CN106699637A - 一种匹马色林单酒石酸盐晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种匹马色林单酒石酸盐晶型，其X粉末衍射图的2θ值在6.86±0.2°、14.92±0.2°、18.12±0.2°、19.98±0.2°和20.32±0.2°处有特征衍射峰。该晶型的制备方法包括将匹马色林单酒石酸盐悬浮在非质子溶剂中，搅拌、析晶，分离出晶型。该晶型稳定，适合制剂的制造和生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及匹马色林单酒石酸盐的晶型及其制备方法。
背景技术
匹马色林，英文名为Pimavanserin ，化学名为N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲，其化学结构式为如下式Ⅱ化合物。
匹马色林是由阿卡蒂亚药品公司（Acadia Pharmaceuticals）开发的一种5-HT
2A受体逆向激动剂，无明显多巴胺受体活性，用于治疗帕金森病合并轻度精神症状的患者，减缓病情进展，以及用于诸如阿尔茨海默病等其他精神疾病的靶向治疗。该药物已于2014年9月3日获美国食品药品监督管理局(FDA)授予突破性疗法认证，预计阿卡迪亚制药公司将于2015年向FDA递交匹莫范色林的新药申请。
专利CN101031548公开了N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲多种盐及其晶型，包括柠檬酸盐、半酒石酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐等盐及其晶型。专利CN101035759公开了N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的晶型及半酒石酸盐的多晶型。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种匹马色林单酒石酸盐的晶型A，该晶型的X粉末衍射图的2θ值在6.86±0.2°、14.92±0.2°、18.12±0.2°、19.98±0.2°和20.32±0.2°处有特征衍射峰。
上述本发明的匹马色林单酒石酸盐的晶型A，进一步的，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为4.96±0.2°、18.59±0.2°、21.94±0.2°、24.44±0.2°和27.16±0.2°等的位置对应有衍射峰。
上述本发明的匹马色林单酒石酸盐的晶型A，其X-射线粉末衍射图谱具有如图1的特征衍射峰。
本发明文本中匹马色林单酒石酸盐的化学结构式如下（式I化合物）：
本发发明的目的还在于提供了一种匹马色林单酒石酸盐的晶型B，该晶型X粉末衍射图显的2θ值在5.14±0.2°、6.98±0.2°、15.46±0.2°、18.48±0.2°、20.40±0.2° 、20.86±0.2°、21.24±0.2°和23.08±0.2°有特征衍射峰。
上述本发明的匹马色林单酒石酸盐的晶型B，进一步的，该晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为11.37±0.2°、13.68±0.2°、16.77±0.2°、21.60±0.2°、24.84±0.2°和28.16±0.2°等的位置对应有衍射峰。
上述本发明的匹马色林单酒石酸盐的晶型B，其X-射线粉末衍射图谱具有如图2的特征衍射峰。
本发明还提供了一种制备匹马色林单酒石酸盐的晶型A的方法, 包括将匹马色林单酒石酸盐悬浮在非质子溶剂中形成悬浮液，搅拌、析晶，分离出晶型。
上述本发明的方法，悬浮液的温度为0～80℃，优选30～60℃或析晶温度为0～50℃，
所述非质子溶剂包括烷烃、脂肪族醚、羧酸酯、脂肪酮或他们混合物，具体优选为丙酮或甲基叔丁基醚。
另一方面，本发明还提供了一种制备匹马色林单酒石酸盐的晶型A的方法，包括：
（1）将匹马色林酒石酸盐溶于良溶剂中形成溶液；
（2）加入不良溶剂；
（3）加入晶型A的晶种，析晶；
（4）分离出固体。
优选的，上述本发明的方法，所述良溶剂包括四氢呋喃、吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮，更优选N-甲基吡咯烷酮；所述不良溶剂包括脂肪醚、烷烃、羧酸酯，具体优选甲基叔丁基醚或醋酸异丙酯。
