KR20050057181A - 경구용 고형 의약용 결정 및 그것을 포함하는 배뇨장해 치료용 경구용 고형 의약 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 α1-아드레날린 수용체 차단작용을 갖고, 배뇨장해 치료제로서 유용한, 화학식 I로 표시되는 인돌린 화합물(KMD-3213)으로서, 분말 X선회절패턴에 있어서, 2θ가 5.5°±0.2°, 6.1°±0.2°, 9.8°±0.2°, 11.1°±0.2°, 12.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 19.7°±0.2° 및 20.0°±0.2°의 주요 피크에 의해 특징지어지는 경구용 고형 의약용 결정 및 그것을 유효성분으로서 함유하는 배뇨장해 치료용 경구용 고형 의약에 관한 것이다.
(화학식 I)
Description
본 발명은 경구용 고형 의약용 결정에 관한 것이다. 상세하게는, α1-아드레날린 수용체(이하, α1-AR이라고 함) 차단작용을 갖고, 배뇨장해 치료제로서 유용한, 하기 화학식 I로 표시되는 인돌린 화합물(이하, KMD-3213이라고 함)의 경구용 고형 의약용 결정 및 그것을 유효성분으로서 함유하는 배뇨장해 치료용 경구용 고형 의약에 관한 것이다.
본 발명은 또, 활성성분으로서 KMD-3213의 경구용 고형 의약용 결정과, KMD-3213 이외의 α1-AR 차단약, 항콜린약, 5α-리닥타제 저해약, 성호르몬약, 항불안약, 콜린작동약, 콜린에스테라제 저해약, 항염증화 및 항균약의 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하는 배뇨장해 치료용의 경구용 고형 의약에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 활성성분으로서 KMD-3213의 경구용 고형 의약용 결정을 포함하는 의약과 KMD-3213 이외의 α1-AR 차단약, 항콜린약, 5α-리닥타제 저해약, 성호르몬약, 항불안약, 콜린작동약, 콜린에스테라제 저해약, 항염증약 및 항균약의 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 활성성분으로서 함유하는 의약을 조합하여 이루어지는 배뇨장해 치료용 의약에 관한 것이다.
본 발명의 배뇨장해 치료용 경구용 고형 의약에 활성성분으로서 함유되는 KMD-3213은, 선택적인 요도평활근 수축억제작용을 가지고, 강력한 혈압저하작용 또는 기립성 저혈압을 야기하는 일이 없는 배뇨 곤란 치료제로서 극히 유용한 화합물인 것이 알려져 있지만, 구체적인 제조방법의 상세 및 정제 방법은 보고되어 있지 않다. 또한, KMD-3213의 물성에 대해서는, IR(적외선흡수 스펙트럼), 비선광도 및 NMR(핵자기공명 스펙트럼)의 각 데이터가 보고되어 있을 뿐이며 성상조차도 나타내어져 있지 않고, 결정다형에 대해서는 전혀 보고되어 있지 않다.(하기 문헌 1 참조)
즉, 지금까지, KMD-3213의 결정다형에 대해서는, 구체적인 제조방법도 보고되어 있지 않고, 어떤 결정형이 존재하는가, 어떻게 해서 제조할 수 있는가, 어떠한 특성을 갖는 것인가 등에 대해서, 보고도 시사도 되어 있지 않다.
또 한편, KMD-3213 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 용매화물을 활성성분으로서 함유하는 의약품 조성물에 대해서는, KMD-32l3을 포함하는 일반식으로 표시되는 화합물 전체를 대상으로 하는 일반적인 기재로서, 제형이 예시되고, 일반의 제제학적 수법으로 조제할 수 있다고 기재되어 있을 뿐이다(예를 들면, 하기문헌 1 참조). 또는 또, KMD-3213을 포함하는 α1-AR 차단약을 유효성분으로서 함유하는 하부 요로증 치료제의 의약품 조성물에 관한 일반적인 기재중에서, 경구 고형제재의 제형이 예시되고, 의약품 첨가물의 예시와 함께, 적합한 제제는 지속 방출형의 서방성 제재라고 한 뒤, 공지 방법에 의해 제조할 수 있다고 기재되어 있을 뿐이다(예를 들면, 하기 문헌 2 참조).
