FI85976B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt naftotiazepinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt naftotiazepinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85976B FI85976B FI883507A FI883507A FI85976B FI 85976 B FI85976 B FI 85976B FI 883507 A FI883507 A FI 883507A FI 883507 A FI883507 A FI 883507A FI 85976 B FI85976 B FI 85976B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- salt
- formula
- pharmaceutically acceptable
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
- H01L2224/01—Means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected, e.g. chip-to-package, die-attach, "first-level" interconnects; Manufacturing methods related thereto
- H01L2224/50—Tape automated bonding [TAB] connectors, i.e. film carriers; Manufacturing methods related thereto
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
1 85976
Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokasta naftotiatse-piinijohdosta - Förfarande för framställning av farmakolo-giskt värdefullt naftotiazepinderivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokasta naftotiatsepiinijohdosta, jonka kaava on: S\
Jl Jk / or2 (i) (il I 0 r3 CH2CH2N^^ 4 jossa on metoksiryhmä, R^ on vetyatomi tai asetyyliryhmä ja ja R^, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vetyatomi tai metyyliryhmä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
US-patentissa 4,652,561 on kerrottu, että naftotiatsepiinijoh-doksilla kuten (±)-cis-2-(4-metoksi f enyy 1 i )-3-asetoksyy 1 i-5-·· [2-(dimetyyl i amino) etyyl i ] -2,3-di hydro-naf t o[ l,2-b][l,5]- tiatsepin-4(5H)-onil la on hypotensiivinen vaikutus, ja että ne ovat hyödyllisiä kalsiumkanavan salpausaineina.
Näihin tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna käsillä olevan keksinnön mukaisella uudella naftotiatsepiini-johdoksel1 a (I) ja sen suolalla on voimakkaampi hypotensiivinen ja verisuonia laajentava vaikutus ja ne ovat hyödyl1isempiä erilaisten verisuontitautien hoidossa tai profylaksiassa.
·.1 " Keksinnön mukaisesti voidaan yhdiste (I) valmistaa kondensoi-y:·" maila kaavan (II) mukainen yhdiste: • · · • · 2 85976 ^A-r1 ~VoR2 (II) I I ° jossa R^- ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola kaavan (III) mukaisen yhdisteen R3 ^ NCH2CH2X1 (III) R4^ jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X·*- on halo-geeniatomi, tai sen suolan kanssa.
Keksinnön mukainen yhdiste (I), jossa R^ on alempi alkanoyyli-ryhmä, voidaan valmistaa myös kondensoima11 a kaavan (I-A) mukainen yhdiste fR1 (I-A) ; Il I I 0 r3
Y CH9CH2NCI
; ; 2 2 \r4 jossa R^, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen ··: suola kaavan (IV) mukaisen yhdisteen R^ -COOH, jossa R^ on alempi ai kyy 1 i ryhmä, tai sen reaktiivisen johdoksen kanssa.
Keksinnön mukainen yhdiste (I), jossa R3 on alempi alkyyli-,···. ryhmä ja R4 on vetyatomi, voidaan vaihtoehtoisesti I; 3 85976 valmistaa saattamalla kaavan (I-B) mukainen yhdiste: -/θ’8' jlTT Vor* il nA\ (I-B) | 0 R3' CH,CHzN( \R4.
jossa sekä R3'ja R4' ovat alempi alkyyliryhmä ja R^ ja R2 ovat edellämääriteltyjä samoja ryhmiä, tai sen suola reagoimaan halogeenimuurahaishapon reaktiivisen johdoksen kanssa, minkä jälkeen tuote käsitellään vedellä, alemmalla alkanolilla tai tämän seoksella tai sinkillä alemmassa alkaanihapossa.
Lähtöyhdiste (II) voidaan tarvittaessa käyttää edellämainitussa reaktiossa alkaalimetallisuolana (esimerkiksi natriumsuola tai kaaliumsuola) ja lähtöyhdiste (III) ja yhdiste (I-A) ja (1 —B) voidaan tarvittaessa käyttää edellämainitussa reaktiossa happaditiosuolana kuten epäorgaanisen hapon aditiosuolana : ’·· (esimerkiksi hydrokloridi tai hydrokromidi) tai orgaanisen • · · ·...· hapon aditiosuolana (esimerkiksi maleaatti, fumaraatti tai i metaanisulfanaatti).
