CN1017151B - 萘并硫杂氮衍生物的制备方法 - Google Patents

萘并硫杂氮衍生物的制备方法

Info

Publication number
CN1017151B
CN1017151B CN88104589A CN88104589A CN1017151B CN 1017151 B CN1017151 B CN 1017151B CN 88104589 A CN88104589 A CN 88104589A CN 88104589 A CN88104589 A CN 88104589A CN 1017151 B CN1017151 B CN 1017151B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
salt
hydrogen atom
pharmacology
structural formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
CN88104589A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1031082A (zh
Inventor
井上博纯
我伊野三德
长尾拓
村田栄
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co Ltd filed Critical Tanabe Seiyaku Co Ltd
Publication of CN1031082A publication Critical patent/CN1031082A/zh
Publication of CN1017151B publication Critical patent/CN1017151B/zh
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
    • H01L2224/01—Means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected, e.g. chip-to-package, die-attach, "first-level" interconnects; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/50—Tape automated bonding [TAB] connectors, i.e. film carriers; Manufacturing methods related thereto

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

一种新颖的结构式为：的萘并硫杂氟杂衍生物或其一种药物学上可接受的酸加成盐，其中R1为一种低级烷氧基基团，R2为氢原子或一种低级链烷酰基团，且R3和R4为相同或不相同的，并为氢原子或一种低级烷基基团。所述的衍生物(I)和其一种盐是用来作为降血压和/或冠状血管舒张剂或大脑血管舒张剂的。

