CN105777836A

CN105777836A - 奥贝胆酸的多晶型物及其制备方法

Info

Publication number: CN105777836A
Application number: CN201510173673.1A
Authority: CN
Inventors: 顾世海; 密良
Original assignee: Xiamen Halosyntech Co Ltd; Xiamen Weiyang Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Xiamen Halosyntech Co Ltd; Xiamen Weiyang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-04-09
Filing date: 2015-04-09
Publication date: 2016-07-20

Abstract

本发明涉及奥贝胆酸的多晶型物，及其制备方法。本发明采用新的结晶方法得到奥贝胆酸多晶型物。晶型I的制备方法是：将备奥贝胆酸溶于良溶剂中，在回流的情况下刚好完全溶解加一定比例不良溶剂，降温，冷却，析出晶体，过滤，干燥。晶型II的制备方法是：将奥贝胆酸溶解在有机溶剂中，回流，降温，冷却，析出晶体，过滤，干燥。本发明的方法结晶出的奥贝胆酸多晶型物稳定，且操作简单易行，用常规溶剂即可，克服现已公开的制备方法中步骤复杂，难于结晶，重复性不好、不稳定的缺陷，适于工业化生产。

Description

奥贝胆酸的多晶型物及其制备方法

一、技术领域：

本发明属于医药技术领域，具体涉及奥贝胆酸的多晶型物及其制备方法。

二、背景技术：

奥贝胆酸(ObeticholicAcid)又名6-乙基鹅去氧胆酸，是人初级胆汁酸中鹅脱氧胆酸(CDCA)的一种新型衍生物，为法尼酯衍生物X受体(FXR)的天然配体。奥贝胆酸属法尼醇X受体激动剂，通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达。由于CYP7A1是胆酸生物合成的限速酶，因此奥贝胆酸可以抑制胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。

奥贝胆酸由美国Intercept制药公司研发成功，是二十年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物。研究用于那些对旧标准治疗药物熊去氧胆酸没有充分应答或不能耐受的患者。安慰剂对照的三期临床试验中，奥贝胆酸(OCA)提高了与肝移植风险降低相关的两个生物标志物的水平。临床研究的复合终点是碱性磷酸酶至少下降15％，血清碱性磷酸酶的活性低于正常上限的1.67倍，而胆红素在正常范围内，碱性磷酸酶是用来表示肝脏疾病严重程度的一种生物标记物。

Obeticholicacid还在测试用来治疗一种更为常见的脂肪肝——非酒精性脂肪肝炎。该款药物一项用于治疗此种适应症的2期临床研究因其确切疗效而被提前中止。

固体药物在结晶时，由于溶剂和工艺的不同，使药物分子在各个晶胞的排列数目和位置及点阵形式不一样，形成不同的晶体结构，从而形成药物多晶型的现象。多晶型对药物的理化性质、生物利用度、制剂工艺和质量有重要意义。药物不同晶型之间，理化性质的差异影响药物的稳定性，同一药物的晶型如果不同，生物利用度可能存在较大差异，对制剂影响较大，也会严重影响药物的生物活性。由于药物不同的晶型会影响药物的溶出率，而且不同晶型的表面自由能会有差异，造成结晶颗粒之间的结合力不同，影响药物的流动性以及压片硬度、片重差异、含量均匀性和物理稳定性。因此对药物的多晶型进行研究是非常必要和有意义的。

三、发明内容：

本发明的第一目的在于提供奥贝胆酸的多晶型物；第二目的在于克服现已公开的制备方法中重复性不好、不稳定的缺陷，提供所述奥贝胆酸多晶形物的制备方法。

本发明提供一种新的奥贝胆酸晶型，命名为晶型I，在使用CuKα₁为辐射源的粉末X-射线衍射图谱(X-rayPowderdiffraction，以下简称XRPD)中，在2θ值为：6.3，8.9，9.4，10.9，12.2，12.4，15.8，16.6，18.6，19.0处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2；其DSC热分析(DifferentialScanningcalorimeter，以下简称DSC)图谱显示在94±2.0℃有吸热峰。

本发明还提供了一种新的奥贝胆酸晶型，命名为晶型II，其DSC图谱在99土2.0℃有吸热峰。

制备奥贝胆酸晶型I的方法为：将备奥贝胆酸溶于良溶剂中，在回流的情况下刚好完全溶解，加不良溶剂，降温，冷却，析出晶体，过滤，干燥。其中良溶剂包括氯苯，丙酮，乙酸异丙酯，甲苯，乙醇，乙酸中的一种或者几种，不良良溶剂包括氯苯，正己烷，正庚烷，环己烷，二氯甲烷，石油醚，正戊烷中的一种或者几种。