Yhdisteen (II) tai sen suolan kondensointi yhdisteen (III) tai sen suolan kanssa voidaan suorittaa alkaalisen reagenssin läsnäollessa sopivassa liuottimessa tai ilman tätä reagenssia. Kun yhdistettä (II) käytetään vapaassa muodossa, tämä kondensointi suoritetaan mieluummin alkaalireagenssin läsnäollessa. Alkaalireagenssista ovat sopivia esimerkkejä "·*·* alkaalimetallihydroksiidi (esimerkiksi natriumhydroksiidi, kaaliumhydroksiidi), alkaalimetallikarbonaatti (esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaaliumkarbonaatti), alkaalimetallihydridi (esimerkiksi natriumhydridi) ja vastaavat. Kondensointi on • · suositeltavaa suorittaa 20-100 °C, erityisesti 25-70 °C.
Yhdisteen (I-A) tai sen suolan kondensointi yhdisteen (IV) 4 85976 kanssa voidaan suorittaa kondensointiaineen läsnäollessa sopivassa liuottimessa. Kondensointiaineista ovat sopivia esimerkkejä disykoheksyylikarbodiimidi, N,N'-disopropyylikarbodiimidi, N,N'-di-p-tolyylikarbodiimidi ja vastaavat. Reaktio on suositeltavaa suorittaa 0-30 °C asteessa.
Yhdisteen (I-A) kondensointi yhdisteen (IV) reaktiivisen johdoksen kanssa voidaan taas suorittaa happoakseptorin läsnäollessa sopivassa liuottimessa tai ilman tätä happoakseptoria. Reaktiivisesta johdoksesta ovat sopivia esimerkkejä vastaavat happohalogenidit (esimerkiksi kloridi, bromidi), happoanhydridit, sekahappoanhydridit (esimerkiksi etoksikarbonyyliesteri, isopropoksikarbonyyliesteri, isobutoksikarbonyyliesteri), aktiiviset esterit (esimerkiksi p-nitrofenyyliesteri, 2,4,5-trikloorifenyyliesteri, 2,4,6-trikloorifenyyliesteri, N-hydroksisukkinimidiesteri, 1-bensotriatsoliesteri) ja vastaavat. Happoakseptorista ovat sopivia esimerkkejä pyridiini, trietyyliamiini, alkalimetallikarbonaatti, alkametallibikarbonaatti, alkalimetallihydroksidi ja vastaavat. Reaktio suoritetaan mieluummin lämpötilassa 0-100 °C.
Yhdisteen (I-B) reaktio halogeenimuurahaishapon reaktiivisen johdoksen kanssa voidaan suorittaa emäksen läsnäollessa sopivassa : liuottimessa tai ilman emästä. Halogeenimuurahaishapon reaktiivisesta johdoksesta ovat sopivia esimerkkejä vastaava happohalogenidi (esimerkiksi hiilihappodifluoridi, hiilihappodikloridi, hiilihappodipromidi ja hiilihappodijodidi) ja halogeenimuurahaishapon mono-, di- tai trihalogeeni-alempi alkyyliesteri (esimerkiksi trikloorimetyyliklooriformaatti, kloorietyyli klooriformaatti, Α>β,β~ \ trikloorietyyliklooriformaatti). Emäksestä esimerkkejä ovat trietyyliamiini, pyridiini, 2-metyylipyridiini, 2,6-• dimetyylipyridiini, tetrametyyliurea, heksametyylifosforihappotriamidi, kinoliini ja vastaavat. Reaktio suoritetaan mieluummin 0-140 °C. Yhdiste (I) jossa r3 5 85976 on alempi alkyyliryhmä ja R4 on vetyatomi, voidaan saada käsittelemällä näin saatu tuote vedellä, alemmalla alkanolilla (esimerkiksi metanoli) tai niiden seoksella. Reaktio suoritetaan mieluummin 20-120 °C.
Kun & -kloorietyyli klooriformaattia tai Ρ-β.β -trikloorietyyliklooriformaattia käytetään halogeenimuurahaishapon halogeenialkyyliesterinä, yhdiste (I), jossa r3 on alempi alkyyliryhmä ja R^ on vetyatomi, voidaan myös saada käsittelemällä näin saatu tuote sinkillä (esimerkiksi sinkkijauhe) alemmassa alkaanihapossa kuten etikkahapossa.