Description

本发明涉及一种新颖的萘并硫杂氮杂
Figure 88104589_IMG11
（naphthothiazepine）衍生物及其制备方法。更进一步讲，它涉及一种结构式为：
Figure 88104589_IMG12
的萘并硫杂氮杂
Figure 88104589_IMG13
衍生物或其一种药物学上可接受的酸加成盐，其中R1为一种低级烷氧基基团，R2为氢原子或一种低级链烷酰（alka-noyl）基团，且R3和R4为相同的或不同的，并为氢原子或一种低级烷基基团。
美国专利4，652，561揭示萘并硫杂氮杂
Figure 88104589_IMG14
衍生物如（±）-顺式-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-2，3-二氢-萘并〔1，2-b〕-1，5-硫杂氮杂
Figure 88104589_IMG15
-4（5H）-酮显示降血压效应，且作为钙通道阻滞剂（calcium channel blockers）是有用的。
与所述的已知的化合物相比，本发明的新颖的萘并硫杂氮杂
Figure 88104589_IMG16
衍生物（Ⅰ）和其一种盐显示较强的降血压效应和血管舒张效应，且在各种血管疾病的治疗和预防方面更有用。
本发明的化合物（Ⅰ）的实例包括那些化合物，其中R1为一种1至6个碳原子的烷氧基基团，R2为氢原子或一种2至6个碳原子的链烷酰基团，且R3和R4为氢原子或一种1至6个碳原子的烷基基 团。其中，较好的实例包括那些结构式（Ⅰ）的化合物，其中R1为一种1至4个碳原子的烷氧基基团，R2为氢原子或一种2至4个碳原子的链烷酰基团，R3为一种1至4个碳原子的烷基基团，且R4为氢原子或一种1至4个碳原子的烷基基团。
根据本发明，化合物（Ⅰ）可通过一种结构式为：
（Ⅱ）
的化合物或其一种盐，其中R1和R2如上定义，和一种结构式为：
Figure 88104589_IMG18
的一种化合物或其一种盐，其中R3和R4如上定义，且X1为一种卤素原子的缩合而制备的。
本发明的化合物（Ⅰ），其中R2为一种低级链烷酰基团也可通过一种结构式为：
Figure 88104589_IMG19
（Ⅰ-A）
的化合物或其一种盐，其中R1、R3和R4如上定义，和一种结构式为：
的化合物或其一种活性衍生物，其中R2′为一种低级烷基基团的缩合而制备的。
另一方面，本发明的化合物（Ⅰ），其中R3为一种低级烷基基团，且R4为氢原子，可通过一种结构式为：
Figure 88104589_IMG20
（Ⅰ-B）
的化合物或其一种盐，其中R3′和R4′均为一种低级烷基基团，且R1和R2如上定义，与一种卤代甲酸的反应活性衍生物的反应，然后用水，一种低级链烷醇或它们的一种混合物处理该产物或用在一种低级链烷酸中的锌处理该产物而制备的。
如果需要，起始化合物（Ⅱ）可以以一种碱金属盐（例如，钠盐或钾盐）的形式用于上述反应，且，如果需要，起始化合物（Ⅲ）和化合物（Ⅰ-A）和（Ⅰ-B）可以以一种酸加成盐如一种无机酸加成盐（例如，氢氯化物或氢溴化物）或一种有机酸加成盐（例如，马来酸盐，延胡索酸盐或甲磺酸盐）的形式用于上述反应。
化合物（Ⅱ）或其一种盐与化合物（Ⅲ）或其一种盐的缩合可在一种碱性试剂存在或不存在下，在一种适合的溶剂中进行。当化合物（Ⅱ）以游离的形式被应用时，所述的缩合最好在一种碱性试剂存在下进行。适合的该碱性试剂的实例包括一种碱金属氢氧化物（例如，氢氧化钠，氢氧化钾），一种碱金属碳酸盐（例如，碳酸钠，碳酸钾）和一种碱金属氢化物（例如，氢化钠）等。较好地为在20至100℃，特别是25至70℃下进行该缩合。
化合物（Ⅰ-A）或其一种盐与化合物（Ⅳ）的缩合可在一种缩合剂 存在下，在一种适合的溶剂中进行。适合的缩合剂的实例包括二环己基碳（化）二亚胺，N，N-二异丙基碳（化）二亚胺和N，N′-二-对-甲苯基碳二亚胺等。较好地为在0至30℃下进行该反应。
另一方面，化合物（Ⅰ-A）与化合物（Ⅳ）的反应活性衍生物的缩合可在一种酸性接受体存在或不存在下，在一种适合的溶剂中进行。适合的活性衍生物的实例包括相应的酰基卤（例如，氯化物，溴化物）酸酐，混合酸酐（例如，乙氧羰基酯，异丙氧基羰基酯，异丁氧基羰基酯）和活性酯（例如，对硝基苯基酯2，4，5-三氯苯基酯2，4，6-三氯苯基酯，N-羟基丁二酰亚胺酯，1-苯并三唑酯）等。适合的酸性接受体的实例包括吡啶、三乙胺、一种碱金属碳酸盐、一种碱金属碳酸氢盐和一种碱金属氢氧化物等。较好地为在0至100℃温度下进行该反应。
化合物（Ⅰ-B）与一种卤代甲酸的活性衍生物的反应可在一种碱存在或不存在下，在一种适合的溶剂中进行。该卤代甲酸的活性衍生物的实例包括相应的酰基卤（例如，二氟化碳，二氯化碳，二溴化碳和二碘化碳），和卤代甲酸一种单-、双-或三卤代-低级烷基酯（例如，氯代甲酸三氯甲酯，氯代甲酸α-氯代乙基酯，氯代甲酸β，β，β-三氯乙基酯）。一种碱的实例包括三乙胺、吡啶、-甲基吡啶2，6-二甲基吡啶，四甲基脲，六甲基磷酰三胺和喹啉等。较好地为在0℃至140℃下进行。
