CZ300389B6 - Derivát aminoethylfenoxyoctové kyseliny, farmaceutický prostredek s jeho obsahem - Google Patents
Derivát aminoethylfenoxyoctové kyseliny, farmaceutický prostredek s jeho obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300389B6 CZ300389B6 CZ20000272A CZ2000272A CZ300389B6 CZ 300389 B6 CZ300389 B6 CZ 300389B6 CZ 20000272 A CZ20000272 A CZ 20000272A CZ 2000272 A CZ2000272 A CZ 2000272A CZ 300389 B6 CZ300389 B6 CZ 300389B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ethyl
- carbon atom
- pharmaceutically acceptable
- acid
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- FZBSFRTYISUPFO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-phenoxybutanoic acid Chemical class NCCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 FZBSFRTYISUPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 26
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 22
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 208000009911 Urinary Calculi Diseases 0.000 claims description 12
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 11
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical class OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KKXPBQQLKHBRDA-DJJJIMSYSA-N 2-[4-[2-[[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 KKXPBQQLKHBRDA-DJJJIMSYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 208000006568 Urinary Bladder Calculi Diseases 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 12
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FWPVEXHLWIKKGJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-3-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(CCBr)C(Cl)=C1 FWPVEXHLWIKKGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 2
- LXIADMPETYAKHO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-3-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(CCBr)C(F)=C1 LXIADMPETYAKHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 2
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIQLOBPXOOHDSX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-bromoethyl)-3-chlorophenoxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=C(CCBr)C(Cl)=C1 RIQLOBPXOOHDSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- YUKILTJWFRTXGB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=C1 YUKILTJWFRTXGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFJNOXOAIFNSBX-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1 MFJNOXOAIFNSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XELNNADDAOFWIQ-BUXKBTBVSA-N 2-[3-chloro-4-[2-[[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1Cl XELNNADDAOFWIQ-BUXKBTBVSA-N 0.000 description 1
- QJUZJNRWDMQTMY-BUXKBTBVSA-N 2-[3-fluoro-4-[2-[[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1F QJUZJNRWDMQTMY-BUXKBTBVSA-N 0.000 description 1
- WLXXRLYAYQQESZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-fluoro-4-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC=C(C(=O)CBr)C(F)=C1 WLXXRLYAYQQESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAYBQRKXEFDRER-RCOVLWMOSA-N 4-Hydroxynorephedrine Chemical compound C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 JAYBQRKXEFDRER-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034741 Cyclin-dependent kinase 20 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 101500014379 Lymnaea stagnalis Ovulation hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGNRTXIJFWUUAZ-RCOVLWMOSA-N O[C@@H]([C@H](C)NCl)C1=CC=C(C=C1)O Chemical compound O[C@@H]([C@H](C)NCl)C1=CC=C(C=C1)O UGNRTXIJFWUUAZ-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical class COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- MHWWPTGNYFZASJ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[4-(2-bromoethyl)-3-fluorophenoxy]acetate Chemical compound C1=C(CCBr)C(F)=CC(OCC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 MHWWPTGNYFZASJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical class OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- JESRCZMPOQFEKV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-bromoethyl)-3-fluorophenoxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=C(CCBr)C(F)=C1 JESRCZMPOQFEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical class C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 150000003152 propanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000013948 uterine smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Derivát aminoethylfenoxyoctové kyseliny obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. predstavuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je poprípade substituována fenylskupinou nebo naftylskupinou a R.sup.2.n. predstavuje atom vodíku nebo halogenu, pricemž atom uhlíku oznacený (R) znamená atom uhlíku s (R) konfigurací a atom uhlíku oznacený (S) znamená atom uhlíku s (S) konfigurací, nebo jeho farmaceuticky prijatelná sul a jeho lékarské aplikace. Farmaceutický prostredek pro zmírnování bolesti a podporu odstranování mocových kamenu pri urolitiáze s jeho obsahem.
Description
Vynález se týká derivátu aminoethylfenoxyoctové kyseliny, jeho lékařských aplikací a farmaceutického prostředku pro zmírňování bolesti a podporu odstraňování močových kamenů při urolitiáze s jeho obsahem.
Dosavadní stav techniky
Urolitiáza je nemoc generující močové kameny sérií událostí jako je nukleace komponent moči, krystalizace agregace, konkremence a zvětšení v průsvitu cévy celého močového traktu od ledvin po močovod. Toku moči je často bráněno močovými kameny, což vede ke zvýšení tlaku v močovém systému a následně k bolesti. V současnosti jsou na bolest předepisována analgetika a antispastika. Použití analgetik je pouze dočasnou terapii symptomů bolesti a vůbec se neočekává, že vyléčí podstatu urolitiázy. Účinnost antispastik jako jsou anticholinergika není uspokojivá. Proto jsou žádána léčiva pro léčbu urolitiázy, například léčiva, která by vedla ke snížení bolesti a podporovala odstranění močových kamenů rozšířením močovodu pomocí silného relaxačního účinku (The Journal of Urology, Vol. 152, str. 1095-1098 (1994)).
Bylo nedávno potvrzeno, že jak β2~ tak pj-adrenoceptory jsou přítomné v lidském močovodu jako podtypy β-adrenoceptorů. Je popsáno, že léčivo se stimulačními účinky jak na p2- tak na p3-adrenoceptory je extrémně užitečné jako činidlo pro snížení bolesti a podporu odstranění močových kamenů při urolitiáze, protože sloučenina se stimulačním účinkem jak na β2-, tak na p3-adrenoceptory vykazuje silné relaxační účinky na močovod (mezinárodní patentová přihláška W097/19700).
Podstata vynálezu
Původci předmětného vynálezu si vytkli za cíl nalézt sloučeniny použitelné jako činidla snižující bolest a podporující odstranění močových kamenů při urolitiáze. Výsledkem je zjištění, že jisté deriváty aminoethylfenoxyoctové kyseliny mají silné stimulační účinky jak na β2-, tak na β3adrenoceptory a vykazují vynikající relaxační účinky na močovod, čímž vytváří základ pro předmětný vynález.