즉, 지금까지, 본 발명과 같은 KMD-3213의 고형 의약용으로서 적합한 결정형에 대해서도, 또한, 그것을 포함하는 배뇨장해 치료용 경구용 고형 의약에 대해서도, 전혀 보고되어 있지 않고, 시사도 되어 있지 않다.
문헌 1: 일본 특개평 6-220015호 공보
문헌 2: 일본 특개 2001-288115호 공보
도 1은 α형 KMD-3213 결정의 분말 X선회절패턴을 도시하는 도면이다. 세로축은 강도(Kcps)를, 가로축은 2θ(°)를 나타낸다.
도 2는 β형 KMD-3213 결정의 분말 X선회절패턴을 도시하는 도면이다. 세로축은 강도(Kcps)를, 가로축은 2θ(°)를 나타낸다.
도 3은 γ형 KMD-3213 결정의 분말 X선회절패턴을 도시한 도면이다. 세로축은 강도(Kcps)를, 가로축은 2θ(°)를 나타낸다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명자들은 배뇨장해 치료제로서 극히 유용한 KMD-3213을 유효성분으로서 함유하는 배뇨장해 치료용 경구용 고형 의약을 개발함에 있어서, 경구용 고형 의약에 적합한 결정형을 찾아내기 위해, KMD-3213에 대하여 예의 연구를 행하여, 경구용 고형 의약에 사용하는데 적합한 신규한 결정형을 찾아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
치료용 의약은 항상 일정한 작용효과를 발휘하는 것이 필수적이지만, 그 것을 위하여는 우선 활성성분의 실질적인 함유량이 일정해야만 한다. 그리고, 활성성분의 실질적인 함유량을 일정하게 하는 것과 더불어, 안정성과 함께, 결정 용매 또는 부착용매 등의 잔류용매의 양도 중요하다. 또, 경구용 고형 의약의 경우, 활성성분의 용해성이나 비용적 등도 중요한 인자가 된다.
일반적으로 비정질형의 경우 용해성은 향상되지만, 안정성이 나쁘고, 또 비용적이 일정하게 되기 어렵고, 용매가 부착되기 쉽고, 흡습되기 쉬운 등의 성질을 갖는 일이 많아, 경구용 고형 의약에 사용하기 위해서는 부적합한 경우가 많다. 한편, 결정의 경우에는 용해성이 저하되는 경향이 있지만, 안정성이 높고, 부형제 등과의 배합변화 또는 시간에 따른 변화를 받기 어렵다. 또 흡습성이 낮고, 비용적도 일정하게 되기 쉬우므로 함유량의 조정이 용이하다. 따라서, 경구용 고형 의약의 경우, 용해성에 문제가 없은 한, 활성성분은 결정쪽이 바람직하다.
또, 화합물에 따라서는 결정형이 상이한 복수의 결정형, 즉 결정다형이 존재하는 경우가 있고, 결정형의 차이점에 의해 용해성이나 안정성이 달라, 흡수성이나 체내 동태에 영향을 주는 일도 있기 때문에, 의약의 활성성분에 대해서는, 결정다형이 존재하는 경우는 그 특성을 확인하는 것이 요구되고 있다.
본 발명자들은, 상기 문헌 1 기재의 인돌린 화합물중에서 배뇨장해 치료제로서 가장 유용한 KMD-3213의 결정다형에 대해 예의 연구를 행한 결과, 적어도 3종의 결정형이 존재하고, 그 중의 1종이 경구용 고형 의약에 사용하기에 특히 적합한 것을 발견했다.
