KR20070059151A - 하부요로 폐색 질환에 따른 축뇨장해의 예방 및/또는치료제 - Google Patents

하부요로 폐색 질환에 따른 축뇨장해의 예방 및/또는치료제 Download PDF

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Abstract

하부요로 폐색 질환에 따른 축뇨장해의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있는 하기 일반식 (I)의 화합물로 표시되는 인돌린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 하부요로 폐색 질환에 따른 축뇨장해의 치료 및/또는 예방제.
Figure 112007029209430-PCT00005
(식 중, R은 치환기를 가져도 되고 불포화 결합을 가지기도 하는 지방족 아실기, 히드록시, 알킬기, 지방족 아실옥시알킬기, 저급 알콕시기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴 치환 저급 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노 또는 디알킬 치환 카르보닐기 또는 시아노기를 가지는 저급 알킬기, 할로겐 원자를 가져도 되는 방향족 아실기, 푸로일기 또는 피리딜 카르보닐기이고, R1은 시아노기 또는 카르바모일기이고, R2는 할로겐 원자, 시아노기 또는 아릴기를 가져도 되는 저급 알킬기를 나타낸다.)
하부요로, 폐색, 전립선 비대증, 배뇨장해, 인돌린 유도체

Description

하부요로 폐색 질환에 따른 축뇨장해의 예방 및/또는 치료제{PREVENTIVE AND/OR THERAPEUTIC AGENT FOR URINE COLLECTION DISORDER ACCOMPANYING LOWER URINARY TRACT OBSTRUCTION}
본 발명은 하부요로 폐색 질환에 따른 축뇨장해의 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다. 더욱 상세히 기술하면, 인돌린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 하부요로 폐색 질환에 따른 축뇨장해의 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다.
하부요로 폐색 질환은 전립선 질환이나 요도질환 등에 의해 하부요로가 폐색되는 질환으로, 이것에 따른 배뇨장해에서 나타나는 증상에는 폐색증상(배출장해) 및 자극증상(축뇨장해)이 있다. 폐색증상으로서는, 배뇨개시 지연, 배뇨시간 연장, 종말시 적하, 요선세소(尿線細小), 2단 배뇨 및 간헐배뇨 등의 배뇨곤란, 그리고 요폐(尿閉) 등을 들 수 있다. 또, 자극증상으로서는, 빈뇨, 야간 빈뇨, 요의절박감 및 요실금 등을 들 수 있다(비 특허문헌 1 참조).
통상, 배출장해에는 요도평활근 이완작용을 갖는 α1-아드레날린 수용체(이하 「AR」이라고 하기도 한다) 차단약이나 콜린 작동약이 사용되고, 축뇨장해에는 배뇨근의 과잉수축을 억제하여 방광용량을 증가시키는 작용을 갖는 항콜린약, 3환계 항울약이나 β,α-AR 자극약 등이 사용되고 있다(비 특허문헌 2 참조).
α1-AR 서브타입 중, 축뇨장해를 초래하는 배뇨근 수축에는 α1D-AR 서브타입 차단약이 유효하다고 알려져 있다(특허문헌 1, 비 특허문헌 3 참조). 이것은 mRNA 분포를 측정한 α1-AR 서브타입의 연구로부터, 배출장해에 관계되는 전립선에서는 α1A가 우위로 발현되고 있는 것에 반해, 축뇨장해에 관계되는 방광이나 척수에서는 α1D가 우위로 발현되고 있는 점으로도 뒷받침되고 있다(비 특허문헌 4 참조).
하기 일반식 (I)로 표시되는 인돌린 유도체 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염은 선택적인 요도평활근 수축 억제작용을 갖고, 혈압에 크게 영향을 주지 않고 요도내압을 저하시켜, 전립선 비대증에 따른 배뇨장해 등의 치료제로서 대단히 유용한 화합물이다(특허문헌 2 참조).