Předmětem vynálezu je derivát aminoethylfenoxyoctové kyseliny obecného vzorce 1
kde
Rl představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fenylskupinou nebo naftylskupinou a
R2 představuje atom vodíku nebo halogenu, přičemž atom uhlíku označený (R) znamená atom uhlíku s (R) konfigurací a atom uhlíku označený (S) znamená atom uhlíku s (S) konfigurací, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 1 CZ 300389 B6
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek pro zmírňování bolesti a podporu odstraňování močových kamenů pří urolitiáze, který jako účinnou složku obsahuje výše uvedený derivát aminoethylfenoxyoctové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
Konečně je předmětem vynálezu také použití výše uvedeného derivátu aminoethylfenoxyoctové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro zmírňování bolesti a podporu odstraňování močových kamenů při urolitiáze a tento derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl pro použití pro zmírňování bolesti a podporu odstraňování močových kamenů při urolitiáze.
Jako vhodné alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku je možno uvést methyl, ethyl, propyl, isopropyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl a hexyl. Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom a jod.
Sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem (I) podle předmětného vynálezu mohou být připraveny následujícími postupy. Například mohou být sloučeniny podle předmětného vynálezu připraveny alkylaeí fenyl propanol ami nového derivátu reprezentovaného vzorce II
HO
(IT) (kde atom uhlíku označený (R) a atom uhlíku označený (S) mají stejný význam jako je uvedeno výše) pomocí alkylačního činidla reprezentovaného obecným vzorcem III
(kde Rla představuje nižší alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu; X1 představuje atom chloru nebo atom bromu; a R2 má stejný význam jako je definován výše) a hydrolýzou esterové skupiny vzniklé sloučeniny obvyklým způsobem jak vyžaduje konkrétní případ.
Ze sloučenin představovaných výše uvedeným vzorcem I podle předmětného vynálezu mohou být také připraveny sloučeniny reprezentované obecným vzorcem:
-COOR la
(la) (kde R,a, R2, uhlíkový atom označený (R) a uhlíkový atom označený (S) mají stejný význam jak je definován výše) esterifíkací odpovídajícího derivátu aminoethylfenoxyoctové kyseliny (sloučenin reprezentovaných obecným vzorcem Ib uvedeným níže).
Derivát fenylpropanolaminu reprezentovaný výše vzorcem II použitý jako výchozí materiál ve 35 výše uvedeném produkčním procesu může být připraven optickou resolucí komerčně dostupné enantiomemí směsi obvyklým způsobem nebo metodou popsanou v literatuře (J. Med. Chem.,
Vol. 20, No. 7, str. 978-981 (1977)).
-2CZ 300389 B6
Alky lační činidla reprezentovaná výše uvedeným vzorcem III použitá jako výchozí sloučenina ve výše uvedeném produkčním procesu mohou být připravena reakcí derivátu anisolu reprezentovaného obecným vzorcem IV
OCH (IV) (kde R2 má stejný význam jak je definován výše) se sloučeninou reprezentovanou obecným vzorcem V (V) (kde X2 reprezentuje atom chloru nebo bromu; X1 má stejný význam jako je definován výše) v přítomnosti Lewisovy kyseliny jako je chlorid hlinitý, odstraněním methylové skupiny pokud to vyžaduje situace, redukcí karbonylové skupiny použitím redukčního činidla jako je triethylsilan za vzniku derivátu fenolu reprezentovaného obecným vzorcem VI •OH (VI)
1 (kde R a X mají stejný význam jako je definován výše) a reakcí vzniklé sloučeniny s alky 1halogenacetátem v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný.
Deriváty am inoethy lfenoxyoctové kyseliny reprezentované výše uvedeným vzorcem I podle předmětného vynálezu získané výše uvedeným produkčním procesem mohou být snadno izolovány a čištěny konvenční separací, jako je frakční rekrystalizace, čištění kolonovou chromatografií a extrakcí rozpouštědly.
Deriváty aminoethylfenoxyoctové kyseliny reprezentované výše uvedeným vzorcem I podle předmětného vynálezu mohou být obvyklým způsobem konvertovány na jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Příklady takovýchto solí zahrnují soli vzniklé adicí anorganických kyselin jako je chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, jodovodíková kyselina, kyselina sírová, kyselina dusičná a kyselina fosforečná, soli vzniklé adicí organických kyselin jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina fumarová, kyselina máselná, kyselina šťavelová, kyselina jantarová, kyselina malonová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina uhličitá, kyselina glutamová, kyselina asparágová, methansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, p-toluensuIfonová kyselina, anorganické bazické soli jako je sodná sůl, draselná sůl, vápenatá sůl a amonná sůl, a soli tvořené s organickými bázemi jako je triethylamin, piperidin, morfolin, pyridin a lysin.
Sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem I podle předmětného vynálezu navíc také zahrnují jejich solváty s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly jako je voda a ethanol.
Efekt stimulace p2-adrenoceptorů sloučeninami reprezentovanými výše uvedeným vzorcem (I) podle předmětného vynálezu může být měřen pomocí dělohy březích krys. Například hodnota EC5q (koncentrace inhibuj ící 50% spontánní kontrakce) pro 2-[4_[2-[[(lS,2A)~2-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octovou kyselinu byla 3,1x1O“8M.
-3CZ 300389 Β6
Efekt stimulace p3-adrenoceptorů sloučeninami reprezentovanými výše uvedeným vzorcem (I) podle předmětného vynálezu může být měřen pomocí močovodu fretky.. Například hodnota EC50 (koncentrace inhibující 50% spontánní kontrakce) pro 2-[4-[2-[[( lS,2/ř)-2-hydroxy-2-(4hydroxyfenyI)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]oct0vou kyselinu byla 1,4x10 *M.
Sloučeniny representované výše uvedeným obecným vzorcem I podle předmětného vynálezu mají silný stimulační účinek jak na p2- tak na p3-adrenoceptory a jsou užitečné jako činidla pro mírnění bolesti a podporu odstranění močových kamenů jako je spontánní průchod močových kamenů a odstranění močových kamenů po mimotělní nárazové vlně drtící močové kameny.
V předmětném vynálezu jsou preferovány sloučeniny s menším stimulačním účinkem na βι-adrenoceptory ve srovnání s výše uvedeným stimulačním účinkem na β2- a p3-adrenoceptory aby se snižovala zátěž na srdce a nedocházelo k indukci vedlejších účinků jako je tachykardie. Některé sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou stimulanty β2- a p3-adrenoceptorů s nižším stimulačním efektem p^adrenoceptorů. Jako příklad těchto sloučenin mohou být uvedeny látky
(kde R2, uhlíkový atom označený (R) a uhlíkový atom označený (S) mají stejný význam jak je definován výše) a farmaceuticky přijatelné soli těchto kyselin.
Více preferovanými sloučeninami jsou v předmětném vynálezu 2-[4-[2-[[(lS,2/?)-2-hydroxy2~(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]0ctová kyselina, 2-[3-fluoro-4-[2[[ ÍS, 2R)-2-hydroxy-2-(4—hydroxyfenyl)-l -methy lethyljaminojethyljfenoxyjoctová kyselina a farmaceuticky akceptovatelné soli těchto kyselin.
Například při experimentu měření stimulačního účinku na βι-adrenoceptor za použití krysí srdeční síně 2-[4-[2-[[( 1Á,2Á)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy fenyl)-1-methy lethyl Jam inojethyl]fenoxyjoctová kyselina vykázala hodnotu ECA20 (koncentrace zvyšující rychlost srdce o 20 úderů za minutu) při koncentraci 1,3 χ 10“6 M.
Sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem (I) podle předmětného vynálezu jsou vysoce bezpečné. Například při testu akutní toxicity nebyly pozorovány žádné mrtvé krysy při jednorázovém podání 1000 mg/kg 2—[4—[2—[[(ÍS,2A)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-lmethylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octové kyseliny.
Důsledkem toho mají sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem I podle předmětného vynálezu a farmaceuticky akceptovatelné soli těchto kyselin silný a extrémně užitečný stimulační účinek jak na β?-, tak na p3-adrenoceptory.
Při použití derivátů aminoethyl fenoxy octové kyseliny reprezentovaných výše uvedeným obecným vzorcem I podle předmětného vynálezu a farmaceuticky akceptovatelných solí těchto kyselin pro praktické léčení jsou tyto látky podávány orálně nebo parenterálně ve formě odpovídajících farmaceutických prostředků jako jsou tablety, prášky, jemné granule, granule, kapsle, injekce apod, Tyto farmaceutické prostředky mohou být formulovány konvenčními postupy při použití konvenčních farmaceutických nosičů, pomocných látek a dalších aditiv.
Dávkování je stanoveno tak aby odpovídalo pohlaví, věku, tělesné váze, symptomům apod. pro každého léčeného pacienta. Dávkování je v rozmezí od 1 do 1000 mg za den pro dospělého člověka v případě orálního podávání a přibližně v rozsahu od 0,01 do 100 mg za den pro dospělého
-4CZ 300389 B6 člověka v případě parenterálního podávání. Denní dávky mohou být rozděleny do několika dávek za den.
Příklady provedení vynálezu
Předmětný vynález je dále ilustrován detailněji pomocí následujících Referenčních příkladů, Příkladů a Příkladů testů. Předmětný vynález ale není omezen jen na tyto příklady.
Referenční příklad 1
2'-F luoíM'-hydroxy feny lbromid
Do míchané suspenze chloridu hlinitého (17,5 g) v 1,2-dichlorethanu (146 ml) byl přidán bromacetylbromid (3,8 ml) za chlazení ledem. Směs byla míchána 30 minut a do reakční směsi byl přidán 3-fluoranisol (5,0 ml) a vzniklá směs byla míchána po 12 hodin při laboratorní teplotě. Reakční směs byla nalita na vodu s ledem a extrahována dichlormethanem. Extrakt byl promyt vodou a sušen nad bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za vakua byl zby20 tek čištěn středotlakou kapalinovou chromatografií na silíkagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 4/1) za vzniku 2'-fluor-4'-hydroxyfenacylbromidu (518 mg).
'H NMR (CDClj) δ ppm: 4,78 (2H, s), 5,74 (IH, br s), 6,63 (IH, dd, J = 12,5, 2,4 Hz), 6,73 (IH, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 7,92 (IH, t, J = 8,7 Hz).
Referenční příklad 2
2'-Chlor-4'-hydroxyfenacylbromid
2'-Chlor-4 -hydroxyfenacy lbromid byl připraven z 3-chloranisolu způsobem podobným postupu popsaném v Referenčním příkladu 1.
'H NMR (CDC13) δ ppm: 3,86 (3H, s), 4,54 (2H, s), 6,88 (IH, dd, J = 8,7, 2,5 Hz), 6,96 (IH, d,
J = 2,5 Hz), 7,69 (IH, d, J = 8,7 Hz).
2'-Chlor-4'-methoxyfenacylbromid (451 mg) byl rozpuštěn v 1,2-diehlormethanu (8,6 ml). K roztoku byl přidán za laboratorní teploty a míchání chlorid hlinitý (690 mg) a reakční směs byla míchána 3 hodiny při 60 °C. Reakční směs byla nalita na led s vodou a extrahována ethyl40 acetátem. Extrakt byl promyt solankou a sušen nad bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za vakua a čistění zbytku středotlakou kapalinovou kolonovou chromatografií na silíkagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 3/1) byl získán 2'-chIor-4'-hydroxyfenacylbromid (295 mg).
lH NMR (CDCI3) δ ppm: 4,54 (2H, s), 5,77 (IH, s), 6,82 (IH, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,94 (IH, d, J = 2,4 Hz), 7,65 (IH, d, J = 8,6 Hz).
Referenční příklad 3
4-(2-Bromethy l)-3-ch lorfenol
K míchanému roztoku 2'-chlor-4'-hydroxyfenacyl brom idu (291 mg) v dichlormethanu (6,0 ml) byla přidána trifluoroctová kyselina (900 μΐ) a triethylsilan (600 μΐ) za laboratorní teploty a směs
-5CZ 300389 B6 byla zahřívána za refluxu 3 hodiny. K reakční směsi byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promýt vodou a sušen nad bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za vakua a čištění zbytku pomoc středotlaké kapalinové kolonové chromatografie na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 5/1) byl získán 4-(2-bromethyl)-3-chlorfenol (183 mg).
'H NMR (CDClj) δ ppm: 3,21 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,55 (2H, t, J = 7,5 Hz), 5,01 (IH, s), 6,70 (IH, dd, J = 8,3, 2,6 Hz), 6,88 (IH, d, J = 2,6 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Referenční příklad 4 4-(2-Bromethyl)--3-fluorfenoI
4-{2-Bromethyl)-3-fluorfenol byl připraven s použitím 2-fluor—4 -hydroxyfenacyl brom idu způsobem podobným postupu popsanému v Referenčním příkladu 3.
'H NMR (CDC13) δ ppm: 3,12 (2H, t, J= 7,5 Hz), 3,53 (2H, t, J = 7,5 Hz), 5,01 (IH, s), 6,50 - 6,60 (2H, m), 7,00 - 7,10 (1H, m).
Referenční příklad 5
EthyI-2-[4-(2-bromethyl)-3-chlorfenoxy]acetát
K míchanému roztoku 4-(2-bromethyl)-3-chlorfenolu (158 mg) v acetonu (7 ml) byl při laboratorní teplotě přidán uhličitan draselný (139 mg, a ethylbromacetát (89 μΐ). Směs byla míchána 20 hodin při laboratorní teplotě, nerozpustný materiál byl odfiltrován a filtrát koncentrován za vakua. Čištění zbytku pomocí středotlaké kapalinové kolonové chromatografie na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 7/1) poskytlo ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-3-chlorfenoxy]acetát (193 mg).
'H NMR (CDClj) δ ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,22 (2H, t, J= 7,5 Hz), 3,55 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,28 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,59 (2H, s), 6,78 (IH, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 6,94 (IH, d,
J = 2,7 Hz), 7,17 (IH, d, J = 8,5 Hz).
Referenční příklad 6
Následující sloučeniny byly připraveny použitím odpovídajících derivátů bromoctové kyseliny a derivátů fenolu způsobem podobným postupu popsanému v Referenčním příkladu 5. Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-3-fenoxy]acetát 'H NMR (CDC13) δ ppm: 1,30 (3H, t, J= 7,1 Hz), 3,10 (2H, t, J~ 7,6 Hz), 3,53 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,53 (2H, t, J= 7,6 Hz), 4,27 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,61 (2H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,13 (IH, d, J = 8,5 Hz).
Ethyl-2-[4-(2-bromethyí)-3-fluorfenoxyjacetát *H NMR (CDC13) δ ppm: 1,30 (3H, t, J= 7,1 Hz), 3,13 (2H, t, J= 7,5 Hz), 3,53 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,59 (2H, s), 6,60 - 6,70 (2H, m), 7,12 (IH, t, J = 8,6 Hz). Benzyl-2-[4-(2-bromethyl)-3-fluorfenoxy]acetát
-6CZ 300389 B6
Ή NMR (CDCH) δ ppm: 3,13 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,53 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,64 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,55 - 6,70 (2H, m), 7,11 (1H, t, J = 8,7 Hz).
Příklad 1
Ethyl-2-[3-chlor-^l-[2-[[(/S',2y?)-2-hydroxy-2-(4—hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát (Sloučenina 1) io Roztok (1 R,2S)-2-amino-l-(4-hydroxyfenyl)propan-l-olu (97 mg), ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-3-chlorfenoxy]acetátu (187 mg) a N,N-d i isopropylethylaminu (203 μΐ) v N,N-dimethylformamidu (3 ml) byl míchán 10 hodin při 60 °C. Po ochlazení byla do reakční směsi přidána voda a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a sušen nad bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu čistění zbytku středotlakou kapalinovou kolonovou ehromatografií na aminopropylovaném sílikagelu (eluent: ethylacetát/ethanol = 30/1) poskytlo ethyl-2-[3-chlor-^-[2-[[(75',2/?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-lmethyIethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát (75 mg).
'HNMR (CDCh) δ ppm: 0,93 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,75 - 3,05 (5H, m),
4,31 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,53 (IH, d, J = 5,2 Hz), 4,60 (2H, s), 6,55 - 6,80 (3H, m), 6,88 (IH, d,
J = 2,7 Hz), 7,03 (IH, d, J = 8,5 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Příklad 2
Následující sloučeniny byly připraveny za použití odpovídajících derivátů fenoxyacetátu způsobem podobným postupu popsanému v Příkladu 1.
Ethyl-2-[4-[2-[[(/S,2Á)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]30 acetát (Sloučenina 2) ‘H NMR (CDCh) δ ppm: 0,97 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,60 - 2,80 (4H, m), 2,90-3,05 (IH, m), 4,31 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,47 (IH, d, J = 5,6 Hz), 4,62 (2H, s), 6,69 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Ethyl~2-[3-fluor-4-[2-[[(/5r)27?)-2-hydroxy-2-(4—hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxyjacetát (Sloučenina 3) 'HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,81 (3H, d, J= 6,3 Hz), 1,22 (3H, t, J= 7,1 Hz), 2,55-2,80 40 (5H,m), 4,18 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,35 - 4,45 (IH, m), 4,78 (2H, s), 4,80- 4,90 (IH, m),
6,65 - 6,80 (4H, m), 7,05 - 7,20 (3 H, m), 9,18 (1H, br).