즉, KMD-3213에는 적어도 도 1∼도 3의 분말 X선회절패턴에 도시되는 바와 같이 3종의 결정형이 존재한다. 구체적으로는, (1), 2θ가 5.5°±0.2°, 6.1°±0.2°, 9.8°±0.2°, 11.1°±0.2°, 12.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 19.7°±0.2° 및 20.0°±0.2°의 주요 피크에 의해 특징지어지는 결정(이하 α형 결정이라고 함), (2), 2θ가 7.0°±0.2°, 12.5°±0.2°, 18.5 0.2 .±0.2°, 19.5°±0.2°, 20.7°±0.2°및 21.1°±0.2°의 주요 피크에 의해 특징지어지는 결정(이하 β형 결정이라고 함) 및 (3), 2θ가 6.0°±0.2°, 10.6°±0.2°, 12.6°±0.2°, 17.1°±0.2°, 17.9°±0.2°, 20.7°±0.2° 및 23.7°±0.2°의 주요 피크에 의해 특징지어지는 결정(이하 γ형 결정이라고 함)의 3종의 결정형이 존재하는 것을 발견했다. 이들 결정다형은 이하와 같이 하여 제조할 수 있다.
α형 결정은, 조결정을 적당량의 아세트산 에틸, 포름산 에틸, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 아세톤·아세토니트릴(1:1) 혼합용매 등에, 바람직하게는 아세트산 에틸에 가온하에 용해하고, 실온하에 방치하여, 서서히 결정을 석출시킴으로써 제조할 수 있다.
β형 결정은, 조결정을 적당량의 메탄올에 가온하에 용해한 후, 빈용매 석유에테르를 가하고, 격렬하게 흔들어, 강제적으로 또한 급격하게 결정을 석출시킴으로써 제조할 수 있다. 또, 에탄올 또는 1-프로판올에 용해하고, 급격하게 냉각하는 것 등에 의해서도 제조할 수 있다.
γ형 결정은, 조결정을 적당량의 톨루엔, 아세토니트릴·톨루엔(1:4) 혼합용매 또는 아세트산 에틸·톨루엔(1:19) 혼합용매 등에, 바람직하게는 톨루엔에 가온하에 용해하고, 실온하에 방치하여, 서서히 결정을 석출시킴으로써 제조할 수 있다. 또, 2-프로판올에 용해하고, 이것에 적당량의 톨루엔을 가하여 결정을 석출시킴으로써도 제조할 수 있다.
상기한 바와 같이 하여 제조한 각 결정형에 대해서 그 안정성 및 흡습성을 시험한 결과, 상기 결정형은, 흡습성에 대해서는, 결정을 디옥산에 용해, 동결 건조하여 얻은 비정질형에 비해 3종 모두 양호하고, 특별히 우열은 없는 것을 확인했다. 또한, 안정성에 대해서도 3종 모두 큰 차이는 없지만, 외관에 있어서, α형 결정이 백색이고, 게다가 거의 착색도 확인되지 않고 가장 안정하며, 따라서, α형 결정이 흡습성 및 안정성의 점에서 경구용 고형 의약용 결정으로서 특히 우수한 것을 발견했다.
또한, 상기 KMD-3213의 각 결정형중에서, β형 결정은, 상기한 바와 같이 가온 용액에 빈용매를 가하여, 강제적으로 또한 급격하게 결정을 석출시켜서 제조하는 것이기 때문에, 공업적으로 제조할 경우의 장치가 커지고, 또, 일정한 결정을 얻는 것이 비교적 곤란하다고 예상되는 등, 공업적 제조의 면에서 문제점이 있다. 또, 에탄올 또는 1-프로판올에 용해하고, 급격하게 냉각하는 방법의 경우, 냉각속도, 온도 및 교반의 정도 등에 따라 상이한 결정형이 혼입되어, 수율 및 순도가 일정하게 되기 어렵다는 문제가 있다.