化合物（Ⅰ），其中R3为一种低级烷基基团，且R4为氢原子，可通过用水，一种低级链烷醇（例如，甲醇）或它们的一种混合物处理因此所得到的产物而获得。较好地为在20至120℃下进行。
当氯代甲酸α-氯代乙基酯或氯代甲酸β，β，β-三氯代乙基酯被用作卤代甲酸的卤代烷基酯时，化合物（Ⅰ），其中R3为一种低级烷基基团，且R4为氢原子也可通过在一种低级链烷酸如乙酸中，用锌（例如，锌粉末）处理因此所得到的产物而获得。
较好地用于上述反应的适合溶剂的实例为苯，二噁烷，二氯甲烷，氯仿，丙酮，乙腈，乙酸乙酯和二甲基甲酰胺等。
本发明的化合物（Ⅰ），由于在萘并硫杂氮杂
Figure 88104589_IMG21
骨架的2-和3-号位上的二个不对称碳原子，可以以四种旋光异构体〔即，（+）-顺式，（-）顺式，（+）-反式和（-）反式异构体〕的形式存在。然而，由于所有的上述反应是在无外消旋作用下进行的，本发明的化合物（Ⅰ），以一种光学活化的形式，可通过用化合物（Ⅱ）的一种光学异构体作为起始化合物而容易地获得。
本发明的因此所得到的化合物（Ⅰ）可以以游离的形式或以其药物学上可接受的酸加成盐的形式用于药物应用。化合物（Ⅰ）的盐的实施包括无机酸加成盐如氢氧化物，氢溴化物，氢碘化物，高氯酸盐，硫酸盐或磷酸盐，和有机酸加成盐和草酸盐，马来酸盐，延胡索酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐或琥珀酸盐。这些盐可以，例如，通过惯用的方法用一种酸处理化合物（Ⅰ）而容易地获得。
因为有效的降血压效应，和大脑血管舒张效应及冠状血管舒张效应，本发明的化合物（Ⅰ）和一种药学上可接受的酸加成盐用于治疗和预防低血压的形成，大脑疾病如脑血管痉挛，大脑局部缺血和大脑梗塞，及心脏疾病如必绞痛和心肌梗塞（形成）。
进一步讲，尽管已知的血管扩张剂如Verapamil已知通过抑制房室传导来延迟房室传导时间，且有时由于这种传导干扰而诱发心律失常，但本发明的化合物（Ⅰ）和其一种盐的特征在于它们具有较少不利的副作用如对房室传导的抑制较少或对心率的降低较少。
更进一步讲，本发明的化合物和其一种盐具有一种有效的血小板聚集抑制作用，且对治疗大脑疾病如脑血管痉挛，大脑局部缺血和大脑梗塞非常有用。
本发明的化合物（Ⅰ）或其一种药物学上可接受的酸加成盐可以以一种药物制剂的形式运用，它可含有适合于口服或非经肠道施用 的药物赋形剂。适合的赋形剂的实例包括淀粉，乳糖，葡萄糖，磷酸钾，玉米淀粉，阿拉伯胶，硬脂酸和其它惯用的药物赋形剂。该药物制剂可以以固体剂量形式如片剂，丸剂，胶囊和栓剂等，或以液体剂量形式如溶液，悬浮液和乳剂等运用。进一步讲，当非经肠道施用时，药物制剂可以以注射剂的形式运用。
本发明的化合物（Ⅰ）或其一种药物学上可接受的盐的每日剂量可根据施用途径，病人的年龄，体重或条件及待治疗疾病的严重性而变化。然而，总之，化合物（Ⅰ）或其一种盐的较好的每日剂量通常在0.05至10毫克/千克范围内，特别是在口服情况下约为0.5至10毫克/千克，或在非径肠道施用（例如，静脉注射）情况下为0.05至2毫克/千克。
伴随着，本发明的起始化合物（Ⅱ）可，例如，通过2-氨基萘-2-硫醇（thiol）和一种结构式为：
Figure 88104589_IMG22
的缩水甘油酸酯，其中R为一种酯残余物，且R1如上定义缩合而制备。
实验1
降血压活性
（方法）
将一种溶解或悬浮在水中的测试化合物以剂量30毫克/千克给在前一夜禁食的自发的低血压病鼠（SHR）口服，并用尾部体积描离（扫描）技术（实验室和临床医学杂志，卷78（1971），957页）每隔一段时间测量该鼠的收缩血压。测试化合物的降血压活性以“血压降低（△毫米汞柱）”的措词来估计，它通过下列公式来计算。
血压的减少（△毫米汞柱）＝
（结果）
该结果如下列表1所示。
表1
血压的降低（△毫米汞柱）
服药后的时间
1小时    2小时    5小时
1.测试化合物＊58.3±8.8 51.3±7.7 34.0±6.2
＊）：该测试化合物的化学名称：
（±）-顺式-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-2，3-二氢-萘并〔2，1-b〕-1，5-硫杂氮杂
Figure 88104589_IMG24
-4（5H）-酮延胡索酸盐。
实施例1
（1）在100℃下加热一种7.86克1-氨基萘-2-硫醇，12.16克3-（4-甲氧基苯基）缩水甘油酸甲（基）酯（methyl    3-（4-methoxyphenyl）glycidate）和80毫升甲苯的混合物。在反应完全之后，浓缩该反应混合物。将二异丙醚加至含油残余物中。沉淀的结晶通过过滤收集，并从甲醇中重结晶而给出6.49克（38%）（±）-苏-3-（1-氨-2-萘基）硫代-3-（4-甲氧基苯基）-2-羟基丙酸甲（基）酯。
