CN1052722C - 二苯并氧杂䓬或硫杂䓬衍生物、其制备方法及药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及新的三环羧酸酯，其可能的各种立体异构体及其药用盐，其制备方法，抗胆碱能作用(包括抗M作用和抗N作用)，作为工具药用于研究哺乳动物中枢N受体结构和功能的用途，以及用于治疗胆碱能神经系统失调引起的疾病。

Description

二苯并氧杂䓬或硫杂䓬衍生物、其制备方法及药物组合物

本发明涉及新的三环羧酸酯，其各种可能的立体异构体及其药用盐，其制备方法，作为工具药用于研究哺乳动物中枢N受体的结构和功能，含该类化合物的药物组合物，及它们用于治疗哺乳动物体内因胆碱能神经系统失调而引起的各种疾病。

胆碱能神经系统是哺乳动物体内重要的神经系统之一，对维持正常的生理功能具有非常重要的意义。生物体内胆碱能神经系统的失调在临床上可表现为许多疾病，如胃溃疡、重症肌无力、中毒性休克、巴金森氏病、老年性疾呆等。在胆碱能神经系统中，与递质乙酰胆碱发生作用的胆碱能受体主要分为二大类，即毒蕈碱受体(M受体)和烟碱受体(N受体)。经过多年来的研究，人们已先后发现了一些对M受体具有较好选择性作用的拮抗剂，如阿托品、二苯羟乙酸-3-奎宁环酯(QNB)、东莨菪碱等化合物。这些化合物的作用特点是对M受体(中枢或外周)有较强的作用，但对N受体，尤其是中枢N受体的作用却非常弱甚至没有。目前在研究中枢N受体的结构和功能方面面临的一个主要问题就是缺乏对中枢N受体具有高亲和力和高选择性作用的拮抗剂作为其研究的工具药。因此寻找对中枢N受体有高亲和力和高选择性作用的拮抗剂对研究中枢N受体的结构和功能、阐明胆碱能神经系统失调引起疾病发生的机制、更有放地开发新的治疗胆碱能神经系统失调引起的疾病的药物具有十分重要的意义。

本发明的目的在于寻找一类对中枢N受体具有高选择性拮抗作用的化合物，并作为研究中枢N受体结构和功能的工具药，以及研究其在治疗因胆碱能神经系统失调引起的疾病方面的应用。

由于文献中报道的抗胆碱能化合物主要是指其抗M作用，而抗N作用的报道却很少。只有近年来报道的呫吨类化合物除具有强的抗M作用外还具有一定的抗N作用。但呫吨类化合物抗N作用的强度相对其抗M作用来说，实在太弱，因此对中枢N受体的选择性不高。为此本发明者经广泛深入的研究，现已出人意料地发现具有通式I的三环羧酸酯类化合物，其可能的各种立体异构体及其药用盐对中枢N受体均显示出较好的选择性，且部分化合物对中枢N受体的拮抗作用已明显超过其对中枢M受体的拮抗作用，从而为研究中枢N受体的结构和功能提供了一类新的可供选择的途径。本发明基于上述发现得以完成。

本发明第一方面涉及式I化合物：

其中X＝O，S；

R₁＝H，OH；

R₂为

m＝1-4的整数，n＝0-4的整数；

R₃，R₄可相同也可不同且为C_1-4烷基；

R₅为H，C_1-4的烷基，

等；

R₆为C_1-4的烷基或C_1-4烷氧基。

根据本发明，式I化合物均具有一定程度的拮抗中枢和外周M受体和/或拮抗中枢N受体作用，并对中枢N受体显示出较高的选择性。式I化合物具有以下特点：

1.能拮抗M受体激动剂槟榔碱兴奋脑内M受体引起的震颤作用；

2.能对抗M受体激动剂槟榔碱兴奋唾液腺引起的分泌增加；

3.能对抗M受体激动剂兴奋肠道及气管平滑肌上M受体引起的收缩；

4.能对抗N受体激动剂兴奋肠壁上副交感神经节上N受体引起的收缩；

5.能对抗N受体激动剂兴奋脑内N受体引起的惊厥。

根据本发明，式I化合物与适当的无机酸或有机酸形成其药用盐后同样具有拮抗M受体和/或拮抗N受体作用。作为举例的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等；有机酸为乙酸、草酸、柠檬酸、葡萄糖酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、苯甲酸、乳酸、马来酸等，但应明白，本发明所用的酸不限于此。