本发明的又一方面，还提供了一种制备匹马色林单酒石酸盐的晶型B的方法，包括：
（1）将匹马色林单酒石酸盐溶于四氢呋喃、丁酮或它们的混合物中；
（2）在30～80℃搅拌；
（3）降温到-10～60℃析晶；
（4）以及从悬浮液中分离出固体。
上述制备匹马色林单酒石酸盐的晶型B的方法，进一步包括在步骤（2）中加入晶型B的晶种。
一种药物组合物，包含匹马色林单酒石酸盐的晶型A或晶型B和药物可接受的辅料。
匹马色林单酒石酸盐的晶型A的稳定性考察。
本发明的晶型A的稳定性考察实验：将晶型A在加速条件下放置7天，考察其化学稳定性和晶型的变化，结果见表1。
表1 匹马色林单酒石酸盐晶型A的稳定性考察结果
上表1的结果表明，本发明的晶型A在高湿、高温、光照条件下化学稳定、晶型稳定。
匹马色林单酒石酸盐的晶型B的稳定性考察。
本发明的晶型B的稳定性考察实验：将晶型B在加速条件下放置7天，考察其化学稳定性和晶型的变化，结果见表2
表2 匹马色林单酒石酸盐晶型B的稳定性考察结果
上表2的结果表明，本发明的晶型B在高湿、高温、光照下化学稳定性良好，晶型稳定。
用日本岛津XRD-6000型X-射线衍射仪进行粉末衍射，X射线源是在40KV和30mA操作的铜丝。将样品铺成薄片，在2θ为2°～50°范围以每分钟2°的速率连续扫描。
附图说明
图1匹马色林单酒石酸盐晶型A的X射线衍射图谱。
图2为匹马色林单酒石酸盐晶型B的X射线衍射图谱。
具体实施方式
结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更好的理解本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
晶型A的制备
实施例1
将2.0g N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲一酒石酸盐悬浮于40mL丙酮中，升温至60℃，搅拌1h，缓慢降温至50℃，保温搅拌30小时，过滤，滤饼用10mL丙酮洗涤，40℃减压干燥8小时，得1.5g N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲一酒石酸盐晶型，所得晶型经XRPD测试，得到图1的X射线衍射图谱，被定义为晶型A。
实施例2
将2.0g N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲一酒石酸盐悬浮于40mL甲基叔丁基醚中，升温至50℃，保温搅拌48小时，过滤，滤饼用10mL甲基叔丁基醚洗涤，50℃减压干燥4小时，得1.67g N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲一酒石酸盐晶型A，所得晶型经XRPD测试具有如图1的特征峰。
实施例3
将3.0g N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲一酒石酸盐加到20mLN-甲基吡咯烷酮中，升温至60℃，搅拌溶清。降温至50℃，滴加到40mL甲基叔丁基醚中，待混合液变浑浊时，加入0.15g晶种A。降温至室温，滴加完毕后，保温搅拌4小时。过滤，滤饼用15mL甲基叔丁基醚洗涤，50℃减压干燥4小时，得1.7g N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲一酒石酸盐晶型A，所得晶型经XRPD测试具有如图1的特征峰。
实施例4
将5.0g N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲一酒石酸盐加到20mLN-甲基吡咯烷酮中，升温至60℃，搅拌溶清，缓慢降温至50℃，滴加60mL醋酸异丙酯，混合液变浑浊时，加入0.2g晶种A。降温至30℃，滴加完毕，保温搅拌24小时。过滤，滤饼用10mL醋酸异丙酯洗涤，50℃减压干燥8小时，得3.1g N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲一酒石酸盐晶型A，所得晶型经XRPD测试具有如图1的特征峰。
晶型B的制备
实施例5