制备奥贝胆酸的晶型II方法为：将奥贝胆酸溶解溶解在有机溶剂中，回流，降温，冷却，析出晶体，过滤，干燥。其中有机溶剂包括氯苯，丙酮，乙腈，甲醇，乙醇，石油醚，乙酸正丁酯中的一种或者几种。

四、说明书附图：

图1为奥贝胆酸晶型I的DSC图谱；

图2为奥贝胆酸晶型I的XRPD图谱；

图3为奥贝胆酸晶型II的DSC图谱；

图4为奥贝胆酸晶型II的XRPD图谱

五、具体实施方式：

下面通过具体实施方式进一步说明本发明，并不以任何方式限制本发明的范围。

其中晶体检测所用的实验条件如下：

PXRD测试方法：仪器型号：BrukerD8advanceXRD，衍射线：CuK(40kV，40mA)，扫描速率：8°/min(2θ值)，扫描范围：3°～45°(2θ值)；

DSC测试方法：仪器型号：TAQ2000，升温速率10℃/min。

实施例1奥贝胆酸晶型I的制备：

4.5g奥贝胆酸加入到35ml乙酸正丁酯中，加热升温至回流，搅拌2小时，加入100ml庚烷，降温至室温时抽滤，滤饼用庚烷淋洗，滤饼鼓风干燥，得4.1gI晶型奥贝胆酸，收率为91％，纯度99％。

晶型I的DSC图谱如图1所示，在94±2.0℃有吸热峰。

晶型I的XRPD图谱(辐射源为CuKα1)为图1所示，在2θ值为4.2，6.3，12.4，15.8处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。

实施例2奥贝胆酸晶型II的制备：

将30g奥贝胆酸溶解在NaOH(8.3％NaOH，45.0ml)溶液中，该溶在30～40℃将HCl(0.22mmol，450ml)溶液缓慢滴加到该溶液中，调节PH为2～5，慢慢冷却至室温，过滤沉淀，干燥得到固体28.4g晶型II，收率为94.6％，纯度99％。

晶型II的DSC图谱如图3所示，在99±2.0℃有吸热峰。

实施例3奥贝胆酸晶型I的制备：

10g奥贝胆酸加入到5ml甲苯中，加热升温至回流，搅拌半小时，在回流状态下加入50ml石油醚，搅拌2小时，，降温至室温时抽滤，滤饼用环己烷淋洗，滤饼鼓风干燥，得9.3g奥贝胆酸晶型I，收率为93％，纯度99％。

晶型I的DSC图谱如图1所示，在94±2.0℃有吸热峰。

晶型I的XRPD图谱(辐射源为CuKα1)为图2所示，在2θ值为4.2，6.3，12.4，15.8处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2

实施例4奥贝胆酸晶型II的制备：

20g奥贝胆酸加入到250ml乙腈中，加热升温至回流，搅拌2小时，降温至室温时抽滤，滤饼用乙腈淋洗，滤饼鼓风干燥，得18g奥贝胆酸晶型II，收率为90％，纯度99％。

晶型II的DSC图谱如图3所示，在99±2.0℃有吸热峰。

Claims

1.奥贝胆酸的多晶型物包括晶型I，晶型II。

2.一种如权利要求1所述奥贝胆酸的晶型I，其X-射线粉末衍射图在2θ处的特征峰：6.3，12.4，15.8。

3.一种如权利要求1所述奥贝胆酸的晶型I其X-射线粉末衍射图在2θ处的特征峰还包括：6.3，8.9，9.4，10.9，12.2，12.4，15.8，16.6，18.6，19.0。

4.一种如权利要求1所述奥贝胆酸的晶型I，其DSC图谱在94±2.0℃有吸热峰。

5.一种如权利要求2～5任意一项所述制备奥贝胆酸的晶型I的方法：将备奥贝胆酸溶于良溶剂中，在回流的情况下刚好完全溶解加不良溶剂，降温，冷却，析出晶体，过滤，干燥。

6.制备权利要求1所述的奥贝胆酸晶型I方法；良溶剂包括氯苯，丙酮，乙酸异丙酯，甲苯，乙醇，乙酸中的一种或者几种。

7.制备权利要求1所述的奥贝胆酸晶型I方法；不良良溶剂包括氯苯，正己烷，正庚烷，环己烷，二氯甲烷，石油醚，正戊烷中的一种或者几种。

8.一种如权利要求1所述奥贝胆酸晶型II，其DSC图谱在99±2.0℃有吸热峰。

9.一种如权利要求1所述奥贝胆酸的晶型II制备方法为：将奥贝胆酸溶解溶解在有机溶剂中，回流，降温，冷却，析出晶体，过滤，干燥。

10.制备权利要求1所述的奥贝胆酸晶型II方法；有机溶剂包括氯苯，丙酮，乙腈，甲醇，乙醇，石油醚，乙酸正丁酯中的一种或者几种。