또, γ형 결정은, 일반적인 재결정법에 따라, 가온용액을 냉각하고, 비강제적으로 서서히 결정을 석출시켜서 제조하기 때문에, 공업적으로 제조하는 경우의 장치도 작아도 좋으며, 또, 용매량, 가열온도, 냉각온도 및 냉각속도 등을 조정함으로써, 일정한 결정을 제조하는 것이 용이하여, 공업적 제조의 면에서의 문제점은 없다. 그렇지만, 이 γ형 결정은 재결정 용매가 톨루엔 또는 톨루엔을 주체로 하는 혼합용매이고, 톨루엔은 고비점이기 때문에, 이 용매의 제거에 시간을 필요로 하고, 잔류용매를 완전하게 제거하는 것이 비교적 곤란한 등의 문제점을 갖고 있다. 즉, 의약품 원료에 대해서는 용매의 종류에 따라 잔존 한도량이 결정되어 있고, 톨루엔에 대해서는 890ppm 이하로 하는 것이 요구되고 있는데, γ형 결정은 이 점에서 문제가 있다.
한편, α형 결정은 β형 결정과 같은 공업적 제조의 면에서의 문제점도 없어, 용이하게, 대량으로, 일정한 결정을 제조할 수 있고, 게다가, γ형 결정과 같은 잔류용매의 문제도 없어, 공업적 제조 및 품질의 점에서도 경구용 고형 의약용 결정으로서 가장 적합하다.
따라서, α형 결정의 KMD-3213을 유효성분으로서 함유시킴으로써, 활성성분의 함유량이 일정하고, 안정한 고품질의 배뇨장해 치료용 경구용 고형 의약을 저코스트로 제조할 수 있다.
상기한 바와 같이, KMD-3213의 β형 및 γ형 결정은 모두 흡습성이나 안정성에서는 α형 결정과 거의 큰 차이가 없다. 그 때문에, 잔류용매를 비롯하여 그 품질상 허용할 수 있는 범위내이면, β형 결정 또는 γ형 결정 또는 그것들의 혼합물도 경구용 고형 의약의 유효성분으로서 병용할 수 있고, 본 발명의 배뇨장해 치료용 경구용 고형 의약에서는, 유효성분으로서 α형 결정 이외의 결정이 혼재하고 있어도 전혀 문제는 없어, α형 결정과 그 밖의 결정과의 혼합물도 본 발명의 경구용 고형 의약의 활성성분으로서 사용할 수 있다.
본 발명의 경구용 고형 의약은, 일반적인 조제학적 수법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면 캡슐제는, 물에, KMD-3213의 α형 결정 또는 α형 결정과 그 밖의 결정과의 혼합물과 부형약, 예를 들면 D-만니톨 또는 유당을 가하고, 혼련 혼합하고, 체로 치고, 건조하여 과립을 제조하고, 이것에 활택제, 예를 들면 스테아르산 마그네슘을 가하여 혼합하고, 적당한 캡슐에 충전하여 제조한다.
또, 정제는, 상기 캡슐제의 제조에서의 경우와 동일하게 하여 과립을 제조하고, 이것에 활택제, 예를 들면 스테아르산 마그네슘을 가하여 혼합하고, 일반적인 방법에 의해 정제로 만들고, 적당한 코팅제로 코팅하여 제조한다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 KMD-3213은 광에 대해서는 비교적 불안정하고, 보존방법에 따라서는 경시적으로 활성 성분의 함유량이 감소된다. 따라서, 캡슐제 또는 정제에 있어서는, 차광성 캡슐에 충전된 캡슐제 또는 차광성의 코팅제로 코팅된 정제가 바람직하다. 차광성 캡슐 또는 차광성 코팅제로서는, 산화티탄을 배합한 캡슐 또는 산화티탄을 배합한 코팅제가 가장 적합하다.
지금까지, 상기 화학식 I로 표시되는 인돌린 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 혹은 그것들의 약리학적으로 허용되는 용매화물 및 그것을 유효성분으로서 함유하는 의약품 조성물에 대해서는, 예를 들면 상기 문헌 1 또는 상기 문헌 2에, 일반적인 제제의 예시가 되어 있고, 일반적인 또는 공지의 방법으로 제조할 수 있다고 기재되어 있을 뿐이다.