Figure 112007029209430-PCT00001
(식 중, R은 치환기로서 1개 내지 그 이상의 할로겐 원자, 수산기, 저급 알콕시기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 시클로알킬기 또는 아릴기를 가지고 있어도 되고 불포화 결합을 가지기도 하는 지방족 아실기, 히드록시알킬기, 지방족 아실옥시알킬기, 치환기로서 저급 알콕시기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴 치환 저급 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노 또는 디알킬 치환 카르보닐기 또는 시아노기를 갖는 저급 알킬기, 치환기로서 1개 내지 그 이상의 할로겐 원자를 가지고 있어도 되는 방향족 아실기, 푸로일기 또는 피리딜카르보닐기이고, R1은 시아노기 또는 카르바모일기이고, R2는 치환기로서 1개 내지 그 이상의 할로겐 원자, 시아노기 또는 아릴기를 가지고 있어도 되는 저급 알킬기를 나타낸다.)
상기 인돌린 유도체 중 KMD-3213(일반명: 실로도신)이라고 칭하는 화합물은, α1A-AR 서브타입에 선택적으로 작용하고, α1B 및 α1D-AR 서브타입에는 거의 작용하지 않고, 게다가 역 아고니스트 활성을 나타내지 않으므로 내성이 생기지 않기 때문에, 전립선 비대에 따른 배뇨곤란증 치료제로서 대단히 우수하다(특허문헌 3, 비 특허문헌 5 참조).
Figure 112007029209430-PCT00002
최근, 하부요로의 기능적 폐색에 따르는 배뇨장해 증상으로, 하부요로를 지배하는 신경의 장해에 의한 것과 하부요로의 기질적 장해에 의한 것을 포함하지 않는 증상을 하부요로증 질환으로 새롭게 분류하자는 제안이 있었고, 실로도신이 이것에 유효한 것으로 보고되었다(특허문헌 4 참조). 그러나, 특허문헌 4에는, 실로도신이 하부요로의 폐색이라고 하는 기질적 장해를 동반하는 축뇨장해에 대해 유효 한 것은 기재되어 있지 않고, 또 그것을 시사하는 기재도 없다.
한편, 절박성 요실금의 유무를 막론하고 빈뇨와 요의절박을 야기하는 의학적 상태이며, 또한 이러한 증상의 원인이 될 수 있는 국소의 병적상태나 대사 인자가 없는 것, 이라고 정의되는 과활동방광이라고 하는 병태가 주목받고 있다. 이 과활동방광에 대해서는 α1A-AR 차단작용과 α1D-AR 차단작용을 갖는 탐술로신이 유효하다고 보고되어 있다(특허문헌 5 참조). 그러나, 특허문헌 5에는, 실로도신 등의 인돌린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 빈뇨나 요의절박 등의 축뇨장해에 유효한 것은 기재되어 있지 않다. 또한, 과활동방광에 대해서는, 폐색증상(배출장해)에 관련되는 α1A-AR 차단작용을 나타내는 약물이 아니라, 자극증상(축뇨장해)에 관련되는 α1D-AR 차단작용을 나타내는 약물이 유효하다고 생각되었다(비 특허문헌 6 참조). 따라서, α1D-AR 차단작용을 거의 나타내지 않는 α1A-AR 선택적 차단약인 실로도신 등의 인돌린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 축뇨장해의 예방 및/또는 치료에 적용하는 것은 당업자가 쉽게 착상할 수 없는 것이다.
특허문헌 1: 국제공개 제99/57131호 팸플릿
특허문헌 2: 일본 특개평6-220015호 공보
특허문헌 3: 일본 특개2000-247998호 공보
특허문헌 4: 일본 특개2001-2881l5호 공보
특허문헌 5: 국제공개 제03/103659호 팸플릿
비특허문헌 1: 야쓰다 코사쿠 외 「배뇨장해의 약물치료」, 미와 서점, 2000 년, 36-43쪽
비특허문헌 2: 타카하시 사토루, 콩팥과 투석, 2002년, 임시증간호, 99-101쪽
비특허문헌 3: Baojun Gu 외, The Journal of Urology, American Urological Association, 2004년, 제172권, p.758-762
비특허문헌 4: 시시도 케이이치 외, 임상비뇨기과, 2003년 증간, 제57권, 제4호, 104-108쪽
비특허문헌 5: Yamagishi 외, European Journal of Phamacology, 1996년, 제315호, 73-79쪽
비특허문헌 6: Donna J. Sellers 외, World J Urol, 2001년, 제19권, 308쪽
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명은 하부요로 폐색 질환에 따른 축뇨장해의 예방 및/또는 치료제를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 감안하여 예의 연구를 행한 바, α1D-AR 차단작용을 거의 나타내지 않는 α1A-AR 선택적 차단약이기 때문에, 배뇨근 수축이 관여하는 축뇨장해에 적용할 수 없다고 생각되고 있던 상기 일반식 (I)로 표시되는 인돌린 유도체 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염이 놀랍게도 하부요로 폐색 질환에 따른 축뇨장해에 대하여 대단히 유효한 것을 알아내어 본 발명을 완성하게 됐다.