本发明第二方面涉及的是式I化合物，其可能的各种立体异构体及其药用盐作为工具药用于研究哺乳动物中枢N受体的结构和功能的用途。由于目前对胆碱能受体具有拮抗作用的化合物绝大部分只表现为抗M作用；少量化合物虽表现出一定程度的抗N作用，但其抗M作用更强，对中枢N受体作用的选择性差。因此在研究中枢N受体的结构和功能方面尚缺乏对N受体具有高选择性拮抗作用的工具药。本发明的式I化合物，其可能的各种立体异构体及其药用盐对中枢N受体都具有一定程度的拮抗作用，且表现出较高的选择性，适合于作为研究中枢N受体结构和功能的工具药。

本发明第三方面涉及的含有式I化合物的药用组合物，其包括将式I化合物或其可能的立体异构体或其药用盐与药用赋形剂混合。另外，本发明药物组合物还可含有其它已知抗胆碱药，如阿托品，东茛菪碱。

本发明第四方面涉及的是用式I化合物或含式I化合物的药物组合物治疗因胆碱能神经系统失调引起的各种疾病的方法，其包括式I化合物或其可能的立体异构体或其药用盐或上述药物组合物给药于因胆碱能神经系统失调引起的疾病的患者，给药途径为口服或非肠道给药，如肌内、静脉、腹膜内等。

本发明另一方面涉及的是制备式I化合物的方法，其包括：在酸或碱催化条件下，于非极性溶剂中将式II化合物与氨基醇R₂-OH进行酯

交换反应可制得式I化合物。其中式II中的X，Ar，R₁，以及氨基醇中R₂的定义与式I中的定义相同。

式II化合物可按合成化学，第8卷第1期，P49-52，1995年3月出版，中所述的方法制备。

如需要，将式I化合物与无机酸或有机酸反应即形成其药用盐。

在上述方法中，所用酸性催化剂可选自对甲苯磺酸，硫酸等；所用碱性催化剂可选自金属钠、乙醇钠、氢化钠或氨基钠等；所用非极性溶剂可选自苯，甲苯或正庚烷等。

本发明可通过下列的实施例子得到进一步说明，但这些实施例不意味着对本发明的任何限制。

实施例一：

6，11-二氢-二苯并〔b，e〕氧杂-11-羟基-11-羧酸-(3-奎宁环)酯的制备

取3-奎宁环醇0.47g(0.0037mol)溶于30ml干燥苯中，加入氢化钠0.04g，搅拌0.5小时后加入6，11-二氢-二苯并[b.e]氧杂-11-羟基-11-羧酸甲酯1.0g(0.0037mol)(其制备见合成化学，第8卷第1期，P49-52，1995年3月出版)。然后继续搅拌回流反应，约7小时后加水使其分层，将有机层用水洗三次后再用稀盐酸提取三次，合并酸提取液，用氨水碱化，析出白色固体，放置后滤干得白色粉末状固体0.50g，mp：213-214℃，产率37.0％。元素分析，C₂₂H₂₃NO₄，计算值％：C72.33，H6.30，N3.84；测定值％：C72.08，H6.31，N3.96。

IR(KBr，cm^-1)：3450，1730，1250。

MS(m/z，％)：365(M⁺，5.26)，211(100.00)。

¹H-NMR(δ，ppm)(CDCl₃)：7.81-7.00(m，8H，Ar-H)，5.48+5.00(q(AB)，J＝14.6Hz，2H，ArCH₂O)，5.00(b，1H，OH)，4.83(m，1H，