상기와 같이, 본 발명의 경구용 고형 의약에 있어서 활성성분으로서 함유되는 상기 화학식 I의 KMD-3213의 결정다형에 대해서는 전혀 검토되어 있지 않고, 어떤 결정형이 존재하는지, 어떻게 해서 제조 할 수 있는지, 어떠한 특성을 갖는 것인지 등에 대해서 전혀 기재되어 있지 않다. 또한, 본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 인돌린 화합물의 각 결정형을 활성성분으로서 함유하는 경구용 고형 의약에 대해서는 전혀 보고도 시사도 되어 있지 않다.
본 발명의 경구용 고형 의약에 있어서 활성성분으로서 함유되는 상기 화학식 I로 표시되는 KMD-3213은 공지의 화합물이고, 예를 들면 상기 문헌 1 기재의 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 KMD-3213은, α1-AR 차단작용을 갖고, 게다가 혈압에 대한 영향이 적어, 전립선 비대증 등에 기인하는 배뇨장해의 치료제로서 극히 유용한 화합물이다. 또, 본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 KMD-3213은 전립선 비대증 이외에, 요도협착, 요도결석이나 전립선암 등의 요도의 기질적 폐색에 동반되는 배뇨장해, 배뇨 지배신경의 이상에 동반되는 배뇨장해, 및 그 어느 것에도 해당하지 않는, 방광경부 경화증, 만성 전립선염, 불안정 방광 등의 요도의 기능적 폐색에 수반되는 배뇨장해의 치료제로서 기대할 수 있다.
배뇨 지배신경의 이상에 수반되는 배뇨장해란, 뇌혈관 장해나 뇌종양 등의 뇌장해, 척수 손상 등의 척수장해, 당뇨병, 요부척주관 협착증 등의 말초 신경장해 등에 의한 요도 또는 방광의 지배신경의 부진에 의해 발생하는 배뇨장해이고, 남녀 공통적으로 발생하며, 신경인성 방광이라 총칭된다.
또, 요도의 기질적 장해 및 배뇨 지배신경의 이상이 없고, 요도의 기능적 폐색에 수반되는 배뇨장해란, 상기의 방광경부 경화증, 만성 전립선염, 불안정 방광 외에, 배뇨 곤란증, 방광경부 폐색증, 요도증후군, 배뇨근-괄약근 협조 부전, 만성 방광염, 전립선통, 힌만증후군, 파울러증후군, 심인성 배뇨장해, 약제성 배뇨장해, 가령에 의한 배뇨장해 등이며, 하부 요로증이라 총칭된다.
본 발명의 의약은 상기한 바와 같이, 활성성분의 함유량의 정밀도가 높고, 게다가 용출특성이 우수하고, 본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 KMD-3213의 작용을 효과적으로 발휘시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 의약은, 요도의 기질적 폐색에 수반되는 배뇨장해의 전립선 비대증, 요도협착, 요도결석이나 전립선암, 배뇨 지배신경의 이상에 수반되는 배뇨장해의 신경인성 방광 또는, 요도의 기능적 폐색에 수반되는 배뇨장해의 하부요로증의 치료제로서 극히 유용하다.
본 발명의 상기 의약을 실제의 치료에 사용하는 경우, 활성성분의 투여량은 환자의 성별, 연령, 체중, 질환의 정도 등에 따라 적당하게 결정되는데, 대략 성인 1일당, 1∼50mg, 바람직하게는 4∼20mg의 범위에서 투여한다.
본 발명의 의약에는, 활성성분으로서, 상기 화학식 I로 표시되는 KMD-3213 이외에, KMD-3213 이외의 α1-AR 차단약, 항콜린약, 항염증약 및 항균약의 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 더 함유시켜도 좋다.