Bentseeni, dioksaani, metyleenikloridi, kloroformi, asetoni, asetoninitriili, etyyliasetaatti, dimetyliformamidia vastaavat ovat sopivia esimerkkejä liuottimesta, jota edellämainituissa reaktioissa on suositeltavaa käyttää.
Käsilläolevan keksinnön mukainen yhdiste (I) voi esiintyä neljänä optisena isomeerinä (so. (+)-cis, (-)-cis, (+)-trans ja (-)-trans-isomeerit) johtuen naftotiatsepiinirungon 2- ja 3-asemissa olevasta kahdesta asymmetrisesta hiiliatomista. Koska /·;’ edellämainitut reaktiot kuitenkin tapahtuvat ilman rasemisoitumista, käsilläolevan keksinnön mukainen yhdiste (I) voidaan helposti saada optisestiaktiivisessa muodossa käyttämällä lähtöaineena yhdisteen (II) optista isomeeriä.
Käsilläolevan keksinnön mukaista näin saatua yhdistettä (I) voidaan käyttää farmaseuttisesti joko vapaassa muodossa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävänä happaaditiosuolana. Yhdisteen (I) suolasta ovat esimerkkejä epäorgaanisen hapon additiosuolat kuten hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, perkloraatti, sulfaatti tai fosfaatti ja orgaanisen hapon additiosuolat kuten oksalaatti, maleaatti, fumaraatti, tartraatti, metaanisulfonaatti tai sukkinaatti. Nämä suolat voidaan 6 85976 helposti saada tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi käsittelemällä yhdiste (I) hapolla.
Tehokkaan hypotensiivisen ja aivojen ja sydämen verisuonialaajentävän vaikutuksen vuoksi ovat käsilläolevan keksinnön mukainen yhdiste (I) ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happaditiosuola hyödyllisiä alhaisen verenpaineen, aivotautien kuten aivoverisuonten spasmin, aivoiskemian ja aivoinfarktin ja sydäntautien kuten angina pectoriksen ja sydänlihaksen infarktin hoidossa ja profyloksiassa.
Käsillä olevan keksinnön mukaiselle yhdisteelle (I) ja sen suolalle on lisäksi tunnusomaista, että niillä on vähemmän epäsuotuisia sivuvaikutuksia kuten pienempi eteis-kammiovirtausta estävä vaikutus tai vähemmän sydämenlyöntinopeutta alentava vaikutus tosin tunnettujen vasodilaattoreiden kuten Verapamiilin tiedetään pidentävän atrioventrisukulaarista virtausaikaa estämällä eteis-kammiovirtausta ja niiden tiedetään joskus indusoivan arrytmiaa tätä virtausta häiritsevän vaikutuksen johdosta.
Käsilläolevan keksinnön mukaisella yhdisteellä (I) ja sen suolalla on lisäksi tehokas verihiutaleiden kasautumista estävä vaikutus ja ne ovat paljon hyödyllisempiä aivotautien kuten aivoverisuonten spasmin, aivoiskemian ja aivoinfarktin hoidossa.
Käsilläolevan keksinnön mukaista yhdistettä (I) täysin farmaseuttisesti hyväksyttävää happaditiosuolaa voidaan käyttää farmaseuttisena valmisteena, joka voi sisältää oraaliseen tai parentraaliseen antamiseen sopivia täyteaineita. Täyteaineesta : sopivia esimerkkejä ovat tärkkelys, laktoosi, glukoosi, kaliumfosfaatti, maissitärkkelys, akaasia, steariinihappo ja muut tavanomaiset farmaseuttiset täyteaineet. Farmaseuttista | valmistetta voidaan käyttää kiinteässä annostusmuodossa kuten i 85976 tabletteina, pillereinä, kapseleina, lääkepuikkoina tai vastaavina tai nestemäisessä annostusmuodossa kuten liuoksena, suspensiona, emulsioina ja vastaavina. Parenteraalisesti annettaessa farmaseuttista valmistetta voidaan lisäksi käyttää ruiskeina.
