JPWO2006038611A1 - 下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び／又は治療剤 - Google Patents

Abstract

下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び／又は治療剤として用いることができる下記一般式（Ｉ）の化合物【化１】（式中、Ｒは置換基を有してもよく不飽和結合を有することもある脂肪族アシル基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール置換低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジアルキル置換カルボニル基又はシアノ基を有する低級アルキル基、ハロゲン原子を有してもよい芳香族アシル基、フロイル基又はピリジルカルボニル基であり、Ｒ１はシアノ基又はカルバモイル基であり、Ｒ２はハロゲン原子、シアノ基又はアリール基を有してもよい低級アルキル基を表す。）で表されるインドリン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の治療及び／又は予防剤。

Description

本発明は、下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び／又は治療剤に関するものである。さらに詳しく述べれば、インドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を含有する下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び／又は治療剤に関するものである。

下部尿路閉塞疾患は、前立腺疾患や尿道疾患等によって下部尿路が閉塞する疾患であり、これに伴う排尿障害で呈する症状には閉塞症状（排出障害）及び刺激症状（蓄尿障害）がある。閉塞症状としては、排尿開始遅延、排尿時間延長、終末時滴下、尿線細小、二段排尿及び間欠排尿等の排尿困難、並びに尿閉などが挙げられる。また、刺激症状としては、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感及び尿失禁などが挙げられる（非特許文献１参照）。

通常、排出障害には尿道平滑筋弛緩作用を有するα_１−アドレナリン受容体（以下「ＡＲ」ということがある。）遮断薬やコリン作動薬が使用され、蓄尿障害には排尿筋の過剰収縮を抑制して膀胱容量を増加させる作用を有する抗コリン薬、三環系抗うつ薬やβ，α−ＡＲ刺激薬等が使用されている（非特許文献２参照）。

α_１−ＡＲサブタイプのうち、蓄尿障害をもたらす排尿筋収縮にはα_１D−ＡＲサブタイプ遮断薬が有効であることが知られている（特許文献１、非特許文献３参照）。このことは、ｍＲＮＡ分布を測定したα_１−ＡＲサブタイプの研究から、排出障害に関係する前立腺ではα_１Aが優位に発現しているのに対し、蓄尿障害に関係する膀胱や脊髄ではα_１Dが優位に発現していることからも裏付けられている（非特許文献４参照）。

下記一般式（I）で表されるインドリン誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩は、選択的な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、血圧に大きく影響することなく尿道内圧を低下させ、前立腺肥大症に伴う排尿障害等の治療剤としてきわめて有用な化合物である（特許文献２参照）。

（式中、Ｒは置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基又はアリール基を有していてもよく不飽和結合を有することもある脂肪族アシル基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール置換低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジアルキル置換カルボニル基又はシアノ基を有する低級アルキル基、置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子を有していてもよい芳香族アシル基、フロイル基又はピリジルカルボニル基であり、Ｒ^１はシアノ基又はカルバモイル基であり、Ｒ^２は置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子、シアノ基又はアリール基を有していてもよい低級アルキル基を表す。）

上記インドリン誘導体のうち、ＫＭＤ−３２１３（一般名：シロドシン）と称する化合物は、α_１Ａ−ＡＲサブタイプに選択的に作用し、α_１Ｂ及びα_１Ｄ−ＡＲサブタイプにはほとんど作用せず、しかもインバースアゴニスト活性を示さないことから耐性が生じることがないため、前立腺肥大に伴う排尿困難症治療剤として、極めて優れている（特許文献３、非特許文献５参照）。

最近、下部尿路の機能的閉塞に伴う排尿障害症状であって、下部尿路を支配する神経の障害によるものと下部尿路の器質的障害によるものを含まない症状を下部尿路症なる疾患として新たに分類しようとの提案があり、シロドシンがこれに有効であることが報告されている（特許文献４参照）。しかしながら、特許文献４には、シロドシンが下部尿路の閉塞という器質的障害を伴う蓄尿障害に対して有効であることは記載されておらず、またそれを示唆する記載もない。