본 발명의 의약은 또한, KMD-3213 이외의 α1-AR 차단약, 항콜린약, 5α-리닥타제 저해약, 성호르몬약, 항불안약, 콜린작동약, 콜린에스테라제 저해약, 항염증약 및 항균약의 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 활성성분으로서 함유하는 의약과 조합하여 사용해도 좋다. 본 발명에 있어서, 활성성분으로서 KMD-3213의 경구용 고형 의약용 결정을 포함하는 의약과 KMD-3213 이외의 α1-AR 차단약, 항콜린약, 5α-리닥타제 저해약, 성호르몬약, 항불안약, 콜린작동약, 콜린에스테라제 저해약, 항염증약 및 항균약의 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 활성성분으로서 함유하는 의약과 조합하여 이루어지는 배뇨장해 치료용 의약이란, 활성성분으로서 KMD-3213을 함유하는 의약으로서, KMD-3213 이외의 α1-AR 차단약, 항콜린약, 항염증약 및 항균약의 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 활성성분으로서 함유하는 의약과 조합하여 사용할 수 있게 조제된 배뇨장해 치료용 의약 및 그 조합에 의해 이루어지는 키트 의약을 의미한다.
이러한 경우, 활성성분으로서 함유시키는 상기 화학식 I로 표시되는 KMD-3213 및 상기 화학식 I로 표시되는 인돌린 화합물 이외의 α1-AR 차단약, 항콜린약, 5α-리닥타제 저해약, 성호르몬약, 항불안약, 콜린작동약, 콜린에스테라제 저해약, 항염증약 및 항균약의 사용량을 적당하게 저감해도 좋다.
발명의 개시
본 발명은, 혈압에 대한 영향이 적고, 배뇨장해 치료제로서 극히 유용한 KMD-3213의 경구용 고형 의약으로서 적합한 결정형 및 그것을 포함하는 배뇨장해 치료용 경구용 고형 의약을 제공하는 것이다.
본 발명은 또, 활성성분으로서 KMD-3213과, KMD-3213 이외의 α1-AR 차단약, 항콜린약, 5α-리닥타제 저해약, 성호르몬약, 항불안약, 콜린작동약, 콜린에스테라제 저해약, 항염증약 및 항균약의 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하는 배뇨장해 치료용의 경구용 고형 의약을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한, 활성성분으로서 KMD-3213의 경구용 고형 의약용 결정을 포함하는 의약과 KMD-3213 이외의 α1-AR 차단약, 항콜린약, 5α-리닥타제 저해약, 성호르몬약, 항불안약, 콜린작동약, 콜린에스테라제 저해약, 항염증약 및 항균약의 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 활성성분으로서 함유하는 의약을 조합하여 이루어지는 배뇨장해 치료용 의약을 제공하는 것이다.
본 발명의 내용을 이하의 참고예, 실시예 및 비교예에 의해 더욱 상세하게 설명한다.
실시예 1
α형 결정의 제조
KMD-3213의 조결정 1g에 아세트산 에틸 3mL를 가하고, 가온하여 용해하고, 불용물을 제거한 후, 실온에서 방치했다. 결정이 모두 석출된 후, 아세트산 에틸 10mL를 가하고, 여과하여 취하고, 50℃에서 16시간 감압 건조하여 α형 결정 930mg을 얻었다.
실시예 2
β형 결정의 제조
KMD-3213의 조결정 1g에 메탄올 0.4mL를 가하고, 가온하여 용해하고, 불용물을 제거한 후, 석유 에테르 20mL를 가하고, 격렬하게 흔들었다. 석출 결정을 여과하여 취하고, 50℃에서 16시간 감압 건조하여 β형 결정 930mg을 얻었다.
실시예 3
γ형 결정의 제조
KMD-3213의 조결정 1g에 톨루엔 4mL를 가하고, 가온하여 용해하고, 불용물을 제거한 후, 실온에서 방치했다. 결정이 모두 석출된 후, 톨루엔 10mL를 가하고, 여과하여 취하고, 50℃에서 16시간 감압 건조하여 γ형 결정 970mg을 얻었다.
시험예 1
안정성 시험
실시예 1∼3의 결정 및 결정을 디옥산에 용해, 동결 건조하여 얻은 비정질형에 대해, 하기 조건에서 각각 방치하고, 외관 및 순도를 측정했다. 또한, 외관은 육안에 의해 색 및 성상을 확인했다. 순도는 하기 측정조건에 의한 액체 크로마토그래프법을 사용하여, 면적 백분률법에 의해 순도를 측정했다.