熔点：131.5-135℃
质谱（Mass）（m/e）：383（M+）
IR（医用润滑油（Nujol，厘米-1）：3500，3420，3120，1730
（2）在室温下，将一种在2.60克5%的一种氢氧化钠水溶液中的4.0克上面所得到的产物，10毫升乙醇和2毫升四氢呋喃的溶液 搅拌2小时，用10%的盐酸酸化（pH2-3），并用氯仿萃取。萃取液混合，用水洗涤，干燥并浓缩。残余物从乙醇中重结晶而给出3.08（±）-苏-3-（1-氨基-2-萘基）硫代-3-（4-甲氧基苯基）-2-羟基丙酸）熔点：164-165℃（分解）。回流一种在140毫升二甲苯中的2.8克上面所得到的产物的悬浮液7小时。冷却后，沉淀的结晶从一种氯仿和乙醇的混合物中重结晶而给出1.0克（±）-顺式-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-2，3-二氢-萘并〔2，1-b〕-1，5-硫杂氮杂
Figure 88104589_IMG25
-4（5H）-酮。
熔点：263-267℃
Mass（m/e）：351（M+）
IR（Nujol，厘米-1：3520，3200，3100，3080，3060，1660
（3）在135毫升丙酮中回流一种3.52克上面所得到的产物，1.17克2-（二甲基氨基）乙基氯盐酸化物和3.24克碳酸钾的混合物。反应完全之后，滤去无机物料，并在减压下浓缩滤液。该残余物溶于氯仿中，用水洗涤，干燥，并浓缩至无水。通过硅胶柱色谱分析〔溶剂：一种氯仿和甲醇（30∶1）的混合物〕纯化因此所得到的残余物而给出2.01克（±）-顺式-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-5-〔2-（二甲氧基）乙基〕2，3-二氢-萘并〔2，1-b〕-1，5-硫杂氮杂
Figure 88104589_IMG26
-4（5H）-酮。
该产物用延胡索酸处理，并从乙醇中重结晶而给出相应的延胡索酸盐。
熔点：216-218℃（分解）
Mass（m/e）：422（M+）
IR（Nujol，厘米-1）：3460，3050，1730，1660
实施例2
将2.32克（±）-顺式-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-5-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-2，3-二氢-萘并〔2，1-b〕-1，5-硫杂氮杂 -4（5H）-酮加至70毫升乙酸-乙酸酐（1∶1）中，并回流该混合物。反应完全之后，该混合物在减压下浓缩。将该残余物溶于少量乙醇中，并将1.1当 量延胡索酸加至该溶液中。沉淀的结晶从乙醇中重结晶而给出2.0克（±）-顺式-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-2，3-二氢-萘并〔2，1-b〕-1，5-硫杂氮杂
Figure 88104589_IMG28
-4（5H）-酮延胡索酸盐。
熔点：216-218℃
Mass（m/e）：464（M+）
IR（Nujol，厘米-1）：3060，3040，2600-2300，1740，1690
实施例3
将一种碳酸钾的水溶液加至788克（±）-顺式-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-2，3-二氢-萘并〔2，1-b〕-1，5-硫杂氮杂
Figure 88104589_IMG29
-4（5H）-酮延胡索酸盐中，并用氯仿萃取该溶液。该萃取液用水洗涤，干燥并浓缩。将残余的含油产物溶于10毫升甲苯中，并向其中加入192毫克三乙胺。然后，在冰冷却下，将403毫克氯代甲酸三氯代甲基酯加至该混合物中，并在室温下通宵搅拌该混合物。浓缩该反应混合物，并将残余含油产物溶于一种醚和氯仿（1∶1）的混合物中。该溶液依次用10%的盐酸和水洗涤。有机层干燥并浓缩。将残余的含油产物溶于10毫升乙腈中，并向其中加入10毫升水。回流此混合物40分钟。反应之后，蒸发该混合物以除以乙腈。该残余的水溶液用碳酸氢钠制成碱性，并用氯仿萃取。该萃取液用水洗涤，干燥并浓缩。将该残余的产物转化为延胡索酸盐，并从乙醇中重结晶而给出632毫克（±）-顺式-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（甲基氨基）乙基〕-2，3-二氢-萘并〔2，1-b〕-1，5-硫杂氮杂 -4（5H）-酮延胡索酸盐。
产率：82%
熔点：199-202℃（分解）
IR（Nujol，厘米-1）：3060，3040，1740，1680，1660