즉, 본 발명의 요지는, 일반식 (I)로 표시되는 인돌린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 하부요로 폐색 질환에 따른 축뇨장해의 예방 및/또는 치료제에 있다.
발명의 효과
일반식 (I)로 표시되는 인돌린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 하부요로 폐색 질환에 따른 축뇨장해의 예방 및/또는 치료제는 축뇨장해를 갖는 환자에 대하여 현저한 치료효과를 나타낸다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
일반식 (I)에서, 저급 알킬이란 탄소수 1∼6의 직쇄상 및 분기상의 알킬을, 히드록시알킬이란 수산기를 갖고, 단 이 수산기는 α 자리 이외의 위치에 있는 탄소수 2∼6의 직쇄상 및 분기상의 알킬을, 저급 알콕시란 탄소수 1∼6의 직쇄상 및 분기상의 알콕시를, 시클로알킬이란 5∼7원 환의 환상 알킬을 각각 말한다. 또한, 아릴이란 페닐, 나프틸 등의 방향족 탄화수소를, 방향족 아실이란 상기와 같은 의미의 아릴을 갖는 카르복실산의 아실을, 불포화 결합을 갖기도 하는 지방족 아실이란 탄소수 2∼7로 이루어지는 직쇄상 및 분기상의 알킬카르복실산 또는 탄소수 3∼7로 이루어지는 직쇄상 및 분기상의 알케닐카르복실산의 아실을, 지방족 아실옥시란 상기 지방족 아실기로 치환된 수산기를 갖고, 단 이 지방족 아실옥시기는 α 자리 이외의 위치에 있는 탄소수 4∼13의 알킬카르보닐옥시알킬을 각각 말한다. 또한, 푸로일이란 2-푸로일, 3-푸로일을, 피리딜카르보닐이란 2-피리딜카르보닐, 3-피리딜카르보닐 및 4-피리딜카르보닐을, 할로겐 원자란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자를 각각 말한다. 또한, 일반식 (I)의 인돌린 유도체는 특허문헌 2에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있으며, 이 인돌린 유도체로서는, 전술한 실로도신, 즉 (-)-1-(3-히드록시프로필)-5-((2R)-2-{[2-({2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]페닐}옥시)에틸]아미노}프로필)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르복시아미드가 바람직하다.
상기 인돌린 유도체의 약학적으로 허용되는 염으로서는, 예를 들면 카르복시기를 갖는 화합물은 나트륨, 칼륨, 칼슘 등과 같은 무기염기와의 염, 모르폴린, 피페리딘 등의 유기아민과의 염으로 변환할 수도 있다. 또, 인돌린 유도체 중, 치환기 R이 치환 또는 무치환된 아실기 또는 푸로일기인 화합물인 경우에는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 2,4-디메틸벤젠술폰산, 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산, (+)-캄파술폰산, (-)-캄파술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1-부탄술폰산, 푸마르산, 글루탐산, 아스파르트산 등과의 모노 산부가염으로 변환할 수 있다. 또한, 인돌린 유도체 중, 치환기 R이 치환 알킬기 또는 피리딜카르보닐기인 화합물은 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 2,4-디메틸벤젠술폰산, 2,5-디메틸벤젠술폰산, 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산, (+)-캄파술폰산, (-)-캄파술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1-부탄술폰산, 푸마르산, 글루탐산, 아스파르트산 등과의 모노 산부가염으로 변환할 수 있다.
일반식 (I)로 표시되는 인돌린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 사람의 전립선 수축에 관련하고 있는 α1A-AR에 대해 대단히 높은 선택성을 나타내므로, 하부요로 폐색 질환은 전립선 비대증인 것이 바람직하다.