방치 조건:
조건 1: 온도 40℃ 항온기중에 방치, 28일
조건 2: 온도 60℃ 항온기중에 방치, 28일
조건 3: 온도 80℃ 항온기중에 방치, 25일
조건 4: 온도40℃, 상대습도 75% 항온항습기중에 방치, 28일
액체크로마토그래피 측정조건:
검출기: 자외선 흡광광도계(측정파장: 225nm)
컬럼: Inertsil ODS-3(GL사이언스, 5㎛, 4.6mm×25cm)
컬럼 온도: 약 25℃
이동상: 인산 2수소나트륨 3.9g에, 묽은 인산 수용액(1→20) 2.5mL를 정확하게 가하고, 이것에 물을 가하여 정확하게 1000mL로 했다. 이 용액과 아세토니트릴을 5:2의 비율로 혼합한 액.
유량: 1.0mL/분
결과는 표 1에 나타내는 바와 같이, α형 결정은 순도 및 외관 어느 면에서도 극히 안정했다.
시험예 2
흡습성시험
시험예 1과 동일하게, 실시예 1∼3의 결정 및 비정질형을 사용하고, 각각 약 1g을 칭량하고, 샘플병에 넣고, 뚜껑을 개방한 상태에서, 하기 조건의 항온항습기중에서 방치하고, 중량변화를 측정했다.
방치 조건:
조건 1: 온도 25℃、상대습도 60% 항온항온기중에 방치, 3일
조건 2: 온도 40℃、상대습도 75% 항온항온기중에 방치, 3일
결과는 표 2에 나타내는 바와 같이, 비정질형에 비해, 각 결정형 모두 거의 흡습성을 나타내지 않고, 안정했다.
실시예 4
캡슐제 1
처방:
α형KMD-3213 2.0g
D-만니톨 134.4g
부분α화 전분(PCS) 26.0g
부분α화 전분(스타치 1500) 9.0g
스테아르산 마그네슘 1.8g
라우릴 황산나트륨 0.2g
상기 처방에 따라서, 상법에 의해, 1캡슐중 2.0mg의 KMD-3213을 함유하는 캡슐제를 1000개 제조한다.
실시예 5
캡슐제 2
처방:
α형KMD-3213 2.0g
D-만니톨 134.4g
부분α화 전분(PCS) 26.0g
부분α화 전분(스타치1500) 9.0g
스테아르산 마그네슘 1.8g
라우릴 황산나트륨 0.5g
상기 처방에 따라서, 상법에 의해, 1캡슐중 2.0mg의 KMD-3213을 함유하는 캡슐제를 1000개 제조한다.
실시예 6
캡슐제 3
처방:
α형KMD-3213 2.0g
D-만니톨 134.4g
부분α화 전분(PCS) 26.0g
부분α화 전분(스타치 1500) 9.0g
스테아르산 마그네슘 0.9g
라우릴 황산나트륨 1.8g
상기 처방에 따라서, 상법에 의해, 1캡슐중 2.0mg의 KMD-3213을 함유하는 캡슐제를 1000개 제조한다.
실시예 7
캡슐제 4
처방:
α형KMD-3213 2.0g
D-만니톨 134.4g
부분α화 전분(PCS) 26.0g
부분α화 전분(스타치 1500) 9.0g
스테아르산 마그네슘 1.8g
라우릴 황산나트륨 1.8g
상기 처방에 따라서, 상법에 의해, 1캡슐중 2.0mg의 KMD-3213을 함유하는 캡슐제를 1000개 제조한다.
실시예 8
캡슐제 5
처방:
α형KMD-3213 4.0g
D-만니톨 132.4g
부분α화 전분(PCS) 26.0g
부분α화 전분(스타치 1500) 9.0g
스테아르산 마그네슘 1.8g
라우릴 황산나트륨 1.8g
상기 처방에 따라서, 상법에 의해, 1캡슐중 4.0mg의 KMD-3213을 함유하는 캡슐제를 1000개 제조한다.