一方、切迫性尿失禁の有無を問わずに頻尿と尿意切迫を引き起こす医学的状態であり、かつ、こうした症状の原因となりうるような局所の病的状態や代謝因子がないもの、と定義される過活動膀胱という病態が注目されている。この過活動膀胱に対しては、α_１Ａ−ＡＲ遮断作用とα_１Ｄ−ＡＲ遮断作用とを有するタムスロシンが有効であることが報告されている(特許文献５参照)。しかしながら、特許文献５にはシロドシン等のインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が頻尿や尿意切迫等の蓄尿障害に有効であることは記載されていない。さらに、過活動膀胱に対しては、閉塞症状(排出障害)に関連するα_１Ａ−ＡＲ遮断作用を示す薬物ではなく、刺激症状(蓄尿障害)に関連するα_１Ｄ−ＡＲ遮断作用を示す薬物が有効であると考えられている（非特許文献６参照）。したがって、α_１Ｄ−ＡＲ遮断作用をほとんど示さないα_１Ａ−ＡＲ選択的遮断薬であるシロドシン等のインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を蓄尿障害の予防及び／又は治療に適用することは、当業者が容易に想到することができないものである。
国際公開第９９／５７１３１号パンフレット 特開平６−２２００１５号公報 特開２０００−２４７９９８号公報 特開２００１−２８８１１５号公報 国際公開第０３／１０３６５９号パンフレット 安田耕作ほか、「排尿障害の薬物治療」、三輪書店、２０００年、３６−４３頁 高橋悟、腎と透析、２００２年、臨時増刊号、９９−１０１頁 Baojun Guほか、The Journal of Urology、American Urological Association、２００４年、第１７２巻、ｐ．７５８−７６２ 宍戸啓一ほか、臨床泌尿器科、２００３年増刊、第５７巻、第４号、１０４−１０８頁 Yamagishiほか、European Journal of Pharmacology、１９９６年、第３１５号、７３−７９頁 Donna J. Sellersほか、World J Urol、２００１年、第１９巻、３０８頁

本発明は、下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び／又は治療剤を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意研究を行ったところ、ほとんどα_１Ｄ−ＡＲ遮断作用を示さないα_１Ａ−ＡＲ選択的遮断薬であるため、排尿筋収縮が関与する蓄尿障害へ適用できないと考えられていた前記一般式（Ｉ）で表されるインドリン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩が、驚くべきことに、下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害に対して極めて有効であることを知り、本発明を完成させた。

すなわち、本発明の要旨は、一般式（Ｉ）で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び／又は治療剤、に存する。

一般式（Ｉ）で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を含有する下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び／又は治療剤は、蓄尿障害を有する患者に対して顕著な治療効果を示す。

一般式（Ｉ）において、低級アルキルとは炭素数１〜６の直鎖状及び分枝状のアルキルを、ヒドロキシアルキルとは水酸基を有し、但し、該水酸基はα位以外の位置に存する、炭素数２〜６の直鎖状及び分枝状のアルキルを、低級アルコキシとは炭素数１〜６の直鎖状及び分枝状のアルコキシを、シクロアルキルとは５〜７員環の環状アルキルをそれぞれいう。また、アリールとはフェニル、ナフチル等の芳香族炭化水素を、芳香族アシルとは上述と同じ意味を有するアリールを有するカルボン酸のアシルを、不飽和結合を有することもある脂肪族アシルとは炭素数２〜７からなる直鎖状及び分枝状のアルキルカルボン酸又は炭素数３〜７からなる直鎖状及び分枝状のアルケニルカルボン酸のアシルを、脂肪族アシルオキシとは上記脂肪族アシル基で置換された水酸基を有し、但し、該脂肪族アシルオキシ基はα位以外の位置に存する、炭素数４〜１３のアルキルカルボニルオキシアルキルをそれぞれいう。さらに、フロイルとは、２−フロイル、３−フロイルを、ピリジルカルボニルとは、２−ピリジルカルボニル、３-ピリジルカルボニル及び４−ピリジルカルボニルを、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子をそれぞれいう。なお、一般式（Ｉ）のインドリン誘導体は、特許文献２に記載の方法により製造することができ、該インドリン誘導体としては、前述したシロドシン、すなわち、(−)−１−(３−ヒドロキシプロピル)−５−((２Ｒ)−２−{[２−({２−[(２，２，２−トリフロロエチル)オキシ]フェニル}オキシ)エチル]アミノ}プロピル)−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドが好ましい。