)，3.08(m，1H，

)，2.67-1.90(m，6H，N(CH₂-)₃)，1,61-1.18(m，4H，2X-CH₂-)。

实施例二：

6，11-二氢-二苯并[b.e]硫杂-11-羧酸托品酯的制备

取6，11-二氢-二苯并[b.e]硫杂-11-羧酸甲酯1.0g(0.0037mol)(其制备见中国药物化学杂志，第4卷第2期，P79-83，1994年6月出版)、托品醇0.56g(0.0039mol)和氢化钠0.03g混合于30ml干燥苯中，加热回流反应6小时。然后加水使其分层，分出有机层，用水洗三次，再用稀盐酸提取三次，合并酸提取液，用氨水碱化析出油状物。将油状物溶于无水乙醇中，用氯化氢乙醚溶液使其成盐，再向溶液中加入适量无水乙醚。放置冷却直至析出固体。滤干得0.20g，mp：251-253℃，产率13.3％。元素分析C₂₃H₂₆NO₂SCl，计算值％：C66.51，H6.26，N3.37，S7.71；测定值％：C66.68，H6.41，N3.52，S7.82。

IR(KBr，cm^-1)：1728，1245。

MS(m/z，％)：379(M⁺，27.0)，124(100.00)。

¹H-NMR(δ，ppm)(D₂O)：7.28-7.10(m，8H，Ar-H)，5.00(m，2H，Ar₂CH+

)，4.10+3.74(q(AB)，J＝15.6Hz，2H，ArCH₂S)，3.53(m，2H，2× )，2.46(s，3H，NCH₃)，2.13-1.23(m，8H，4×-CH₂-)。

按照实施例一和实施例二所述方法将式II化合物与氨基醇R₂-OH进行酯交换反应制得式I所定义的所有化合物。

本发明式I化合物的药理作用

一.本发明化合物对中枢和外周M受体的拮抗作用

对每个受试化合物用40-60只小鼠分成4至6组，每组10只。在小鼠腹腔注射(ip)受试化合物15分钟后，皮下注射(sc)槟榔碱8.0mg/kg，15分钟内不出现震颤为抗槟榔碱震颤有效(即中枢抗M作用)，不出现唾液分泌为抗槟榔碱分泌有效(即外周抗M作用)。然后求得ED₅₀值。

二.本发明化合物对中枢N受体的拮抗作用

在小鼠尾静脉注射(iv)受试化合物10分钟后注射(iv)烟碱(游离碱)1.0mg/kg，动物如不出现强制性或高频阵挛性抽搐为对抗烟碱惊厥作用有效，求得ED₅₀值。

所得结果见下表：

                         表：本发明式I化合物的药理作用

注：-表示20mg/kg内测不出ED₅₀值

Claims (7)

1.通式I的三环羧酸酯，其立体异构体或其药用盐

其中：

X＝O，S；

R₁＝H，OH

R₂为以下基团：

m＝1-4的整数，n＝0-4的整数；

R₃，R₄可相同也可不同且为C_1-4烷基；

R₅为C_1-4烷基，H，

R₆为C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。

2.权利要求1的化合物，其立体异构体或其药用盐在制备用于治疗哺乳动物因胆碱能神经系统失调引起的各种疾病的药物中用途。

3.药物组合物，其含有权利要求1的化合物，其立体异构体或其药用盐及常用的药物载体。

4.权利要求1的化合物的制备方法，其包括将式II化合物，

在酸或碱催化下于非极性溶剂中与氨基醇R₂OH进行酯交换反应制得式I化合物，

其中X，Ar，R₁，R₂与权利要求1中定义相同，

如需要，式I化合物与无机酸或有机酸反应形成其药用盐。

5.权利要求4的方法，其中的酸性催化剂可为对甲苯磺酸、硫酸；碱性催化剂可为金属钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氨基钠。

6.权利要求4的方法，其中的非极性溶剂为苯、甲苯、正庚烷。

7.权利要求4的方法，其中所述无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸；有机酸为乙酸、柠檬酸、葡萄糖酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、苯甲酸、马来酸。