본 발명에 관계되는 하부요로 폐색 질환에 따른 축뇨장해의 예방 및/또는 치료제는, 상기 일반식 (I)로 표시되는 인돌린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과, 관용되고 있는 제제 담체를 혼합함으로써 제조할 수 있다.
제제 담체는 투여 형태에 따라서 적당하게 조합하여 사용하면 되고, 예를 들면 유당 등의 부형제; 스테아르산 마그네슘 등의 활택제; 카르복시메틸셀룰로오스 등의 붕괴제; 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 결합제; 마크로골 등의 계면활성제; 탄산수소나트륨 등의 발포제; 시클로덱스트린 등의 용해보조제; 시트르산 등의 산미제; 에데트산 나트륨 등의 안정화제; 인산염 등의 pH 조정제 등을 들 수 있다.
본 발명에 관계되는 하부요로 폐색 질환에 따른 축뇨장해의 예방 및/또는 치료제의 투여 형태로서는, 예를 들면 산제, 과립제, 세립제, 건시럽제, 정제, 캡슐제 등의 경구투여제; 주사제, 첩부제, 좌제 등의 비경구투여제 등을 들 수 있으며, 경구투여제가 바람직하다.
상기 제제는 일반식 (I)로 표시되는 인돌린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 성인 1일 당 경구투여제로 2∼16mg, 특히 4∼8mg의 범위에서 투여되도록 조제하는 것이 바람직하다.
본 발명에 관계되는 하부요로 폐색 질환에 따른 축뇨장해의 예방 및/또는 치료제는 축뇨장해용의 다른 약제, 바람직하게는 작용 메커니즘이 상이한 축뇨장해용의 약제를 더 함유하고 있어도 된다. 작용 메커니즘이 상이한 축뇨장해용 약제로서는, 옥시부티닌, 톨테로딘, 다리페나신, 누벤제핀, 자미페나신, 티오트로퓸, 아르바멜린, 트로스퓸, 페소테로딘, 테메베린, 퀴누클리딘-3-일 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트, 4-(2-메틸-1H-이미다졸릴―1-일)-2,2-디페닐부틸아미드 및 N-[1-(6-아미노피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일]-2(R)-[3,3-디플루오로-1(R)-시클로펜틸]-2-히드록시-2-페닐아세트아미드 등의 무스카린 수용체 길항제를 들 수 있다.
이하에 본 발명을 실험예에 기초하여 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 그 내용에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
전립선 비대에 따른 배뇨장해의 축뇨장해에 대한 임상효과
전립선 비대증을 수반하는 배뇨장해 환자를 대상으로 하여, 실로도신 및 염산 탐술로신의 임상효과를 I-PSS(국제 전립선 증상 스코어, Intenational Prostate Symptom Score) 총 스코어의 투여 전후에 있어서의 변화량을 주요 평가항목으로 하여 플라시보 대조 이중맹검 병행군 간 비교시험에 의해 검토했다. I-PSS는 축뇨시 증상을 표시하는 자극증상 3항목(야간 배뇨, 요의절박감 및 2시간 이내의 배뇨)과 배출시 증상을 표시하는 폐색증상 4항목(잔뇨감, 요선의 끊김, 요선의 힘 및 배뇨 시의 배에 힘들어 감)으로 이루어지고, 전립선 비대증에 수반되는 배뇨장해의 각종 치료효과 판정용으로서 만들어진 것이지만, 전립선 비대에만 특이적이라고 할 것은 아니고, 여성의 배뇨장해 등의 치료효과 판정에도 사용할 수 있다(비 특허문헌 1).
이하의 방법에서 실로도신(1회 4mg, 1일 2회) 및 염산 탐술로신(1회 0.2mg, 1일 1회)의 축뇨장해에 대한 효과를 검토했다.
대상환자: 전립선 비대증에 따른 배뇨장해 환자 455명
투여방법: 12주간 경구투여
주요 평가항목: I-PSS의 총 스코어, I-PSS 자극증상 스코어 및 I-PSS 폐색증상 스코어
집계 방법: 전체 최종 평가 대상예를 I-PSS의「2시간 이내의 배뇨」및「요의절박감」의 합계 스코어 6 미만 및 6 이상의 환자로 층을 나누고, 투여 전후의 I-PSS의 총 스코어, I-PSS 자극증상 스코어 및 I-PSS 폐색증상 스코어의 각 변화량의 각 군 평균값을 산출했다.