Claims (5)

1、一种制备一种结构式为：
Figure 88104589_IMG3
(Ⅰ)
的萘并硫杂氮杂
Figure 88104589_IMG4
衍生物或其一种药物学上可按受的酸加成盐的方法，其中R1为一种低级烷氧基基团，R2为氢原子或一种低级链烷酰基团，且R3和R4为相同或不同的，并为氢原子或一种低级烷基基团，它包括
[Ⅰ]使一种结构式为：
Figure 88104589_IMG5
的化合物或其一种药学上可接受的盐，其中R1和R2如上定义，与一种结构式为：
Figure 88104589_IMG6
的化合物或其一种盐(其中R3和R4如上定义，且X1为一种卤素原子)缩合，
[Ⅱ]-[A]当所得的产物是结构式为：
的化合物或其一种盐时，(其中R3和R4如上定义)，它可任意地与一种结构式为：
的化合物或其一种反应活性衍生物(其中R2′为低级烷酰基)缩合，得到R2为低级烷酰基的式(Ⅰ)化合物，
[Ⅱ]-[B]，当所得的产物是结构式为：
Figure 88104589_IMG8
的化合物或其一种盐时，其中R3′和R4′均为一种低级烷基基团，且R1和R2为如上定义，使它任意地与一种卤代甲酸的反应活性衍生物进一步反应，用水，一种低级链烷醇或它们的混合物处理该产物，或用在一种低级链烷酸中的锌处理该产物，得到R3为低级烷基，R4为氢的式(Ⅰ)化合物，
[Ⅲ]如果需要，进一步将该产物转化为其一种药物学上可接受的酸加成盐。
2、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于其或其一种药物学上可接受的酸加成盐中R1为一种1至4个碳原子的烷氧基基团，R2为氢原子或一种2至4个碳原子的链烷酰基团，且R3和R4为相同或不同的，并为氢原子或一种1至4个碳原子的烷基基团。
3、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于其或其一种药物学上可接受的酸加成盐中R1为甲氧基基团，R2为氢原子或乙酰基基团，R3为甲基基团，且R4为氢原子或甲基基团。
4、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于它制备了（±）-顺式-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-2，3-二氢-萘并〔2，1-b〕-1，5-硫杂氮杂 -4（5H）-酮，或其一种药物学上可接受的酸加成盐。
5、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于它制备了（±）-顺式-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-〔（2-甲基氨基）乙基-2，3-二氢-萘并〔2，1-b〕-1，5-硫杂氮杂
Figure 88104589_IMG10
-4（5H）-酮，或其一种药物学上可接受的酸加成盐。
CN88104589A 1987-07-31 1988-07-23 萘并硫杂氮衍生物的制备方法 Expired CN1017151B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP193131/87 1987-07-31
JP19313187 1987-07-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1031082A CN1031082A (zh) 1989-02-15
CN1017151B true CN1017151B (zh) 1992-06-24

Family

ID=16302787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN88104589A Expired CN1017151B (zh) 1987-07-31 1988-07-23 萘并硫杂氮衍生物的制备方法

