CN1137877C - 氨乙基苯氧基乙酸衍生物及用于缓解尿结石症的疼痛和促进排石的药物 - Google Patents
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Abstract
由通式(I)表示的新颖的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其药用盐：式中，R1表示氢原子、低级烷基或芳烷基；R2表示氢原子或卤原子；用(R)标记的碳原子表示(R)型碳原子；用(S)标记的碳原子表示(S)型碳原子。这些化合物对β2-和β3-肾上腺素能受体均有刺激作用，作为缓解尿结石疼痛和促进排石的药剂是非常有用的。
Description
发明领域
本发明涉及可用作药物的氨乙基苯氧基乙酸衍生物及其药用盐。
背景技术
尿结石症是通过一系列事件(如尿成分在从肾至尿道的整个尿路管腔内形成晶核、结晶、聚集、凝结和增大)而引起结石的疾病。尿流经常被结石阻塞，从而使输尿管内的压力升高，导致疼痛。目前，对于此疼痛而开出的药方是止痛药和解痉药。然而，使用止痛药仅能暂时缓解疼痛症状，不能根治尿结石。而解痉药(如抗胆碱能药)的药效也不能令人满意。因此，希望开发可用于尿结石病因疗法的药物，例如可用其强有力的松弛作用使输尿管扩张从而缓解疼痛并促进排石的药物(The Journal of Urology，第152卷第1095-1098页，1994年)。
目前已证实，在人的输尿管中存在作为β-肾上腺素能受体亚型的β2-和β3-肾上腺素能受体。据报道，由于对β2-和β3-肾上腺素能受体均有刺激作用的化合物对输尿管有很强的松弛作用，因此，对β2-和β3-肾上腺素能受体均有刺激作用的药物作为缓解尿结石疼痛和促进排石的药剂是非常有用的(国际专利申请公报WO97/19700号)。
发明的揭示
本发明者为寻找可用作缓解尿结石症疼痛和促进排石的药剂的化合物进行了深入的研究。结果发现，某些氨乙基苯氧基乙酸衍生物对β2-和β3-肾上腺素能受体均有很强的刺激作用和优异的松弛输尿管的作用，由此完成了本发明。
本发明涉及下列通式表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物及其药用盐：
式中，R1表示氢原子、低级烷基或芳烷基；R2表示氢原子或卤原子；用(R)标记的碳原子表示(R)型碳原子；用(S)标记的碳原子表示(S)型碳原子。
本发明涉及含上述通式(I)表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其药用盐的药学组合物。
本发明涉及包含作为活性成分的上述通式(I)表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其药用盐的用于缓解疼痛和促进排石的药剂。
本发明涉及上迹通式(I)表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其药用盐作为药物缓解尿结石症疼痛和促进排石的应用。
本发明涉及缓解尿结石症疼痛和促进排石的方法，它包括施用治疗有效量的上述通式(I)表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其药用盐。
本发明涉及上述通式(I)表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其药用盐在用于治疗尿结石的药学组合物的制备中的应用。
本发明涉及用于治疗尿结石的药学组合物的制备方法，这些方法的特征在于使用作为所述药学组合物的必要成分的上述通式(I)表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其药用盐。
在本发明中，“低级烷基”一词是指具有1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基；“芳烷基”一词是指被芳基(如苯基和萘基)取代的上述低级烷基；“卤原子”一词是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
本发明的上述通式(I)表示的化合物可用下述方法制备。例如，本发明的化合物可用以下方法制备：
将式(II)表示的苯基丙醇胺衍生物
〔式中，用(R)标记的碳原子和用(S)标记的碳原子的定义同上〕用式(III)表示的烷基化剂进行烷基化，(式中，Rla表示低级烷基或芳烷基；X1表示氯原子或溴原子；R2的定义同上)然后视需要，用常法将所得化合物的酯基水解。
在本发明的上述通式(I)表示的化合物中，由通式(Ia)表示的化合物也可通过将相应的氨乙基苯氧基乙酸衍生物〔由下述通式(Ib)表示的化合物〕酯化而加以制备。〔式中，Rla、R2、用(R)标记的碳原子和用(S)标记的碳原子的定义同上〕。
用作上述制备方法中的起始原料的由上述式(II)表示的苯基丙醇胺衍生物可通过用常法或文献(J.Med.Chem.，第20卷第7期第978-981页，1977年)中所述的方法将市售的对映体混合物光学拆解而制得。
用作上述制备方法中的起始原料的由上述通式(III)表示的烷基化剂可通过将通式(IV)表示的苯甲醚衍生物
(式中，R2的定义同上)在路易斯酸(如氯化铝)的存在下与通式(V)表示的化合物反应，
(式中，X2表示氯原子或溴原子；X1的定义同上)视需要，除去甲基后，用还原剂(如三乙基硅)将羰基还原，得到由通式(VI)表示的苯酚衍生物，
(式中，R2和X1的定义同上)将所得化合物在碱(如碳酸钾)的存在下与卤乙酸烷基酯反应来进行制备。
通过上述制备方法得到的本发明的由上述通式(I)表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物可容易地用常用的分离手段(如分步重结晶法、使用柱色谱的纯化方法和溶剂提取法)进行分离、纯化。
本发明的由上述通式(I)表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物可用常法转化成其药用盐。这些盐的例子包括与无机酸(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸)形成的酸加成盐、与有机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、丁酸、草酸、琥珀酸、丙二酸、马来酸、乳酸、苹果酸、碳酸、谷氨酸、天冬氨酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸)形成的酸加成盐、无机碱盐(如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐)和与有机碱(如三乙胺、哌啶、吗啉、吡啶和赖氨酸)形成的盐。
此外，本发明的由上述通式(I)表示的化合物还包括其与药用溶剂(如水和乙醇)的溶剂化物。
本发明的由上述通式(I)表示的化合物的对β2-肾上腺素能受体的刺激作用可用怀孕大鼠的子宫进行测定。例如，2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸的EC50值(抑制50％的自发收缩的浓度)为3.1×10-8M。
本发明的由上述通式(I)表示的化合物的对β3-肾上腺素能受体的刺激作用可用白鼬的输尿管进行测定。例如，2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸的EC50值(抑制50％的自发收缩的浓度)为1.4×10-8M。
因此，本发明的由上述通式(I)表示的化合物对β2-和β3-肾上腺素能受体均有很强的刺激作用，可用作缓解尿结石的疼痛和促进排石(如自然排石和体外震动波碎石术后的排石)的药剂。
在本发明中，优选与上述对β2-和β3-肾上腺素能受体的刺激作用相比对β1-肾上腺素能受体的刺激作用较小的化合物，以减小心脏负荷和不引起副作用(如心动过速)。本发明的-些化合物是对β1-肾上腺素能受体刺激作用较小的β2-和β3-肾上腺素能受体刺激剂。这些化合物的例子包括通式(Ib)表示的化合物及其药用盐：
式中，用(R)标记的碳原子和用(S)标记的碳原子的定义同上。
在本发明中，更优选的化合物是2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸、2-[3-氟-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸及它们的药用盐。
例如，在用大鼠心房测定β1-肾上腺素能受体刺激作用的实验中，2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸的ECΔ20值(每分钟增加20次心跳的浓度)为1.3×10-6M。
此外，本发明的由上述通式(I)表示的化合物是非常安全的。例如，在用大鼠进行的急性毒性试验中，单次投用1,000mg/kg的2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸后，也未见大鼠死亡。
因此，本发明的由上述通式(I)表示的化合物及其药用盐对β2-和β3-肾上腺素能受体均具有很强的和非常有用的刺激作用。
在实际治疗中使用本发明的由上述通式(I)表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物及其药用盐时，可将它们以合适的药学组合物的形式(如片剂、粉剂、细颗粒、颗粒、胶囊、注射剂等)经口或胃肠外给药。这些药学组合物可根据常用方法用常用药学载体、赋形剂和其他添加剂加以配制。
剂量根据患者性别、年龄、体重、症状程度等而适当地加以确定，经口给药时，成人每日约为1-1,000mg，胃肠外给药时，成人每日约为0.01-100mg。该日剂量可-次或分数次给药。
发明的最佳实施方式
下面结合参考例、实施例和试验例对本发明作更详细的说明。但本发明不受这些内容的限定。参考例12’-氟-4’-羟基苯甲酰甲基溴
在冰冷却下，往搅拌着的氯化铝(17.5g)的1，2-二氯乙烷(146ml)悬浮液中加入溴乙酰溴(3.8ml)。搅拌30分钟后，往反应混合物中加入3-氟-苯甲醚(5.0ml)，将所得混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物倾入冰水中，用二氯甲烷提取。将提取物水洗，用无水硫酸镁干燥。真空下除去溶剂后，用中压液相硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1)将残余物纯化，得到2’-氟-4’-羟基苯甲酰甲基溴(518mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm：4.78(2H，s)，5.74(1H，brs)，6.63(1H，dd，J＝12.5，2.4Hz)，6.73(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.92(1H，t，J＝8.7Hz).参考例22’-氯-4’-羟基苯甲酰甲基溴
接与参考例1所述的类似方法用3-氯-苯甲醚制得2’-氯-4’-甲氧基苯甲酰甲基溴。1H-NMR(CDCl3)δppm：3.86(3H，s)，4.54(2H，s)，6.88(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，6.96(1H，d，J＝2.5Hz)，7.69(1H，d，J＝8.7Hz)
将2’-氯-4’-甲氧基苯甲酰甲基溴(451mg)溶解在1，2-二氯乙烷(8.6ml)中。室温下往所得溶液中加入氯化铝(690mg)并搅拌，在60℃搅拌混合物3小时。将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯提取。将提取物用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。真空下除去溶剂后，用中压液相硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝3/1)将残余物纯化，得到2’-氯-4’-羟基苯甲酰甲基溴(295mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm：4.54(2H，s)，5.77(1H，s)，6.82(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，6.94(1H，d，J＝2.4Hz)，7.65(1H，d，J＝8.6Hz)参考例34-(2-溴乙基)-3-氯苯酚
室温下，往搅拌中的2’-氯-4’-羟基苯甲酰甲基溴(291mg)的二氯甲烷(6.0ml)溶液中加入三氟乙酸(900μl)和三乙基硅(610μl)，将混合物加热回流3小时。往反应混合物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，将所得混合物用乙酸乙酯提取。将提取物水洗，用无水硫酸镁干燥。真空下除去溶剂后，用中压液相硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1)将残余物纯化，得到4-(2-溴乙基)-3-氯苯酚(183mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm：3.21(2H，t，J＝7.5Hz)，3.55(2H，t，J＝7.5Hz)，5.01(1H，s)，6.70(1H，dd，J＝8.3，2.6Hz)，6.88(1H，d，J＝2.6Hz)，7.12(1H，d，J＝8.3Hz)参考例44-(2-溴乙基)-3-氟苯酚
按与参考例3所述的类似方法用2’-氟-4’-羟基苯甲酰甲基溴制得4-(2-溴乙基)-3-氟苯酚。1H-NMR(CDCl3)δppm：3.12(2H，t，J＝7.5Hz)，3.53(2H，t，J＝7.5Hz)，6.50-6.60(2H，m)，7.00-7.10(1H，m)参考例52-[4-(2-溴乙基)-3-氯苯氧基]乙酸乙酯
室温下，往搅拌中的4-(2-溴乙基)-3-氯苯酚(158mg)的丙酮(7ml)溶液中加入碳酸钾(139mg)和溴乙酸乙酯(89μl)。将混合物在室温搅拌20小时后，滤去不溶物，将滤液在真空下浓缩。用中压液相硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝7/1)将残余物纯化，得到2-[4-(2-溴乙基)-3-氯苯氧基]乙酸乙酯(193mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，3.22(2H，t，J＝7.5Hz)，3.55(2H，t，J＝7.5Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.59(2H，s)，6.78(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，6.94(1H，d，J＝2.7Hz)，7.17(1H，d，J＝8.5Hz)参考例6
按与参考例5所述的类似方法用相应的溴乙酸衍生物和苯酚衍生物制得下述化合物。2-[4-(2-溴乙基)苯氧基]乙酸乙酯 1H-NMR(CDCl3)δpm：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，3.10(2H，t，J＝7.6Hz)，3.53(2H，t，J＝7.6Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.61(2H，s)，6.86(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)2-[4-(2-溴乙基)-3-氟苯氧基]乙酸乙酯 1H-NMR(CDCl3)δppm：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，3.13(2H，t，J＝7.5Hz)，3.53(2H，t，J＝7.5Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.59(2H，s)，6.60-6.70(2H，m)，7.12(1H，t，J＝8.6Hz)2-[4-(2-溴乙基)-3-氟苯氧基]乙酸苄酯 1H-NMR(CDCl3)δppm：3.13(2H，t，J＝7.5Hz)，3.53(2H，t，J＝7.5Hz)，4.64(2H，s)，5.24(2H，s)，6.55-6.70(2H，m)，7.11(1H，t，J＝8.7Hz)
实施例12-[3-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨 基]乙基]苯氧基]乙酸乙酯(化合物1)
将(1R，2S)-2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙-1-醇(97mg)、2-[4-(2-溴乙基)-3-氯苯氧基]乙酸乙酯(187mg)和N，N-二异丙基乙胺(203μl)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液于60℃搅拌10小时。冷却后，往反应混合物中加水，将所得混合物用乙酸乙酯提取。将所得提取物水洗和用无水硫酸镁干燥。真空下除去溶剂后，用中压液相氨丙基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/乙醇＝30/1)将残余物纯化，得到2-[3-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸乙酯(75mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm：0.93(3H，d，J＝6.4Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，2.75-3.05(5H，m)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.53(1H，d，J＝5.2Hz)，4.60(2H，s)，6.65-6.80(3H，m)，6.88(1H，d，J＝2.7Hz)，7.03(1H，d，J＝8.5Hz)，7.10(2H，d，J＝8.2Hz)
实施例2
按与实施例1所述的类似方法用相应的苯氧基乙酸酯衍生物制得下述化合物。2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基] 苯氧基]乙酸乙酯(化合物2) 1H-NMR(CDCl3)δppm：0.97(3H，d，J＝6.4Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，2.60-2.80(4H，m)，2.90-3.05(1H，m)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.47(1H，d，J＝5.6Hz)，4.62(2H，s)，6.69(2H，d，J＝8.6Hz)，6.76(2H，d，J＝8.6Hz)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，7.05(2H，d，J＝8.6Hz)2-[3-氟-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨 基]乙基]基氧基]乙酸乙酯(化合物3) 1H-NMR(DMS0-d5)δppm：0.81(3H，d，J＝6.3Hz)，1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，2.55-2.80(5H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，4.35-4.45(1H，m)，4.78(2H，s)，4.80-4.90(1H，m)，6.65-6.80(4H，m)，7.05-7.20(3H，m)，9.18(1H，br)2-[3-氟-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨 基]乙基]苯氧基]乙酸苄酯(化合物4) 1H-NMR(DMSO-d5)δppm：0.80(3H，d，J＝6.4Hz)，1.30(1H，br)，2.55-2.80(5H，m)，4.41(1H，brs)，4.80-4.95(3H，m)，5.20(2H，s)，6.60-6.80(4H，m)，7.00-7.20(3H，m)，7.25-7.45(5H，m)，9.20(1H，br)
实施例32-[3-氯-4-[2-[[(1S，2R)2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨 基]乙基]苯氧基]乙酸乙酯盐酸盐(化合物5)
冰冷却下，往搅拌中的2-[3-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸乙酯(120mg)的乙酸乙酯(2ml)溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(220μl)，将混合物在室温剧烈搅拌1小时。滤取所得沉淀物，得到2-[3-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸乙酯盐酸盐(110mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.96(3H，d，J＝6.9Hz)，1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，3.05-3.20(4H，m)，3.25-3.40(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.2Hz)，4.82(2H，s)，5.06(1H，br)，5.97(1H，d，J＝3.8Hz)，6.76(2H，d，J＝8.2Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.08(1H，d，J＝2.7Hz)，7.17(2H，d，J＝8.2Hz)，7.33(1H，d，J＝8.8Hz)，8.89(2H，br)，9.42(1H，s)比旋光：〔α〕D 25＝-9.2°(c＝0.50，甲醇)
实施例4
按与实施例3所述的类似方法用相应的苯氧基乙酸衍生物制得下述化合物。2-[3-氟-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨 基]乙基]苯氧基]乙酸乙酯盐酸盐(化合物6) 1H-NMR(DMS0-d5)δppm：0.95(3H，d，J＝6.6Hz)，1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，2.90-3.05(2H，m)，3.10-3.40(3H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，4.81(2H，s)，5.03(1H，brs)，5.97(1H，d，J＝3.8Hz)，6.70-6.85(3H，m)，6.87(1H，dd，J＝12.0，2.3Hz)，7.17(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(1H，t，J＝8.7Hz)，8.75(2H，br)，9.41(1H，s)比旋光：〔α〕D 32＝-10.0°(c＝0.74，甲醇)2-[3-氟-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨 基]乙基]苯氧基]乙酸苄酯盐酸盐(化合物7) 1H-NMR(DMSO-d5)δppm：0.95(3H，d，J＝6.6)，2.95-3.45(5H，m)，4.90(2H，s)，5.03(1H，brs)， 5.20(2H，s)，5.98(1H，brs)，6.70-6.85(3H，m)，6.88(1H，dd，Ｊ＝12.0，2.2Hz)，7.17(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(1H，t，J＝8.8Hz)，7.30-7.45(5H，m)，8.80(2H，br)，9.41(1H，s)比旋光：〔α〕D 32＝-8.7°(c＝1.20，甲醇)
实施例52-[3-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨 基]乙基]苯氧基]乙酸(化合物8)
室温下，往搅拌中的2-[3-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸乙酯(63mg)的乙醇(775μl)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(465μl)。将混合物搅拌20小时后，在冰冷却下往反应混合物中加入1N盐酸(465μl)并搅拌。滤取所得沉淀物，得到2-[3-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸(44mg)。1H-NMR(DMSO-d5+D2O)δppm：0.90(3H，d，J＝6.6Hz)，2.30-2.80(2H，m)，2.90-3.05(2H，m)，3.20-3.35(1H，m)，4.30-4.45(2H，m)，5.05-5.15(1H，m)，6.70-6.80(3H，m)，6.86(1H，d，J＝2.5Hz)，6.94(1H，d，J＝8.6Hz)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)比旋光：〔α〕D 25＝-5.7°(c＝0.56，1N盐酸)实施例6
按与实施例5所述的类似方法用相应的苯氧基乙酸衍生物制得下述化合物。2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基] 苯氧基]乙酸(化合物9) 1H-NMR(DMSO-d5)δppm：0.91(3H，d，J＝6.6Hz)，2.55-2.75(2H，m)，2.90-3.05(2H，m)，3.15-3.25(1H，m)，4.34(2H，s)，5.00-5.10(1H，m)，6.65-6.80(4H，m)，6.91(2H，d，J＝8.6Hz)，7.13(2H，d，J＝8.6Hz)，9.40(1H，br)比旋光：〔α〕D 25＝-10.0°(c＝1.06，1N盐酸)2-[3-氟-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨 基]乙基]苯氧基]乙酸(化合物10) 1H-NMR(DMSO-d5)δppm：0.87(3H，d，J＝6.6Hz)，2.30-2.70(2H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.15-3.30(1H，m)，4.30-4.50(2H，m)，5.00-5.15(1H，m)，6.55-6.70(2H，m)， 6.71(2H，d，J＝8.6Hz)，6.88(1H，t，J＝8.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.6Hz)，9.40(2H，br)比旋光：〔α〕D 25＝-6.6°(c＝1.19，乙酸)
实施例72-[3-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨 基]乙基]苯氧基]乙酸苄酯盐酸盐(化合物11)
室温下，将2-[3-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸(200mg)和甲磺酸(38μl)的苄醇(1.0ml)溶液搅拌2日。用中压液相氨丙基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/乙醇＝20/1)将反应混合物纯化，得到2-[3-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸苄酯(136mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm：0.95(3H，d，J＝6.3Hz)，2.75-3.05(5H，m)，4.54(1H，d，J＝5.0Hz)，4.63(2H，s)，5.25(2H，s)，6.65-6.75(3H，m)，6.86(1H，d，J＝2.5Hz)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，7.30-7.45(5H，m)
冰冷却下，往搅拌中的2-[3-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸苄酯(136mg)的乙酸乙酯(2ml)溶液中加入4N氧化氢的乙酸乙酯溶液(16μl)，将混合物在室温剧烈搅拌1小时。滤取所得沉淀物，得到2-[3-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸苄酯盐酸盐(137mg)。1H-NMR(DMSO-d5)δppm：0.96(3H，d，J＝6.9Hz)，3.00-3.20(4H，m)，3.30-3.45(1H，m)，4.92(2H，s)，5.03(1H，br)，5.20(2H，s)，5.97(1H，brs)，6.76(2H，d，J＝8.8Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.2，2.7Hz)，7.09(1H，d，J＝2.7Hz)，7.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30-7.45(6H，m)，8.75(2H，br)，9.38(1H，s)比旋光：〔α〕D 25＝-6.4°(c＝0.53，甲醇)
实施例8
按与实施例7所述的类似方法用2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸制得下述化合物。2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基] 苯氧基]乙酸苄酯(化合物12) 1H-NMR(CDCl3)δppm：0.93(3H，d，J＝6.5Hz)，2.65-2.85(4H，m)，2.90-3.05(1H，m)，4.49(1H，d，J＝5.2Hz)，4.66(2H，s)，5.27(2H，s)，6.70(2H，d，J＝8.6Hz)，6.76(2H，d，J＝8.6Hz)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，7.06(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.40(5H，m)2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基 苯氧基]乙酸苄酯盐酸盐(化合物13) 1H-NMR(DMSO-d5)δppm：0.95(3H，d，J＝6.7Hz)，2.90-3.00(2H，m)，3.10-3.40(3H，m)，4.85(2H，s)，5.03(1H，brs)，5.19(2H，s)，5.97(1H，d，J＝4.0Hz)，6.76(2H，d，J＝8.5Hz)，6.91(2H，d，J＝8.7Hz)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.19(2H，d，J＝8.7Hz)，7.30-7.45(5H，m)，8.70(2H，br)，9.41(1H，s)比旋光：〔α〕D 25＝-8.3°(c＝0.51，甲醇)试验例1β2-肾上腺素能受体刺激作用
将怀孕的SD大鼠(怀孕第21日)的子宫取出，制成没有胎盘附着的长约15mm、宽约5mm的纵向平滑肌条。按Magnus法进行实验。将平滑肌条垂悬于保持在37℃并通入了含95％氧气和5％二氧化碳的混合气体的Locke-Ringer溶液中并加载1g的负荷。用张力传感器等长测定子宫肌层的自发收缩并记录为直线图(rectigraph)。将药物每隔5分钟累积性地添加到Magnus管内。通过将添加药物后的5分钟里的子宫收缩之和与添加药物之前的5分钟里的子宫收缩之和(作为100％)进行比较，以对子宫收缩产生50％的抑制所需的药物浓度(即EC50值)的形式评价药效。结果见下表。试验例2β3-肾上腺素能受体刺激作用
将雄性白鼬(体重1100-1400g)的输尿管取出，除去结缔组织后，制成长约20mm的纵向平滑肌条。按Magnus法进行实验。将平滑肌条垂悬于保持在37℃并通入了含95％氧气和5％二氧化碳的混合气体的Krebs-Henseleit溶液中并加载0.5g的负荷。用张力传感器等长测定输尿管自发收缩并记录为直线图。将药物每隔3分钟累积性地添加到Magnus管内。通过将添加药物后的3分钟里的输尿管收缩之和与添加药物之前的3分钟里的输尿管收缩之和(作为100％)进行比较，以对输尿管收缩产生50％的抑制所需的药物浓度(即EC50值)的形式评价药效。结果见下表。试验例3β1-肾上腺素能受体刺激作用
将雄性SD大鼠(体重350-400g)的心房取出，按Magnus法进行实验。将标本垂悬于保持在37℃并通入了含95％氧气和5％二氧化碳的混合气体的Krebs-Henseleit溶液中并加载1g的负荷。用张力传感器等长测定心收缩力并记录为直线图。以使心率每分钟增加20跳所需的摩尔浓度(即ECΔ20值)的形式评价药效。结果见下表。
试验例4急性毒性试验
| 化合物No. | 试验例1(M) | 试验例2(M) | 试验例3(M) |
| 7 | 3.3×10-9 | 3.5×10-8 | 3.0×10-7 |
| 8 | 1.3×10-8 | 4.1×10-9 | 1.1×10-7 |
| 9 | 3.1×10-8 | 1.4×10-8 | 1.3×10-6 |
| 10 | 3.9×10-8 | 6.8×10-9 | 1.0×10-6 |
在4周龄的雄性ICR大鼠(体重350-400g)的静脉内单次注射1,000mg/kg的2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸。然后观察24小时，未见大鼠死亡。
工业上应用的可能性
本发明的由上述通式(I)表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物及其药用盐对β2-和β3-肾上腺素能受体均有刺激作用并对输尿管有很强的松弛作用。因此，本发明化合物作为缓解尿结石疼痛和促进排石的药剂是非常有用的。
Claims (9)
1.下列通式表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其药用盐：
式中，R1表示氢原子、C1-C6烷基或被芳基取代的烷基；R2表示氢原子或卤原子；用(R)标记的碳原子表示(R)型碳原子；用(S)标记的碳原子表示(S)型碳原子。
2.如权利要求1所述的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其药用盐，其特征在于，为下式表示的化合物：式中，R2表示氢原子或卤原子；用(R)标记的碳原子表示(R)型碳原子；用(S)标记的碳原子表示(S)型碳原子。
3.如权利要求2所述的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其药用盐，其特征在于，为2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸或其药用盐。
4.如权利要求2所述的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其药用盐，其特征在于，为2-[3-氟-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸或其药用盐。
5.药学组合物，它包含权利要求1-4中任一项所述的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其药用盐。
6.缓解尿结石疼痛和促进排石的药剂，它包含作为活性成分的权利要求1-4中任一项所述的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其药用盐。
7.权利要求1-4中任一项所述的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其药用盐在制备治疗尿结石的药学组合物中的应用。
8.权利要求1-4中任一项所述的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其药用盐作为缓解尿结石疼痛和促进排石的药剂的应用。
9.制备治疗尿结石的药学组合物的方法，其特征在于，使用作为该药学组合物的必要成分的权利要求1-4中任一项所述的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其药用盐。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20040211 Termination date: 20130715 |