Käsilläolevan keksinnön mukaisen yhdisteen (I) tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan päiväannos voi vaihdella riippuen antamistiestä, potilaiden iästä, painosta tai kunnosta ja hoidettavien tautien vakavuudesta. Hyvänä pidetty yhdisteen (I) tai sen suolan päiväannos on kuitenkin yleensä tavallisesti välillä 0,05-10 mg/kg, erityisesti noin 0,5-10 mg/kg oraalisessa antamistavassa tai 0,05-2 mg/kg parenteraalisessa antamistavassa (esimerkiksi intravenöösiruiske).
Käsilläolevan keksinnönmukainen lähtöyhdiste (II) voidaan samanaikaisesti valmistaa esimerkiksi kondensoimalla 1-aminonaftaliini-2-tioli kaavan mukaisen klysiteeniesterin kanssa: :0 O /\
; R1-CH-CH-COOR
jossa R on esteriryhmä ja R1 tarkoittaa samaa kuin edellä.
Koe 1
Hypotensiivinen aktiivisuus: (Menetelmä)
Veteenliuotettua tai suspendoitua testattavaa yhdistettä annettiin oraalisesti 30 mg/kg spontaanisti hypotensiivisille .···. rotille (SHR), joita oli paastotettu yön yli, ja rottien systolinen verenpaine mitattiin eri aikoina hännästä 8 85976 plytosmografiatekniikalla (The Journal of Laboratory and Clinical Medicine, Vol. 78(1971), sivu 957).
Testattavan yhdisteen hypotensiivinen aktiivisuus arvioitiin "verenpaineen alenemana", (4 mm Hg) joka laskettiin seuraavalla kaavalla:
Verenpaineen alenema (4 mm Hg) = / \ ( Ί
Verenpaine mitattuna Verenpaine mitattuna välittömästi ennen yhdisteen antamisen testattavan yhdisteen jälkeen antamista J ' \ ^ (Tulokset)
Tulokset on annettu seuraavassa taulukossa 1 .
Taulukko 1
Verenpaineen alenema (4mm Hg)
Annostelusta kulunut aika 1 h 2 h 5 h 1. Testattu yhdiste*) 58.3+8.8 51.3+7.7 34.0+6.2 *): Testatun yhdisteen kemiallinen nimi: (+)-cis-2-(4-metoksifenyyli)-3-asetoksi-5-(2- dimetyliamino)etyyliJ -2,3-dihydro-nafto(2,1 -b) (l,δ)tiatsepin-4(5H)-oni-fumaraatti
Esimerkki 1 (1) Seosta, jossa on 7,86 g 1-aminonaftaleeni-2-tiolia, 12,16 g : metyyli 3-(4-metoksifenyyli)glysidaattia ja 80 ml tolueenia, 9 85976 kuumennetaan 100 °C:ssa. Reaktion tapahduttua loppuun väkevöi-dään reaktioseos. Öljymäiseen jäännökseen lisätään di-isopro-pyylieetteriä. Saostuneet kiteet otetaan talteen suodattamalla ja kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan 6,49 g (38%) metyyli (+)-treo-3-(1-amino-2-naftyyli)tio-3-(4-metoksi-fenyyli)-2-hydroksiproprionaattia.
Sp. 131.5 - 135 °C Massa (m/e):383(M+) IR(Nujoli,cm-1>:3500,3420,3120,1730 (2) Liuosta, jossa on 4,0 g edelläsaatua tuotetta 2,60 g 5%:sta natriumhydroksidivesiliuosta, 10 ml etanolia ja 2 ml tetra-hydrofuraania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia, tehdään happameksi (pH 2-3) 10%:11a suolahapolla ja uutetaan kloroformilla. Uutteet yhdistetään, pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 3,08 g (+)-treo-3-(1-amino-2-naftyyli)tio-3-(4-metoksifenyyli)-2-hydroksipropionihappoa (sulamispiste 164 -165 oC (hajoaa)). Suspensiota, joka sisältää 2,8 g edelläsaatua tuotetta ja 140 ml ksyleeniä refluksoidaan 7 tuntia. Jäähdyt-.**. tämisen jälkeen kiteytetään saostuneet kiteet uudelleen kloro- : formin ja etanolin seoksesta, jolloin saadaan 1,0 g ( + )-cis-2- ".-V (4-metoksifenyyli)-3-hydroksi-2,3-dihydro-nafto[2,1 -b) p ,5jti- \ ! atsepin-4(5H)-onia.
·'·’ Sp. 263 - 267 oC
Massa(m/e):351(M+) IR(Nuj oli,cm-1 ):3520,3200,3100,3080,3060,1 660 : : (3) Seosta, jossa on 3,52 g edelläsaatua tuotetta, 1,17 g 2- :Y: (dimetyyliamino)etyylikloridi-hydrokloridia ja 3,24 g kaliumkarbonaattia ref luksoidaan 135 ml:ssa asetonia. Reaktion tapahduttua loppuun erotetaan epäorgaaniset aineet suodattamalla ‘ ja suodos väkevöidään alipaineessa. Jäännös liuotetaan : kloroformiin, pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään kuiviin.
·:-♦· Kun näin saatu jäännös puhdistetaan pylväskomentograafisesti '0 85976 silikageelillä (liuotin: kloroformin ja metanolin seos (30:1)) saadaan 2,01 g ( + )-cis-2-(4-metoksifenyyli)-3-hydroksi-5-(2-(dimetyyliamino)etyylij-2,3-dihydro-nafto(2,1-b) (Ί , 5 j tiatsepin-4(5H)-onia.
Tämä tuote käsitellään fumaarihapolla ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan vastaava fumaraatti.
Sp. 216 - 218 °C (hajoaa)
Massa(m/e):422(M+) IR(Nuj oli,cm-1):3460,3050,1730,1660 Esimerkki 2 2,32 g (+J-cis-2-(4-metoksifenyyli)-3-hydroksi-5-(2-(dimetyyliamino)etyylij-2,3-dihydro-nafto (2,1 -b) (l,δ]tiatsepin-4(5H)-onia lisätään 70 ml:aan etikkahapon etikka-anhydridin (1:1) seosta ja seosta refluksoidaan. Reaktion tapahduttua loppuun seosta keveydetään alipaineessa. Jäännös liuotetaan pieneen etanolimäärään ja liuokseen lisätään 1,1 ekvivalenttia fumaarihappoa. Saostuneet kiteet kiteytetään uudelleen * etanolista, jolloin saadaan 2,0 g (+)-cis-2-(4-metoksifenyyli)- 3-asetoksi-5-(2-dimetyyliamino)etyyli) -2,3-dihydro-nafto(2,1 -b) [1,5j tiätsepin-4(5H)-oni-fumaraattia.
Sp. 216 - 218,5 °C (hajoaa)
Massa(m/e):464(M+) IR(Nujoli,cm-1>:3060,3040,2600-2300,1740,1690 Esimerkki 3
Kaliumkarbonaatin vesiliuosta lisätään sulku (+)-cis-2-(4 metoksifenyyli)-3-asetoksi-5-(2-(dimetyyliamino)etyyli)-2,3-dihydro-nafto(2,1-b}(l,5jtiatsepin-4(5H)-oni-fumaraattiin (788 mg) ja liuos muutetaan kloroformilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Jäljellejäänyt öljymäinen tuote liuotetaan 10 ml tolueenia ja liuokseen lisätään 192 mg 11 85976 trietyyliamiinia. Sen jälkeen seokseen lisätään jäissä jäähdyttäen 403 mg trikloorimetyyliklooriformaattia ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli. Reaktioseos väkevöidään ja jäljellejäänyt öljymäinen tuote liuotetaan eetterin ja kloroformin (1:1) seokseen. Liuos pestään peräkkäin 10%:11a suolahapolla ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan ja väkevöidään. Jäljellejäänyt öljymäinen tuote liuotetaan 10 mitään asetonitriiliä ja liuokseen lisätään 10 ml vettä. Seosta refluksoidaan 40 minuuttia. Reaktion jälkeen seos haihdutetaan asetonitriilin poistamiseksi. Jäljellejäänyt vesiliuos tehdään alkaaliseksi natriumbikarbonaatilla ja uutetaan kloroformilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Jäljellejäänyt tuote muunnetaan fumaraatiksi ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 632 mg (+)-cis-2-(4-metoksifenyyli)- 3-asetoksi-5-(2-(metyyliamino)etyyli)-2,3-dihydro-nafto(2,1-b) (l,5} tiatsepin-4(5H)-oni-fumaraattia.
Saanto 82%
Sp. 199 -202 °C (hajoaa) IR(Nujoli,cm-1):3060,3040,1740,1680,1660 M »
Claims (3)
1. Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokasta naftotiatse— piinijohdosta, jonka kaava on: ry* s_/ [ || VoR2 (l I 0 R3 CHoCHoN^: \ R4 jossa r! on metoksiryhmä, R2 on vetyatomi tai asetyy1iryhmä ja R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vetyatomi tai metyyliryhmä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola, tunnettu siitä, että a) kondensoidaan yhdiste, jonka kaava on ''\_R1 • · S“\ .·; iT yT V°r2 i· J i 0 H jossa R1 ja R2 tarkoittavat sarjaa kuin edellä, tai sen suola yhdisteen, jonka kaava on R3^^ 4^, NCH2CH2X1 i3 85976 jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja on halo-geeniatomi, tai sen suolan kanssa, b) kondensoidaan yhdiste, jonka kaava on XX v0H fi 1 N—4 I I x° r3 CH oCH o N V 2 2 '\r4 jossa R1, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä tai sen suola yhdisteen, jonka kaava on R2’ -COOH 9 1 jossa Rz on metyyliryhmä, tai sen reaktiivisen johdoksen kanssa, c) yhdiste, jonka kaava on fi ^-R1 [I I i ° r3 * ch2ch2n R4 o t λ * 19 jossa sekä R° että R tarkoittavat metyyl i ryhmää ja R-1· ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan haiogeenimuurahaishapon reaktiivisen johdoksen kanssa, tuote käsitellään vedellä, alemmalla alkanolilla tai niiden seoksella tai sinkillä alemmassa alkaanihapossa ja i4 85976 tarvittaessa muunnetaan jonkin edellä olevan menetelmän mukaan saatu tuote edelleen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoad-ditiosuolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (±)-cis-2-(4-metoksi fenyyli)-3-asetoksi-5-[2-(dimetyy1iamino)-etyyli]-2,3-dihydro-nafto[2,l-b][l,5]tiatsepin-4(5H)-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (±)-cis-2-(4-metoksi fenyyli)-3-asetoksi-5-[2-(metyyliamino)-etyyli]-2,3-dihydro-nafto[2,1-b][1,5]ti atsepin-4(5H)-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. 15 85976
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19313187 | 1987-07-31 | ||
| JP19313187 | 1987-07-31 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI883507A0 FI883507A0 (fi) | 1988-07-26 |
| FI883507A FI883507A (fi) | 1989-02-01 |
| FI85976B true FI85976B (fi) | 1992-03-13 |
| FI85976C FI85976C (fi) | 1992-06-25 |
Family
ID=16302787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI883507A FI85976C (fi) | 1987-07-31 | 1988-07-26 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt naftotiazepinderivat. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0302379B1 (fi) |
| KR (1) | KR940003290B1 (fi) |
| CN (1) | CN1017151B (fi) |
| AT (1) | ATE95177T1 (fi) |
| AU (1) | AU600588B2 (fi) |
| CA (1) | CA1337652C (fi) |
| DE (1) | DE3884518T2 (fi) |
| DK (1) | DK424888A (fi) |
| ES (1) | ES2059451T3 (fi) |
| FI (1) | FI85976C (fi) |
| HU (1) | HU200757B (fi) |
| IE (1) | IE61939B1 (fi) |
| IL (1) | IL87107A (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4652561A (en) * | 1986-02-26 | 1987-03-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphtho[1,2-b]-1,4-thiazepinones |
| US4808580A (en) * | 1987-12-17 | 1989-02-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphtho[1,2-b][1,4]thiazepin-4(5H)-ones and use thereof in treatment of ischemia and blood pressure lowering |
| CN108743585B (zh) * | 2018-08-03 | 2021-03-23 | 杨威 | 具有免疫调节和抗病毒作用的小分子化合物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU547874B2 (en) * | 1980-03-27 | 1985-11-07 | Peter King Gerakiteys | Toy |
| US4590188A (en) * | 1984-02-18 | 1986-05-20 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 1,5-benzothiazepine derivatives and their pharmaceutical use |
| GB2167063A (en) * | 1984-11-17 | 1986-05-21 | Tanabe Seiyaku Co | 6 or 9-chloro-1, 5-benzothiazepine derivatives |
| US4652561A (en) * | 1986-02-26 | 1987-03-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphtho[1,2-b]-1,4-thiazepinones |
| US4808580A (en) * | 1987-12-17 | 1989-02-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphtho[1,2-b][1,4]thiazepin-4(5H)-ones and use thereof in treatment of ischemia and blood pressure lowering |
-
1988
- 1988-07-13 IE IE214288A patent/IE61939B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-14 IL IL87107A patent/IL87107A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-23 CN CN88104589A patent/CN1017151B/zh not_active Expired
- 1988-07-26 FI FI883507A patent/FI85976C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-07-27 AT AT88112134T patent/ATE95177T1/de active
- 1988-07-27 EP EP88112134A patent/EP0302379B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-27 ES ES88112134T patent/ES2059451T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-27 DE DE88112134T patent/DE3884518T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-28 AU AU20141/88A patent/AU600588B2/en not_active Ceased
- 1988-07-29 DK DK424888A patent/DK424888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-07-29 HU HU884041A patent/HU200757B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-07-29 KR KR1019880009590A patent/KR940003290B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-07-29 CA CA000573506A patent/CA1337652C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR890002064A (ko) | 1989-04-07 |
| DE3884518D1 (de) | 1993-11-04 |
| FI883507A0 (fi) | 1988-07-26 |
| HU200757B (en) | 1990-08-28 |
| ES2059451T3 (es) | 1994-11-16 |
| IL87107A (en) | 1992-12-01 |
| AU600588B2 (en) | 1990-08-16 |
| DE3884518T2 (de) | 1994-03-24 |
| FI85976C (fi) | 1992-06-25 |
| ATE95177T1 (de) | 1993-10-15 |
| EP0302379A1 (en) | 1989-02-08 |
| EP0302379B1 (en) | 1993-09-29 |
| DK424888D0 (da) | 1988-07-29 |
| DK424888A (da) | 1989-02-01 |
| HUT47923A (en) | 1989-04-28 |
| IE882142L (en) | 1989-01-31 |
| IE61939B1 (en) | 1994-11-30 |
| CA1337652C (en) | 1995-11-28 |
| CN1017151B (zh) | 1992-06-24 |
| CN1031082A (zh) | 1989-02-15 |
| AU2014188A (en) | 1989-02-02 |
| IL87107A0 (en) | 1988-12-30 |
| KR940003290B1 (ko) | 1994-04-20 |
| FI883507A (fi) | 1989-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900005697B1 (ko) | 8-클로로-1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 | |
| KR100265529B1 (ko) | 고지혈증 치료에 유용한 벤조티아제핀 화합물 | |
| BG62048B1 (bg) | Хиполипидемични 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксиди | |
| US4585768A (en) | 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same | |
| EP0125056B1 (en) | Condensed, seven-membered ring compounds, their production and use | |
| JPH02288828A (ja) | 医薬組成物 | |
| EP0234561A2 (en) | 2,3-Dihydro-2-phenyl-5-aminoalkyl-naphtho [1,2-b]-1,4-thiazepin-4(5H)-one derivatives | |
| US4665068A (en) | Novel 9-chloro-1,5-benzothiazepine derivatives and their pharmaceutical use | |
| KR900005680B1 (ko) | 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 | |
| FI85976B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt naftotiazepinderivat. | |
| JPS6313994B2 (fi) | ||
| KR920005827B1 (ko) | 벤조티아디아제핀 유도체 | |
| JPH07100688B2 (ja) | 環状アミン誘導体 | |
| FI92393C (fi) | Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPS63275572A (ja) | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| EP0526495A1 (en) | 1,5-benzothiazepinone derivatives, their preparations and pharmaceutical use | |
| JPH0240372A (ja) | ナフトチアゼピン誘導体 | |
| JPH01110679A (ja) | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| GB2154578A (en) | Novel 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same | |
| JPH0421668B2 (fi) | ||
| JPS6313966B2 (fi) | ||
| IE881950L (en) | Process for preparing benzothiazepine derivatives | |
| JPH0374660B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: TANABE SEIYAKU CO., . LTD. |