Benzyl-2-[3-fluor-4-[2-[[(/5',2/ř)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát (Sloučenina 4) 'HNMR (DMSO-Λ) δ ppm: 0,80 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,30 (IH, br), 2,55 - 2,80 (5H, m), 4,41 (IH, br s), 4,80- 4,95 (3H, m), 5,20 (2H, s), 6,60- 6,80 (4H, m), 7,00-7,20 (3H, m),
7,25 - 7,45 (5H, m), 9,20 (IH, br).
Příklad 3
Hydrochloríd ethyl-2-[3-chlor-4-[2-[[(75,2/?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethy 1]amino]ethyl]fenoxy]acetátu (Sloučenina 5)
-7CZ 300389 B6
K míchanému roztoku ethyl-2-[3-chlor—4—[2—[[(IS,2/ř)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfeny 1)-1methy lethy 1] ami no] ethyl] fenoxy] acetátu (120 mg) v ethylacetátu (2,0 ml) byl za chlazení ledem po kapkách přidán 4N roztok chlorovodíku v ethylacetátu (220 μΐ) a směs byla intenzivně míchána při laboratorní teplotě 4 hodiny. Odfiltrování vzniklé sraženiny poskytlo hydroehlorid ethyl2-[3—chlor—4-[2-[[(/S, 2/?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l -methy lethy 1] ami no]-ethyl] fenoxyjacetátu (110 mg).
'H NMR (DMSO—d6) δ ppm: 0,96 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,05 - 3,20 (4H, m), 3,25 - 3,40 (IH, m), 4,17 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,82 (2H, s), 5,06 (IH, br), 5,97 (IH, d, J = 3,8 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,95 (IH, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 7,08 (IH, d, J = 2,7 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,33 (IH, d, J = 8,8 Hz), 8,89 (2H, br), 9,42 (IH, s).
Specifická rotace: [a]D 25 = -9,2° (c = 0,50, methanol).
Příklad 4
Následující sloučeniny byly připraveny při použití odpovídajících derivátů fenoxy octové kyseliny způsobem podobným postupu popsanému v Příkladu 3
Hydroch lorid ethy l-2-[ 3-fluor--4—[2-[[(75,2/?)-2-hydroxy-2-(4-hy droxyfenyl)-1 -methyl ethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetátu (Sloučenina 6) 'HNMR (DMSO-dft) δ ppm: 0,95 (3H, d, J - 6,6 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,90- 3,05 (2H, m), 3,10-3,40 (3H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,81 (2H, s), 5,03 (IH, br s), 5,97 (IH, d, J = 3,8 Hz), 6,70 - 6,85 (3H, m), 6,87 (IH, dd, J = 12,0, 2,3 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (IH, t, J = 8,7 Hz), 8,75 (2H, br), 9,41 (IH, s).
Specifická rotace: [a]D 32 = -10,0° (c = 0,74, methanol).
Hydroehlorid benzy 1-2-[3-fl uor-4- [2-[ [(75,27?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfeny 1)-1 -methyl ethyl] ami no] ethyl] fenoxy]acetátu (Sloučenina 7) 'H NMR (DMSO-ds) δ ppm: 0,95 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,95 - 3,45 (5H, m), 4,90 (2H, s), 5,03 (IH, br s), 5,20 (2H, s), 5,98 (IH, br s), 6,70 - 6,85 (3H, m), 6,88 (IH, dd, J = 12,0,2,2 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,26 (IH, t, J = 8,8 Hz), 7,30-7,45 (5H, m), 8,80 (2H, br), 9,41 (IH, s). Specifická rotace: [oc]d32 = -8,7° (c = 1,20, methanol)
Příklad 5
2-[3-Chlor-4-[2-[[(75,2/ř)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina (Sloučenina 8)
K míchanému roztoku ethyl-2-[3-chlor-4-[2-[[(/S,2Á)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-lmethylethy 1]amino]ethyl]fenoxy]acetátu (63 mg) v ethanolu (175 μΙ) byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného (465 μΐ) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána 20 hodin a za chlazení ledem a míchání byla přidána IN kyselina chlorovodíková (465 μΐ). Odfiltrování sraženiny poskytlo 2-[3-chlor—4—[2-[[( IS, 27?)-2-hydroxy-2-(4-hy droxyfenyl)-1 -methy lethy 1 ] ami no] ethyl]fenoxy]octovou kyselinu (44 mg).
-8CZ 300389 Β6 ’Η NMR (DMSO-φ,) δ ppm: 0,90 (3Η, d, J = 6,6 Hz), 2,30 - 2,80 (2H, m), 2,90 - 3,05 (2H, m), 3,20 - 3,35 (IH, m), 4,30-4,45 (2H, m), 5,05 - 5,15 (IH, m), 6,70-6,80 (3H, m), 6,86 (IH, d, J = 2,5 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Specifická rotace: [a]D 25 = -5,7° (c = 0,56, IN kyselina chlorovodíková)
Příklad 6
Následující sloučeniny byly připraveny při použití odpovídajících derivátů fenoxyoctové kyseliny způsobem podobným postupu popsanému v Příkladu 5.
2-[4-[2-[[(lS,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amÍno]ethyl]fenoxy]octová kyselina (Sloučenina 9) 'HNMR (DMSO-dft) δ ppm: 0,91 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,55-2,75 (2H, m), 2,90- 3,05 (2H, m), 3,15- 3,25 (3H, m), 4,34 (2H, s), 5,00- 5,10 (IH, m), 6,65-6,80 (4H, m), 6,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,40 (IH, br).