실시예 9
정제
처방:
α형KMD-3213 4.0g
D-만니톨 117.0g
옥수수전분 7.0g
L-HPC 7.0g
HPC-SL 4.0g
스테아르산 마그네슘 1.0g
상기 처방에 따라서, 상법에 의해, 1정제중 4.0mg의 KMD-3213을 함유하는 정제를 1000개 제조한다.
본 발명의 상기 식 (I)로 표시되는 KMD-3213의 α형, β형 및 γ형 결정은 모두 흡습성이 낮고, 안정성도 양호하고, 특히, α형 결정은 안정성이 극히 양호하고, 게다가 공업적 제조의 면에서의 문제점도 없고, 용이하게, 대량으로, 일정한 결정을 제조할 수 있어, 경구용 고형 의약용 결정으로서 가장 적합하다. 또, α형, β형 및 γ형 결정은 안정성의 외관 이외에, 흡습성 및 안정성의 순도 저하에 있어서 거의 차가 없기 때문에, α형 결정과 그 밖의 결정과의 혼합물도 본 발명의 경구용 고형 의약의 활성성분으로서 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 KMD-32l3의 α형, 또는 α형과 그 밖의 결정과의 혼합물을 유효성분으로서 함유시킴으로써, 극히 우수한, 배뇨장해 치료용 경구용 고형 의약을 제조 할 수 있다.
특히, 본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 KMD-3213의 α형 결정을 활성성분으로서 함유하는 경구용 고형 의약은, 활성성분의 함유량이 일정하고, 또 안정성이 우수하고, 보존에 있어서의 함유량 저하도 적어 우수한 배뇨장해 치료용 경구용 고형 의약이다.
Claims (10)
- 분말 X선 회절패턴에서, 2θ가 5.5°±0.2°, 6.1°±0.2°, 9.8°±0.2°, 11.1°±0.2°, 12.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 19.7°±0.2° 및 20.0°±0.2°의 주요 피크에 의해 특징지어지는, 하기 화학식 I로 표시되는 인돌린 화합물의 경구용 고형 의약용 결정.(화학식 I)
- 활성성분으로서 제 1 항에 기재된 결정을 함유하는 것을 특징으로 하는 배뇨장해 치료용 경구용 고형 의약.
- 제 2 항에 있어서, 활성성분으로서, 또한, 하기 화학식 I로 표시되는 인돌린 화합물 이외의 α1-아드레날린 수용체 차단약, 항콜린약, 5α-리닥타제 저해약, 성호르몬약, 항불안약, 콜린작동약, 콜린에스테라제 저해약, 항염증약 및 항균약의 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약.(화학식 I)
- 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 제형이 캡슐제 또는 정제인 것을 특징으로 하는 의약.
- 제 4 항에 있어서, 차광성 캡슐에 충전된 캡슐제 또는 차광성의 코팅제로 코팅된 정제인 것을 특징으로 하는 의약.
- 제 5 항에 있어서, 차광성 캡슐이 산화티탄을 배합한 캡슐인 것을 특징으로 하는 의약.
- 제 5 항에 있어서, 차광성의 코팅제가 산화티탄을 배합한 코팅제인 것을 특징으로 하는 의약.
- 제 2 항에 기재된 의약과, 하기 화학식 I로 표시되는 인돌린 화합물 이외의 α1-아드레날린 수용체 차단약, 항콜린약, 항염증약 및 항균약의 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 활성성분으로서 함유하는 의약을 조합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 배뇨장해 치료용 의약.(화학식 I)
- 제 2 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서, 배뇨장해가 요도의 기질적 폐색에 수반되는 배뇨장해, 배뇨 지배신경의 이상에 수반되는 배뇨장해 또는 요도의 기능적 폐색에 수반되는 배뇨장해에 기인하는 것인 것을 특징으로 하는 의약.
- 제 2 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서, 배뇨장해가 전립선 비대증, 요도협착, 요도결석이나 전립선암, 신경인성 방광 또는 하부요로증에 기인하는 것인 것을 특징으로 하는 의약.
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