투여군: 실로도신 군(투여전 스코어 6 미만 116명, 6 이상 58명), 염산 탐술로신 군(투여전 스코어 6 미만 135명, 6 이상 57명), 플라시보 군(투여전 스코어 6 미만 61명, 6 이상 28명)
I- PSS 질문 항목
(1) 잔뇨감
「배뇨 후에 요가 아직 남아 있는 느낌이 있었습니까?」
(2) 2시간 이내의 배뇨
「배뇨 후 2시간 이내에 또 한번 가지 않으면 안 되는 일이 있었습니까?」
(3) 요선의 끊김
「배뇨 도중에 요가 중도에 끊어지는 일이 있었습니까?」
(4) 요의절박감
「배뇨를 참는 것이 괴로운 일이 있었습니까?」
(5) 요선의 힘
「요의 힘이 약한 적이 있었습니까?」
(6) 배뇨 시의 배에 힘들어 감
「배뇨 개시 시에 배에 힘을 줄 필요가 있었습니까?」
(1)∼(6)의 스코어는 다음과 같다.
전혀 없음: 0점, 5회에 1회의 비율 미만: 1점, 2회에 1회의 비율 미만: 2점, 2회에 1회의 비율: 3점, 2회에 1회의 비율 이상: 4점, 대부분 항상: 5점
(7) 야간 배뇨
「잠자리에 들고 나서 아침에 일어날 때까지 몇번 배뇨로 일어났습니까?」
스코어는 다음과 같다.
0회: 0점, 1회; 1점, 2회: 2점, 3회: 3점, 4회: 4점, 5회 이상: 5점
집계 결과를 표 1에 나타냈다.
Figure 112007029209430-PCT00003
표 1로부터 실로도신이 축뇨장해를 나타내는 환자, 특히 I-PSS에서 투여 전의「2시간 이내의 배뇨」및「요의절박감」의 합계 스코어가 6 이상인 환자에 대해, I-PSS의 자극증상 스코어를 개선시키는 효과를 갖고, 축뇨장해의 예방 및/또는 치료제로서 유효한 것을 알 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 일반식 (I)로 표시되는 인돌린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 하부요로 폐색 질환에 따른 축뇨장해의 예방 및/또는 치료제.
    Figure 112007029209430-PCT00004
    (식 중, R은 치환기로서 1개 내지 그 이상의 할로겐 원자, 수산기, 저급 알콕시기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 시클로알킬기 또는 아릴기를 가지고 있어도 되고 불포화 결합을 가지기도 하는 지방족 아실기, 히드록시알킬기, 지방족 아실옥시알킬기, 치환기로서 저급 알콕시기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴 치환 저급 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노 또는 디알킬 치환 카르보닐기 또는 시아노기를 갖는 저급 알킬기, 치환기로서 1개 내지 그 이상의 할로겐 원자를 가지고 있어도 되는 방향족 아실기, 푸로일기 또는 피리딜카르보닐기이고, R1은 시아노기 또는 카르바모일기이고, R2는 치환기로서 1개 내지 그 이상의 할로겐 원자, 시아노기 또는 아릴기를 가지고 있어도 되는 저급 알킬기를 나타낸다.)
  2. 제 1 항에 있어서, 인돌린 유도체가 실로도신인 것을 특징으로 하는 하부요 로 폐색 질환에 따른 축뇨장해의 예방 및/또는 치료제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하부요로 폐색 질환이 전립선 비대증인 것을 특징으로 하는 하부요로 폐색 질환에 따른 축뇨장해의 예방 및/또는 치료제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항에 있어서, 국제 전립선 증상 스코어에서 투여 전에 있어서의「2시간 이내의 배뇨」및「요의절박감」의 합계 스코어가 6 이상인 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 하부요로 폐색 질환에 따른 축뇨장해의 예방 및/또는 치료제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (I)로 표시되는 인돌린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 1회 투여량이 2∼16mg인 것을 특징으로 하는 하부요로 폐색 질환에 따른 축뇨장해의 예방 및/또는 치료제.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 축뇨장해에 사용할 수 있는 다른 약제를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 하부요로 폐색 질환에 따른 축뇨장해의 예방 및/또는 치료제.
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