Specifická rotace: [a]D 32 = -10,0° (c = 1,06, IN kyselina chlorovodíková)
2-[3-Fluor-4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy fenyl)-l-methy Iethy l)amino] ethyl]fenoxy]octová kyselina (Sloučenina 10) 'H NMR (DMSO-dé) δ ppm: 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,30 - 2,70 (2H, m), 2,85 - 3,00 (2H, m), 3,15 - 3,30 (IH, m), 4,30 - 4,50 (2H, m), 5,00 - 5,15 (IH, tn), 6,55 - 6,70 (2H, m), 6,71 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,88 (IH, t, J = 8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,40 (2H, br).
Specifická rotace: [a]D 25 = -6,6° (c = 1,19, kyselina octová)
Příklad 7
Hydrochlorid benzyl-2-[3-chlor-A-[2-[[(/5,2A)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octové kyseliny (Sloučenina 11)
Roztok 2-[3-ch1otM-[2-[[( 1S.2R )-2-hydroxy-2-( 4-hydroxy fenyl)- l-methy Iethy 1 jam i no] ethyl] fenoxy] octové kyseliny (200 mg) a methan sulfonové kyseliny (38 μΐ) v benzylalkoholu (1,0 ml) byl míchán 2 dny při laboratorní teplotě. Čistění reakční směsi středotlakou kapalinovou kolonovou chromatografií na propy lam inem modifikovaném silikagelu (eluent: ethylacetát/ethanol = 20/1) poskytl benzyl-2-[3-chlor-4-[2-[[(/5,2A)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-lmethy Iethy l]amino]ethyl] fenoxy] acetát (136 mg).
'H NMR (CDCh) δ ppm: 0,95 (3H, d, J - 6,3 Hz), 2,75 - 3,05 (5H, m), 4,54 (IH, d, J = 5,0 Hz), 4,63 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,65 - 6,75 (3H, m), 6,86 (1H, d, J - 2,5 Hz), 7,00 (1H, d, J - 8,5 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,30 - 7,45 (5H, m).
K míchanému roztoku benzyl-2-[3-chlor-4_[2-[[(7SrI2/?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-lmethylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetátu (136 mg) v ethylaeetátu (2,0 ml) byl přidán 4N roztok chlorovodíku v ethylaeetátu (161 μΐ) za chlazení ledem a směs byla míchána 1 hodinu při laboratorní teplotě. Filtrace vzniklé sraženiny poskytla hydrochlorid benzyl-2-[3-chlor-4-[2[[(1S,2 R)-2-hyd roxy-2-(4-hy droxyfeny l}~ l-methy Iethy 1] amino] ethyl] fenoxy] acetátu (137 mg).
'H NMR (DMSO-φ) δ ppm: 0,96 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,00 - 3,20 (4H, m), 3,30 - 3,45 (1H, m), 4,92 (2H, s), 5,03 (IH, br), 5,20 (2H, s), 5,97 (IH, br s), 6,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,96 (1H, dd,
-9CZ 300389 B6
J = 8,2, 2,7 Hz), 7,09 (IH, d, J = 2,7 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 - 7,45 (6H, m), 8,75 (2H, br), 9,38 (IH, s).
Specifická rotace: [a]D 2S = -6,6° (c = 1,19, methanol)
Příklad 8
Následující sloučeniny byly připraveny z 2-[4-[2-[[(/S,2A)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfěnyl)-lio methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octové kyseliny způsobem podobným postupu popsanému v Příkladu 7.
Benzy l-2-[4-[2-[[(75,27ř)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát (Sloučenina 12) *H NMR (CDC13) δ ppm: 0,93 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,65 - 2,85 (4H, m), 2,90 - 3,05 (1H, m), 4,49 (1H, d, J= 5,2 Hz), 4,66 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,70 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,30 - 7,40 (5H, m).
Hydrochlorid benzyl-2-[4-[2-[[(7£,27ř)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfeny 1)—1 -methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetátu (Sloučenina 13) 'H NMR (DMSO-cU) δ ppm: 0,95 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,90 - 3,00 (2H, m), 3,10 - 3,40 (3H, m), 4,85 (2H, s), 5,03 (IH, br s), 5,19 (2H, s), 5,97 (IH, d, J - 4,0 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,30 - 7,45 (5H, m), 8,70 (2H, br), 9,41 (IH, s).
Specifická rotace: [a]D 25 - -8,3° (c = 0,51, methanol)
Příklad testu 1
Dělohy březích SD krys (21 dní březosti) byly izolovány a byly připraveny přibližně 15 mm dlouhé pruhy podélného hladkého svalstva zbavené bazálního plátu. Experiment byl proveden
Magnusovou metodou. Prostředky s napětím 1 g byly exponovány Locke-Ringerovým roztokem při teplotě 37 °C a promyty směsí plynů obsahující 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Spontánní kontrakce myometria byla isometricky měřena „force-displacement transduktorem“ a zaznamenána na rektigrafu. Léčivo bylo kumulativně přidáváno do Magnusovy lázně každých 5 minut. Účinnost léčiva byla vyhodnocena jako koncentrace léčiva potřebná k vyvolání 50% inhibiee děložních kontrakcí (tj. hodnota ECSo) srovnáním součtu kontrakcí dělohy během 5 minut po přidání léčiva se součtem kontrakcí dělohy během 5 minut před podáním léčiva (100%). Výsledky jsou uvedeny v následující Tabulce.
Příklad testu 2
Efekty stimulace p3-adrenoceptoru
Byly izolovány močovody samců fretek (1100 až 1400 g váhy těla). Po odstranění připojené 50 tkáně byly připraveny 20 mm dlouhé pruhy podélných hladkých svalů. Experiment byl proveden
Magnusovou metodou. Prostředky s napětím 0,5 g byly vystaveny Krebs-Henseleitovu roztoku při 37 °C a promyty plynem obsahujícím 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Spontánní kontrakce močovodu byly isometricky měřeny pomocí „force-displacement transduktoru“ a zaznamenány rektigrafem. Léčivo bylo kumulativně podáváno do Magnusovy lázně každé 3 minuty.
Účinnost léčiva byla vyhodnocena jako koncentrace léčiva potřebná k vyvolání 50% inhibiee
- 10CZ 300389 B6 kontrakcí močovodu (tj. hodnota EC5o) srovnáním součtu kontrakcí močovodu během 3 minut po přidání léčiva se součtem kontrakcí močovodu během 3 minut před podáním léčiva (100%). Výsledky jsou uvedeny v následující Tabulce.
Příklad testu 3
Efekty stimulace βι-adrenoceptoru io Byla izolována srdeční síň samců SD kiys (350 až 400 g váhy těla). Experiment byl proveden Magnusovou metodou. Prostředky s napětím 1 g byly vystaveny Krebs-Henseleitovu roztoku při 37 °C a promyty plynem obsahujícím 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Srdeční kontraktilita byla isometricky měřena pomocí „force-displacement transduktoru“ a zaznamenána rektígrafem. Účinnost léčiva byla vyhodnocena jako molární koncentrace potřebná k vyvolání nárůstu frek15 vence úderů srdce o 20 úderů za minutu (tj. hodnota ECA2o)· Výsledky jsou uvedeny v následující Tabulce.
| Sloučenina č. | Příklad testu 1 (M) | Příklad testu 2 (M) | Příklad testu 3 (M) |
| 7 | 3,3x10·“ | 3,5x10* | 3,0x107 |
| 8 | 1,3x10* | 4,1x10“ | 1,1x10·' |
| 9 | 3,1x10® | 1,4x10* | 1,3x10* |
| 10 | 3,9x10* | 6,8x10* | ' 1,0x10* |
2o Příklad testu 4
Akutní test toxicity
Čtyři týdny starým ICR krysám bylo podáno najednou intravenózně 1000 mg/kg 25 2-[4-[2-[[(/lS',2A)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]aminoJethyl]fenoxy]octové kyseliny. Nebylo pozorováno žádné úmrtí experimentálních krys během 24 hodin.
Průmyslové použití
Deriváty aminoethylfenoxyoctové kyseliny ajejich farmaceuticky akceptovatelné soli reprezentované výše uvedeným vzorcem I podle předmětného vynálezu mají stimulující účinky, jak na β2- tak na β3-adΓenoceptory a vykazují silný relaxační účinek na močovod Proto jsou sloučeniny podle předmětného vynálezu extrémně užitečné jako medikamenty, jako jsou činidla pro mírnění bolesti a podporu odstranění močových kamenů při urolitiáze.
Claims (7)
1. Derivát aminoethylfenoxyoctové kyseliny obecného vzorce I
- 11 CZ 300389 B6 kde
R1 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomy uhlíky substituovanou aryl skupinou a
R2 představuje atom vodíku nebo halogenu, přičemž atom uhlíku označený (R) znamená atom uhlíku s (R) konfigurací a atom uhlíku označený (S) znamená atom uhlíku s (S) konfigurací, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
io
2. Derivát aminoethylfenoxyoctové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce Ib
HO
COOH (Ib), kde is R2 představuje atom vodíku nebo halogenu, přičemž atom uhlíku označený (R) znamená atom uhlíku s (R) konfigurací a atom uhlíku označený (S) znamená atom uhlíku s (S) konfigurací, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
20
3. Derivát aminoethylfenoxyoctové kyseliny obecného vzorce Ib podle nároku 2, kteiým je
2-[4-[2-[[( 1 S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy feny 1)-1 -methylethyl]amino]ethy l]fenoxy] octová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Derivát aminoethylfenoxyoctové kyseliny obecného vzorce Ib podle nároku 2, kteiým je 25 2-[3-fluor-M—[2-[[( 1 S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Farmaceutický prostředek pro zmírňování bolesti a podporu odstraňování močových kamenů při urolitiáze, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje derivát aminoethyl30 fenoxyoctové kyseliny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
6. Použití derivátu aminoethylfenoxyoctové kyseliny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro zmírňování bolesti
35 a podporu odstraňování močových kamenů při urolitiáze.
7. Derivát aminoethylfenoxyoctové kyseliny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl pro použití pro zmírňování bolesti a podporu odstraňování močových kamenů při urolitiáze.
Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23323997 | 1997-07-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000272A3 CZ2000272A3 (cs) | 2000-05-17 |
| CZ300389B6 true CZ300389B6 (cs) | 2009-05-06 |
Family
ID=16951956
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20000272A CZ300389B6 (cs) | 1997-07-25 | 1998-07-15 | Derivát aminoethylfenoxyoctové kyseliny, farmaceutický prostredek s jeho obsahem |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6399660B1 (cs) |
| EP (1) | EP1002791B1 (cs) |
| JP (1) | JP4002391B2 (cs) |
| KR (1) | KR100545473B1 (cs) |
| CN (1) | CN1137877C (cs) |
| AR (1) | AR013241A1 (cs) |
| AT (1) | ATE280146T1 (cs) |
| AU (1) | AU754579B2 (cs) |
| BR (1) | BR9811483B1 (cs) |
| CA (1) | CA2298493C (cs) |
| CO (1) | CO4970779A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300389B6 (cs) |
| DE (1) | DE69827137T2 (cs) |
| ES (1) | ES2231996T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0004055A3 (cs) |
| ID (1) | ID24062A (cs) |
| IL (1) | IL133863A0 (cs) |
| MY (1) | MY126743A (cs) |
| NO (1) | NO315422B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ502366A (cs) |
| PE (1) | PE99899A1 (cs) |
| PL (1) | PL191864B1 (cs) |
| PT (1) | PT1002791E (cs) |
| RU (1) | RU2196130C2 (cs) |
| SA (1) | SA98190661B1 (cs) |
| TW (1) | TW418184B (cs) |
| WO (1) | WO1999005090A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA986580B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ302727B6 (cs) * | 1998-07-08 | 2011-09-29 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivát kyseliny fenoxyoctové, farmaceutická kompozice tento derivát obsahující, použití tohoto derivátu a zpusob výroby uvedené farmaceutické kompozice |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1072583B1 (en) * | 1998-04-14 | 2004-09-01 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-methylpropionic acid derivatives and medicinal compositions containing the same |
| ATE309978T1 (de) * | 1999-01-21 | 2005-12-15 | Kissei Pharmaceutical | Kristall-polymorphismus von derivaten der aminoethyl-phenoxyessigsäure |
| JP4532119B2 (ja) * | 2002-03-22 | 2010-08-25 | キッセイ薬品工業株式会社 | 腎疾患の予防又は治療剤 |
| EP1424079A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-06-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine |
| WO2005077355A1 (ja) * | 2004-02-12 | 2005-08-25 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 食道の運動障害を伴う疾患の予防または治療用医薬組成物 |
| WO2007004639A1 (ja) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. | 光学活性エリスロ-β-アミノアルコールの製法 |
| ZA200801858B (en) * | 2005-08-29 | 2009-07-29 | Kissei Pharmaceutical | Preventive or therapeutic agent for disease caused by decrease in lacrimal fluid |
| EP1769792A1 (de) * | 2005-09-30 | 2007-04-04 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Verwendung eines beta-3-Adrenozeptor-Agonisten zur Behandlung von Nieren- und Blasenbeschwerden |
| ES2302447B1 (es) * | 2006-10-20 | 2009-06-12 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0023385A1 (en) * | 1979-06-16 | 1981-02-04 | Beecham Group Plc | Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| EP0659737A2 (en) * | 1993-12-21 | 1995-06-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Catecholamine surrogates useful as B3 agonists |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1256345B (it) * | 1992-08-20 | 1995-12-01 | Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione | |
| KR19990071800A (ko) * | 1995-11-30 | 1999-09-27 | 간자와 무츠오 | 신규한 요로 결석증의 동통 완해 및 배석 촉진제 |
| AU4320297A (en) * | 1996-09-26 | 1998-04-17 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | 2-amino-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)propanol derivatives |
-
1997
- 1997-07-25 ID IDW20000131A patent/ID24062A/id unknown
-
1998
- 1998-07-15 WO PCT/JP1998/003163 patent/WO1999005090A1/ja active IP Right Grant
- 1998-07-15 EP EP98932517A patent/EP1002791B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 PT PT98932517T patent/PT1002791E/pt unknown
- 1998-07-15 HU HU0004055A patent/HUP0004055A3/hu unknown
- 1998-07-15 CA CA002298493A patent/CA2298493C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 JP JP2000504092A patent/JP4002391B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 PL PL338234A patent/PL191864B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 IL IL13386398A patent/IL133863A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 BR BRPI9811483-2A patent/BR9811483B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 AT AT98932517T patent/ATE280146T1/de active
- 1998-07-15 ES ES98932517T patent/ES2231996T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 CZ CZ20000272A patent/CZ300389B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 NZ NZ502366A patent/NZ502366A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 DE DE69827137T patent/DE69827137T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 RU RU2000101840/04A patent/RU2196130C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 KR KR1020007000694A patent/KR100545473B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 AU AU82419/98A patent/AU754579B2/en not_active Ceased
- 1998-07-15 CN CNB988075482A patent/CN1137877C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-16 MY MYPI98003263A patent/MY126743A/en unknown
- 1998-07-20 TW TW087111774A patent/TW418184B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-22 PE PE1998000659A patent/PE99899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-07-22 AR ARP980103575A patent/AR013241A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-23 ZA ZA986580A patent/ZA986580B/xx unknown
- 1998-07-23 CO CO98041910A patent/CO4970779A1/es unknown
- 1998-10-19 SA SA98190661A patent/SA98190661B1/ar unknown
-
1999
- 1999-05-21 US US09/463,432 patent/US6399660B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-25 NO NO20000371A patent/NO315422B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0023385A1 (en) * | 1979-06-16 | 1981-02-04 | Beecham Group Plc | Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| EP0659737A2 (en) * | 1993-12-21 | 1995-06-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Catecholamine surrogates useful as B3 agonists |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ302727B6 (cs) * | 1998-07-08 | 2011-09-29 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivát kyseliny fenoxyoctové, farmaceutická kompozice tento derivát obsahující, použití tohoto derivátu a zpusob výroby uvedené farmaceutické kompozice |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101411422B1 (ko) | 중수소화 카테콜아민 유도체 및 이를 포함하는 의약품 | |
| US6353025B1 (en) | Phenylaminoalkylcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| CZ300389B6 (cs) | Derivát aminoethylfenoxyoctové kyseliny, farmaceutický prostredek s jeho obsahem | |
| WO1997030023A1 (fr) | Derives de phenylethanolaminotetralinecarboxamide 3,4-disubstitue | |
| US6696489B1 (en) | 2-Methylpropionic acid derivatives and medicinal compositions containing the same | |
| WO1998014444A1 (fr) | Derives de n-(benzothiazol-2-yl)piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FI67075B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara disubstituerade fenoletrar av 3-amino-2-hydroxipropan och salter daerav | |
| US8148421B2 (en) | Phenylacetic acid derivative | |
| IE902313A1 (en) | 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives with¹cardiovascular activity, process for their preparation and¹pharmaceutical compositions containing them | |
| HK1028016B (en) | Aminoethylphenoxyacetic acid derivatives and drugs for pain remission and calculi removal promotion in urinary lithiasis | |
| MXPA00000869A (en) | Aminoethylphenoxyacetic acid derivatives and drugs for pain remission and calculi removal promotion in urinary lithiasis | |
| WO1999009001A1 (fr) | Derives de phenylethanolaminotetraline et bronchodilatateurs | |
| HU196171B (en) | Process for producing phenetanolamine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA01000239A (en) | Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130715 |