前記インドリン誘導体の薬学的に許容される塩としては、例えば、カルボキシ基を有する化合物はナトリウム、カリウム、カルシウム等のような無機塩基との塩、モルホリン、ピペリジンなどの有機アミンとの塩に変換することもできる。また、インドリン誘導体のうち、置換基Ｒが置換又は無置換のアシル基又はフロイル基である化合物である場合は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸、（＋）−カンファースルホン酸、（−）−カンファースルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１−ブタンスルホン酸、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等とのモノ酸付加塩に変換することができる。さらに、インドリン誘導体のうち、置換基Ｒが置換アルキル基又はピリジルカルボニル基である化合物は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸、２，５−ジメチルベンゼンスルホン酸、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸、（＋）−カンファースルホン酸、（−）−カンファースルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１−ブタンスルホン酸、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等とのモノ酸付加塩に変換することができる。

一般式（Ｉ）で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩はヒト前立腺の収縮に関連しているα_１Ａ−ＡＲに対して極めて高い選択性を示すので、下部尿路閉塞疾患が前立腺肥大症であるのが好ましい。

本発明に係る下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び／又は治療剤は、前記一般式（Ｉ）で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩と、慣用されている製剤担体とを混合することにより製造することができる。

製剤担体は、投与形態に応じて、適宜、組み合わせて用いればよく、例えば、乳糖等の賦形剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤；マクロゴール等の界面活性剤；炭酸水素ナトリウム等の発泡剤；シクロデキストリン等の溶解補助剤；クエン酸等の酸味剤；エデト酸ナトリウム等の安定化剤；リン酸塩等のｐＨ調整剤などが挙げられる。

本発明に係る下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び／又は治療剤の投与形態としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤等の経口投与剤；注射剤、貼付剤、坐剤等の非経口投与剤などが挙げられ、経口投与剤が好ましい。

上記製剤は、一般式（Ｉ）で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が、成人１日当たり、経口投与剤で２〜１６ｍｇ、特に４〜８ｍｇの範囲で投与されるように、調製するのが好ましい。

本発明に係る下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び／又は治療剤は、さらに蓄尿障害用の他の薬剤、好ましくは作用機序の異なる蓄尿障害用の薬剤を含有していてもよい。作用機序の異なる蓄尿障害用の薬剤としては、オキシブチニン、トルテロジン、ダリフェナシン、ヌベンゼピン、ザミフェナシン、チオトロピウム、アルバメリン、トロスピウム、フェソテロジン、テメベリン、キヌキリジン−３−イル １−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾリル−１−イル）−２，２−ジフェニルブチルアミド及びＮ−［１−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２（Ｒ）−［３，３−ジフルオロ−１（Ｒ）−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド等のムスカリン受容体拮抗剤が挙げられる。

以下に本発明を実験例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。

［実施例１］前立腺肥大に伴う排尿障害の蓄尿障害に対する臨床効果
前立腺肥大症を伴う排尿障害患者を対象として、シロドシン及び塩酸タムスロシンの臨床効果を、Ｉ−ＰＳＳ（国際前立腺症状スコア、International Prostate Symptom Score）トータルスコアの投与前後における変化量を主要評価項目としてプラセボ対照二重盲検並行群間比較試験により検討した。Ｉ−ＰＳＳは、蓄尿時症状を表す刺激症状３項目（夜間排尿、尿意切迫感及び２時間以内の排尿）と排出時症状を表す閉塞症状４項目（残尿感、尿線の途絶、尿線の勢い及び排尿時のいきみ）からなり、前立腺肥大症に伴う排尿障害の各種の治療効果判定用として作られたものであるが、前立腺肥大に特有というわけではなく、女性の排尿障害などの治療効果判定にも用いることができる（非特許文献１）。