将5.0g N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲一酒石酸盐悬浮于30mL四氢呋喃中，升温至65℃，搅拌溶清，缓慢降温至30℃，保温搅拌48小时，过滤，滤饼用10mL四氢呋喃洗涤，40℃减压干燥8小时，得4.3g N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲一酒石酸盐晶型B，所得晶型经XRPD测试，得到图2的X射线衍射图谱，被定义为晶型B。
实施例6
将5.0g N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲一酒石酸盐悬浮于20.0mL四氢呋喃中，升温至30℃，搅拌0.5小时，加入0.5g晶种B，悬浮液保温搅拌48小时，过滤，滤饼用10mL四氢呋喃洗涤，50℃减压干燥12小时，得7.5g N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲一酒石酸盐晶型B，所得晶型经XRPD测试具有如图2的特征峰。
实施例7
将5.0g N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲一酒石酸盐悬浮于40.0mL四氢呋喃中，升温至回流，搅拌0.5小时溶清，缓慢降温到50℃，加入0.25g晶种B，悬浮液保温搅拌36小时，过滤，滤饼用20mL四氢呋喃洗涤，40℃减压干燥12小时，得3.4g N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲一酒石酸盐晶型B，所得晶型经XRPD测试具有如图2的特征峰。
实施例8
将5.0g N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲一酒石酸盐悬浮于30.0mL甲基乙基酮中，升温至65℃，悬浮液搅拌1小时，加入0.3g晶种B，悬浮液保温搅拌20小时，以0.1℃/min降温至20℃，保温搅拌24小时，过滤，滤饼用10mL甲基乙基酮洗涤，50℃减压干燥8小时，得3.7g N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲一酒石酸盐晶型B，所得晶型经XRPD测试具有如图2的特征峰。
Claims (12)
1.一种匹马色林单酒石酸盐晶型A，其X粉末衍射图的2θ值在6.86±0.2°，14.92±0.2°，18.12±0.2°，19.98±0.2°和20.32±0.2°处有特征衍射峰。
2.如权利要求1的晶型A，其X粉末衍射图的2θ值在4.96±0.2°，18.59±0.2°，21.94±0.2°，24.44±0.2°和27.16±0.2°处有特征衍射峰。
3.一种制备权利要求1的晶型A的方法，包括将匹马色林单酒石酸盐悬浮在非质子溶剂中，搅拌、析晶，分离出晶型。
4.如权利要求3所述的方法，悬浮液温度为0～80℃，或析晶温度为0～60℃。
5.如权利要求3所述的方法，所述非质子溶剂包括烷烃、脂肪族醚、羧酸酯、脂肪酮或他们混合物。
6.如权利要求3所述的方法，所述非质子溶剂为丙酮或甲基叔丁基醚。
7.一种制备权利要求1所述晶型A的方法，包括：
（1）将匹马色林酒石酸盐溶于良溶剂中形成溶液；
（2）加入不良溶剂；
（3）加入晶型A的晶种，析晶；
（4）分离出固体。
8.如权利要求7所述的方法，所述良溶剂包括四氢呋喃、吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮，其中优选N-甲基吡咯烷酮；所述不良溶剂包括脂肪醚、烷烃、羧酸酯，其中优选甲基叔丁基醚、醋酸异丙酯。
9.一种匹马色林单酒石酸盐的晶型B，其X粉末衍射图的2θ值在5.14±0.2°，6.98±0.2°，15.46±0.2°，18.48±0.2°，20.40±0.2°，20.86±0.2°，21.24±0.2°和23.08±0.2°处有特征衍射峰。
10.一种制备权利要求9的匹马色林单酒石酸盐的晶型B的方法，包括：
（1）将匹马色林单酒石酸盐溶于四氢呋喃、丁酮或它们的混合物中；
（2）在30～80℃搅拌；
（3）降温到-10～60℃析晶
（4）以及从悬浮液中分离出固体。
11.如权利要求9所述的方法，进一步包括在步骤（2）中加入晶型B的晶种。
12.一种药物组合物，包含权利要求1的晶型A或权利要求9的晶型B和药物可接受的辅料。
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