樣時間為5天和10天，HPLC檢測純度見表1。
Figure 106110779-A0101-12-0008-5
穩定性觀察結果表明式(I)所示化合物E型結晶樣品在敞口放置的條件下，樣品在高溫條件下，樣品略有降解，在光照/高濕條件下，穩定性則較好。
實施例6
將按實施例1方法製得的式(I)所示化合物E型結晶進行研磨、加熱及壓片處理，研究結果表明晶型穩定，詳細的實驗資料參見下表2。
Figure 106110779-A0101-12-0008-6
實施例7
將按實施例1方法製得的式(I)所示化合物E型結晶進行穩定性觀察，放樣條件為(30℃，RH65%)，觀察取樣時間為5天、10天和30天，研究結果表明E型結晶在放樣條件下穩定，實驗資料見表3。
Figure 106110779-A0101-12-0009-7
實施例8
取6 α-乙基-3 α-(甲氧基甲基氧基)-7 α-羥基-5 β-膽烷-24-酸5.0g(可按WO2016045480中公開的方法製得)，加入80ml四氫呋喃、8ml鹽酸，15ml純化水，室溫反應12小時。反應液減壓濃縮，剩餘物加入30ml乙酸乙酯和10ml純化水，分液；有機相水洗、無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮；剩餘物加入10ml正己烷和5ml乙酸乙酯，加熱至60℃攪拌30分鐘，降溫析晶，過濾，得奧貝膽酸粗製品3.1g(HPLC純度99.29%其中雜質A含量0.42%)；向粗製品中加入6ml正己烷和6ml乙酸乙酯，加熱至60℃，溶清，自然降溫至室溫並攪拌20小時。固體抽濾後在50℃ 鼓風乾燥2小時得到E型結晶固體2.1g(HPLC純度99.75%，其中雜質A含量0.21%)。
將E型結晶固體2.1g溶於氫氧化鈉溶液(0.6g氫氧化鈉溶於15ml純化水)中，滴加至鹽酸溶液(0.15ml鹽酸溶於15ml純化水)中，攪拌1小時，過濾，濾餅水洗4次，減壓乾燥，得無定型固體1.7g(HPLC純度99.70%，其中雜質A含量0.22%)。
結果表明使用正己烷/乙酸乙酯再結晶可有效提高樣品的純度，E型結晶轉為無定型後純度無明顯變化。
Figure 106110779-A0101-11-0002-1
本案圖式為實驗結果圖，非本發明之代表圖。

Claims (11)

  1. 一種如式(I)所示化合物的E型結晶，其中，使用Cu-K α輻射，得到以2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜，該結晶在約3.07、4.86、5.21、6.20、7.15、7.64、8.18、8.84、9.86、10.88、12.31、14.75、15.28、15.77和16.37處有特徵峰
    Figure 106110779-A0305-02-0013-4
  2. 一種製備如申請專利範圍第1項所述的式(I)所示化合物的E型結晶的方法，該方法包括下述步驟：1)將任意晶型或無定型的式(I)所示化合物加入適量的溶劑中，加熱溶清後，冷卻析晶，其中該溶劑係選自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯中的一種或幾種，或者它們中的至少一種與正戊烷、正己烷、正庚烷或石油醚的混合溶劑；2)過濾，乾燥。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的方法，其中，該溶劑為正己烷/乙酸乙酯混合溶劑。
  4. 一種醫藥組成物，含有申請專利範圍第1項所述的E型結晶以及藥學上可接受的載體。
  5. 一種如申請專利範圍第1項所述的E型結晶或申請專 利範圍第4項所述的醫藥組成物用於製備治療原發性膽汁性肝硬化或非酒精性脂肪性肝病的藥物中的用途。
  6. 一種奧貝膽酸的純化方法，包括使用溶劑將奧貝膽酸粗製品再結晶轉化為如申請專利範圍第1項所述的E晶型的步驟，其中該溶劑係選自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯中的一種或幾種，或者它們中的至少一種與正戊烷、正已烷、正庚烷或石油醚的混合溶劑；還包括過濾所得E晶型的步驟；還包括將奧貝膽酸E晶型溶於鹼中，使用酸使其析出的步驟。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的純化方法，其中該溶劑為正己烷/乙酸乙酯混合溶劑。
  8. 如申請專利範圍第6項所述的純化方法，其中該鹼為無機鹼。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的純化方法，其中該鹼為NaOH水溶液。
  10. 如申請專利範圍第6項所述的純化方法，其中該酸為無機酸。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的純化方法，其中該酸為鹽酸。
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