以下の方法でシロドシン（１回４ｍｇ、１日２回）及び塩酸タムスロシン（１回０．２ｍｇ、１日１回）の蓄尿障害に対する効果を検討した。
対象患者：前立腺肥大症に伴う排尿障害患者４５５名
投与方法：１２週間経口投与
主要な評価項目：Ｉ−ＰＳＳのトータルスコア、Ｉ−ＰＳＳ刺激症状スコア及びＩ−ＰＳＳ閉塞症状スコア
集計方法：全最終評価対象例をＩ−ＰＳＳの「２時間以内の排尿」及び「尿意切迫感」の合計スコア６未満及び６以上の患者に層別し、投与前後のＩ−ＰＳＳのトータルスコア、Ｉ−ＰＳＳ刺激症状スコア及びＩ−ＰＳＳ閉塞症状スコアの各変化量の各群平均値を算出した。
投与群：シロドシン群（投与前スコア６未満１１６名、６以上５８名）、塩酸タムスロシン群（投与前スコア６未満１３５名、６以上５７名）、プラセボ群（投与前スコア６未満６１名、６以上２８名）

Ｉ−ＰＳＳ質問項目
（１）残尿感
「排尿後に尿がまだ残っている感じがありましたか。」
（２）２時間以内の排尿
「排尿後２時間以内にもう一度行かねばならないことがありましたか。」
（３）尿線の途絶
「排尿途中に尿が途切れることがありましたか。」
（４）尿意切迫感
「排尿をがまんするのがつらいことがありましたか。」
（５）尿線の勢い
「尿の勢いが弱いことがありましたか。」
（６）排尿時のいきみ
「排尿開始時にいきむ必要がありましたか。」
（１）〜（６）のスコアは次のとおりである。
まったくなし：０点、５回に１回の割合未満：１点、２回に１回の割合未満：２点、２回に１回の割合：３点、２回に１回の割合以上：４点、ほとんど常に：５点
（７）夜間排尿
「床に就いてから朝起きるまで何回排尿に起きましたか。」
スコアは次のとおりである。
０回：０点、１回：１点、２回：２点、３回：３点、４回：４点、５回以上：５点

集計結果を表１に示した。

表１から、シロドシンが、蓄尿障害を示す患者、特にＩ−ＰＳＳで投与前の「２時間以内の排尿」及び「尿意切迫感」の合計スコアが６以上の患者に対して、Ｉ−ＰＳＳの刺激症状スコアを改善させる効果を有し、蓄尿障害の予防及び／又は治療剤として有効であることがわかる。

Claims (6)

1. 一般式（Ｉ）
   
   
   （式中、Ｒは置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基又はアリール基を有していてもよく不飽和結合を有することもある脂肪族アシル基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール置換低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジアルキル置換カルボニル基又はシアノ基を有する低級アルキル基、置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子を有していてもよい芳香族アシル基、フロイル基又はピリジルカルボニル基であり、Ｒ^１はシアノ基又はカルバモイル基であり、Ｒ^２は置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子、シアノ基又はアリール基を有していてもよい低級アルキル基を表す。）
   で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び／又は治療剤。
2. インドリン誘導体が、シロドシンであることを特徴とする請求項1記載の下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び／又は治療剤。
3. 下部尿路閉塞疾患が、前立腺肥大症であることを特徴とする請求項１又は２記載の下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び／又は治療剤。
4. 国際前立腺症状スコアで投与前における「２時間以内の排尿」及び「尿意切迫感」の合計スコアが６以上の患者に投与するものであることを特徴とする請求項1乃至３のいずれかに記載の下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び／又は治療剤。
5. 一般式（Ｉ）で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の１日投与量が、２〜１６ｍｇであることを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載の下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び／又は治療剤。
6. さらに蓄尿障害に用いることができる他の薬剤を含有することを特徴とする請求項１乃至５のいずれかに記載の下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び／又は治療剤。