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0302379B1 (zh)
KR (1) KR940003290B1 (zh)
CN (1) CN1017151B (zh)
AT (1) ATE95177T1 (zh)
AU (1) AU600588B2 (zh)
CA (1) CA1337652C (zh)
DE (1) DE3884518T2 (zh)
DK (1) DK424888A (zh)
ES (1) ES2059451T3 (zh)
FI (1) FI85976C (zh)
HU (1) HU200757B (zh)
IE (1) IE61939B1 (zh)
IL (1) IL87107A (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4652561A (en) * 1986-02-26 1987-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. Naphtho[1,2-b]-1,4-thiazepinones
US4808580A (en) * 1987-12-17 1989-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Naphtho[1,2-b][1,4]thiazepin-4(5H)-ones and use thereof in treatment of ischemia and blood pressure lowering
CN108743585B (zh) * 2018-08-03 2021-03-23 杨威 具有免疫调节和抗病毒作用的小分子化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU547874B2 (en) * 1980-03-27 1985-11-07 Peter King Gerakiteys Toy
US4590188A (en) * 1984-02-18 1986-05-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 1,5-benzothiazepine derivatives and their pharmaceutical use
GB2167063A (en) * 1984-11-17 1986-05-21 Tanabe Seiyaku Co 6 or 9-chloro-1, 5-benzothiazepine derivatives
US4652561A (en) * 1986-02-26 1987-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. Naphtho[1,2-b]-1,4-thiazepinones
US4808580A (en) * 1987-12-17 1989-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Naphtho[1,2-b][1,4]thiazepin-4(5H)-ones and use thereof in treatment of ischemia and blood pressure lowering

Also Published As

Publication number Publication date
KR890002064A (ko) 1989-04-07
DE3884518D1 (de) 1993-11-04
FI883507A0 (fi) 1988-07-26
HU200757B (en) 1990-08-28
ES2059451T3 (es) 1994-11-16
IL87107A (en) 1992-12-01
AU600588B2 (en) 1990-08-16
DE3884518T2 (de) 1994-03-24
FI85976C (fi) 1992-06-25
ATE95177T1 (de) 1993-10-15
EP0302379A1 (en) 1989-02-08
EP0302379B1 (en) 1993-09-29
DK424888D0 (da) 1988-07-29
DK424888A (da) 1989-02-01
HUT47923A (en) 1989-04-28
IE882142L (en) 1989-01-31
IE61939B1 (en) 1994-11-30
CA1337652C (en) 1995-11-28
FI85976B (fi) 1992-03-13
CN1031082A (zh) 1989-02-15
AU2014188A (en) 1989-02-02
IL87107A0 (en) 1988-12-30
KR940003290B1 (ko) 1994-04-20
FI883507A (fi) 1989-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1125058C (zh) 二苯并噻氮杂䓬衍生物晶体及其作抗精神病药的应用
JP2002500220A (ja) 低脂血症性ベンゾチアゼピン化合物
CN1042537A (zh) 喹诺酮衍生物
CN1505614A (zh) 制备氨氯地平马来酸盐的工艺
CN1027506C (zh) 新的2，9-二取代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备方法
CN1802352A (zh) 制备左乙拉西坦的方法
CN1092775A (zh) 药物
CN1009826B (zh) 制备喹啉基化合物的方法
CN85108458A (zh) 新9-氯-1，5-苯并噻在品衍生物及其制备方法
CN1017151B (zh) 萘并硫杂氮衍生物的制备方法
CN1111631A (zh) 含3-苯磺酰基-3，7-二氮杂双环[3，3，1]壬烷的药物
CN1275052A (zh) 取代4－苯基－4－氰基环乙烷羧酸的制备方法
CN1777586A (zh) 稳定的无定形樟脑磺酸氨氯地平、其制备工艺以及其口服给药的组合物
CN1014992B (zh) 喹唑啉二酮和吡啶并嘧啶二酮的制备方法
IL88513A (en) D5-1-]) 2-benzyl-3,4-dihydro-H-2 benzopyran-6-yl (methyl [thiazolidine-2,4-deion as a medicinal preparation against atherosclerosis
CN1061341A (zh) 用作抗病毒药物的噻唑并异二氢氮杂茚酮衍生物)
CN1882526A (zh) 制备伏格列波糖的方法
CN1110556A (zh) 含3-苯甲酰基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷的药物
CN1327446A (zh) 新药物
CN1120036A (zh) N-取代基-4-取代苯基-5-烷基-5-取代苄基吡咯烷酮-2，其中间体、其合成方法及其应用
EP0146155A1 (en) Ether of N-propanolamine derivative
CN1034132A (zh) 含哌啶基环戊基庚烯酸衍生物的水溶液配方
CN1030570C (zh) 1，5-苯并硫氮杂环庚烷衍生物类的制备方法
CN1312809A (zh) N－取代的氮杂二环庚烷衍生物及其制备方法和用途
CN1061528A (zh) 制备含二氢吡啶乳醇化合物的药物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C13 Decision
GR02 Examined patent application
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee