HU200757B - Process for producing new naphthothiazepine derivatives and pharmaceutical compositions such compounds - Google Patents

Process for producing new naphthothiazepine derivatives and pharmaceutical compositions such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU200757B
HU200757B HU884041A HU404188A HU200757B HU 200757 B HU200757 B HU 200757B HU 884041 A HU884041 A HU 884041A HU 404188 A HU404188 A HU 404188A HU 200757 B HU200757 B HU 200757B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
pharmaceutically acceptable
acid addition
compound
acceptable acid
Prior art date
Application number
HU884041A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47923A (en
Inventor
Hirozumi Inoue
Mitsunori Gaino
Taku Nagao
Sakae Murata
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of HUT47923A publication Critical patent/HUT47923A/hu
Publication of HU200757B publication Critical patent/HU200757B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
    • H01L2224/01—Means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected, e.g. chip-to-package, die-attach, "first-level" interconnects; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/50—Tape automated bonding [TAB] connectors, i.e. film carriers; Manufacturing methods related thereto

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új naftotiazepin-származékok előállítására. A találmány szerint előállított naftotiazepin-származékok az (I) általános képlettel jellemezhetők—a képletben
R1 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkanoilcsoport és
R3 és R4 azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport.
Rövidszénláncú megjelölésen a leírásban és az igénypontokban mindenütt 1-4 szénatomos alkilegységet tartalmazó csoportokat értünk.
A találmány körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati célra alkalmas savaddí10 ciós sóinak előállítása is.
A 4.652561. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan naftotiazepin-származékokat ismertetnek, például a (±)-dsz-2-(4metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil] -2,3-dihidro-nafto[l,2-b][15]-tiazepin-4(5H)-ont, amelyek vérnyomáscsökkentő hatással bírnak, va15 lamint hasznosak kalcium-csatorna blokkolókként.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű új nafto[2,l-b][l,5]-tiazepin-származékokat és sóikat az ismert vegyületekhez hasonlítva azt találjuk, hogy a találmány szerint előállított vegyületek nagyobb vérnyomáscsökkentő és értágító hatással bírnak az ismerteknél, és különféle érbetegségek megelőzésére vagy kezelésére hasznosabbak azoknál.
Az (I) általános képletű vegyületek példáiként hozzuk fel azokat a vegyületeket, amelyekben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. A fenti vegyületek közül előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoport, lejelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket egy (Π) általános képletű vegyület vagy sója — a képletben R1 és R2 jelentése az előzőekben megadott—(ΠΙ) általános képletű vegyülettel vagy sójával való reagáltatásával állítjuk elő — a (III) általános képletben R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott, X1 jelentése hálogénatom.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 jelentése rövidszénláncú alkanoilcso30 port, előállíthatók egy (I-A) általános képletű vegyület — R1, R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott—vagy sója és egy (IV) általános képletű vegyület — R2*jelentése rövidszénláncú alkilcsoport — vagy reakcióképes származéka utólagos reagáltatásával is.
Másrészt azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, előállíthatók egy (I-B) általános képletű vegyület vagy sója—a képletben R3* és R4’ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, R1 és R2 jelentése az előzőekben megadott —és egy halogén-hangyasav reakcióképes származékának utólagos reagáltatásával, majd a kapott tertöéknek vízzel, rövidszénláncú alkanollal vagy ezek elegyével, vagy rövidszénláncú alkánsavban cinkkel való kezelésével is.
A (Π) általános képletű kiindulási anyagot kívánt esetben alkalmazhatjuk a reakcióban alkálifémsója (például nátriumsója vagy káliumsója) formájában, a (ΙΠ) általános képletű kiindulási vegyületeket, és az (I-A) és (I-B) képletű vegyületeket kívánt esetben alkalmazhatjuk a reakcióban savaddfaós sójuk, például szervetlen savval alkotott addíciós sójuk (így például hidrogén-klorid- vagy hidrogén-bronrid-sójak) vagy szerves savval alkotott addíciós sójak (így például maleát-, fumarát- vagy meCáflszxt&ooát-sójuk) formájában.
A (H) általános képletű vegyülettel vagy sójának a (Hí) általános képletű vegyülettel vagy sójával vaS6 kondenzáltatását végezhetjük alkáli-reagens jelenlétében vagy távollétében, megfelelő oldószerben. Ha a (II) általános képletű vegyületet szabad formájában alkalmazzuk, a kondenzáltatást előnyösen alkáli-reagens jelenlétében végezzük. A megfelelő alkáli-reagensek közé tartoznak például az alkálifém-hidroxidok (például a nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid), az alkálifém-karbonátok (példán! a nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát), az alkálifém-hidridek (például a nátrium-hidrid). A kondenzációs reakciót előnyösen 20 és 100 ’C közötti, még előnyösebben 25 és 70 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az (I-A) általános képletű vegyület vagy sója (TV) álalános képletű vegyülettel való kondenzáltatását kondenzálószer jelenlétében, megfelelő oldószerbe» végezzük. Megfelelő kondenzálószerek például a diciklohexil-karbodiimid, az Ν,Ν’-diizoprop&kacfeodümid és az N^F-di-(p-tolÚ)-karbodiimid. A reagáltatást előnyösen 0 és 30 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az (I-A) általános képletű vegyületnek a (IV) általános képletű vegyület reakcióképes származékával való koadenzálását megfelelő oldószerben savakceptor jelenlétében vagy távollétében végezhetjük. A (IV) általános képletű vegyület megfelelő reakcióképes származékai közé tartoznak például a sav-halogenidek (például etoxí-karbonil-észter, izojKopori-karbonil-észter, izobutoxi-karbonilészter), az aktív észterek (például kloridok vagy bronridok), a savanhidridek, a vegyes anhidridek (példáid a p-nitro-fenil-észter, 2,4,5-triklór-fenilészter, 2,4,6-triklór-fenil-észter, N-hidroxi-szukcinúűd-ószfeer és 1-benzotriazol-észter). Megfelelő savakceptorok például a piridin, a trietil-amin, az alkálifém-karbonátok és alkálifém-hidrogén-karbonátok és alkálifém-hidroxidok. A reagáltatást előnyösen 0 és 100 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az (I-B) általános képletű vegyületnek egy halogén-hangyasav reakcióképes származékával való reagáitatását megfelelő oldószerben, bázis jelenlétében vagy távollétében végezhetjük.
A halogén-hangyasav alkalmas reakcióképes származékai közé tartoznak például a megfelelő sav-halogenidek (például karbonil-difluorid, karbonil-éüklorid, karbonil-dibromid és karbonil-dijodid), a halogén-hangyasav- mono-, di- vagy trihalogén-(rövidszénláncú alkil)-észterei, például a (trik-2HU 200757Β lór-metil)-kl6r-formiát, az (α-klór-etil)-klór-farmját és a (O,p,p-triklór-etil)-klór-formiát. Alkalmas bázisok például a trietil-amin, a piridin, a 2-metilpiridin, a 2,6-dimetil-piridm, a tetrametil-karbamid, a hexametil-foszforsav-triamid és a kinolin. A reagáltatást előnyösen 0 és 140 ’C közötti hőmérsékleten végezzük. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, előállíthatjuk az előzőek szerint kapott terméknek vízzel, rövidszénláncú alkanollal (például metanollal) vagy ezek elegyével való kezelésével. A kezelést előnyösen 20 és 120 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Ha az előbbi reakcióban a halogén-hangyasav (halogénezett alkil)-észtereként (a-klór-etil>-klórformiátot vagy (63,3-triklór-etil)-klór-formiátot alkalmazunk, az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben Rrjelentése rövidszénláncú alkilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, előállíthatjuk a fenti reakció termékének cinkkel (például cinkporral) rövidszénláncú alkánsavban, például ecetsavban való reagáltatásával is.
A fenti reakcióban előnyösen alkalmazható oldószerek például a benzol, a dioxán, a metilén-klorid, a kloroform, az aceton, az acetonitril, az etil15 (gy kevésbé gátolják a pitvar-kamrai (atrioventikuláris) vezetést, és kevésbé csökkentik a szfvfrekvenáát, mini az ismert értágöók, például a Verapamil, amelyről tudott, hogy a pitvar-kamrai vezetés gátlása révén a pitvar-kamrai vezetési időt meghoszszabhöja, és esetenként az ilyen vezetési zavarok következtében arritmiát okoz.
A találmány szerint előállöott (I) általános képletű vegyületek hatásosan gátolják továbbá a vérlemezkék aggregálódását, igen jól alkalmazhatók agyi megbetegedések, például agyérgörcs, agyi ischaemia és agyi infarktus kezelésére.
A találmány szerint előállított (I) általános képfetű vegyületek és&őgyáezati célra alkalmas savaddídós sóik gyógyászati célra alkalmas hordozóésfvagy segédanyagokkal gyógyászati készítményekké alakíthatók és orálisan vagy parenterálisan adagolhaíók. Hordozóanyagként alkalmazhatunk például keményítőt, laktózt, glükózt, kálium-foszfátot, kukoricakeményítőt, akácmézgát, sztearinsavat vagy bármely más gyógyászatban szokásosan alkalmazott hordozóanyagokat, a gyógyászati készítményeket formálhatjuk szilárd dózis-formákra, példán! taMftttákfrA, ptniiáfrH. «τηριηΡΑΉ illetve acetát és a dimetil-formamid.
Az (I) általános képletű vegyületek a nafto-tiazepin váz 2- és 3-helyzetében jelenlévő két aszimmetriás szénatom következtében négy optikai izomer formájában (azaz a (+)-cisz, (-)-cisz, (+)transz és (-)-transz izomerek formájában) fordulhatnak elő. Mivel az előzőekben ismertetett reakciók mindegyike racemizálódás nélkül játszódik le, az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint egyszerűen előállíthatjuk optikailag aktív formában a (II) általános képletű kiindulási vegyület megfelelő optikai izomeijének alkalmazásával.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyület gyógyászati célra felhasználható szabad formájában vagy gyógyászati célra alkalmas savaddiciós sója formájában. Az (I) általános képletű vegyület megfelelő sói közé tartoznak például a szervetlen savakkal alkotott addíciós sók, fgy például a hidrogén-klorid-, hidrogén-bromid-, hidrogén-jodid-, perklorát-, szulfát- vagy foszfátsók; a szerves savakkal alkotott sók, így például az oxalát-, maleát-, fumarát-, tartarát-, metán-szulfonát- vagy szukánátsók. Ezek a sók egyszerűen előállíthatók az (I) általános képletű vegyületekból ismert eljárásokkal.
kúpokká vagy folyékony dózísfdcrmákká, például oldatokká, szuszpenziókká vagy emulziókká.
Parenterális adagolás céljára készíthetünk injekάό-formájú gyógyászati kéiítményeket is.
Az (1) általános képletű vegyületek vagy gyógyászati célra alkalmas sóik napi dózisa nagymértékben változik az adagolás módjától, a beteg korától, testtömegétől és állapotától, valamint a kezelendő betegség súlyosságától függően. Általában azonban előnyösen sz (í) á&dános képletű vegyületeket vagy sóikat 0,05 és 10 mg/kg közötti, előnyösen 03 és 10 mg/kg közötti napi dózisban adagoljuk orális adagolás esetén, 0,05 és 2 mg/kg közötti dózisban parenterális adagolás (például intravénás injekció formáidban) esetón.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagául szolgáló<II) általános képletű vegyületeket előállíthatják példád l-amino-naftalin-2-tiol (V) általános kéfűetö glicidátészterrel való reagáltatásával— R jelentése észtermaradék és R1 jelentése az előzőekben megadott.
A találmány szerint előállított (1) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik vérnyomáscsökkentő hatásuk és agyi- és koronáriaereket tágító hatásuk folytán hasznosak a vérnyomás csökkentését célzó kezelésben vagy megelőzésben, valamint agyi megbetegedések, például agyérgörcs, agyi ischaemia és agyi infarktus, valamint szívmegbetegedések, például angina pectoris és miokardiális infarktus kezelésében és megelőzésében.
A találmány szerint előállítátott (I) általános képletű vegyületek és sóik kevesebb kedvezőtlen mellékhatással bírnak, mint az ismert vegyületek,
1. Vizsgálati példa
A vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálata A vizsgálandó vegyületet vízben oldjuk vagy szuszpendáljuk, és 30 mg/kg dózisban beadjuk éjszakán át éheztetett spontán magas vérnyomású (SHR) patkányoknak. A patkányok szisztolés vérnyomását időszakonként farok-plethysmográfiás eljárással mérjük [fósed a The Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 78,957 (1971) szakirodalmi helyen}. A vizsgált vegyületek vérnyomáscsökkentő aktivitását a következő módon számított vérnyomáscsökkenésből (AHgmm) határozzuk
Vérnyomáscsökkenés (Δ Hgmm) = a vizsgálandó vegyület adagolása előtt mért vérnyomás — a vizsgálandó vegyület beadása után mért vérnyomás
A vizsgálatok eredményét az I. táblázatban ismertetjük.
-3HU 200757 8
I. táblázat
Vérnyomás csökkenés (Δ Hgmm)
A beadástól eltelt idő (óra) 5
2 5
1. Vizsgált vegyület*
583+8,8 513+7,7 34,0 ±63
*): A vizsgált vegyület kémiai megnevezése:
( ± )-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimet U-amino)-etU]-23-dihidro-nafto[2,l-b][13]-tÍazep in-4(5H)-on-fumarát 15
1. Példa
a) 7,86 g l-amino-naftalin-2-tid, 12,16 g metiI-3(4-metoxi-fenil)-glicidát és 80 ml toluol elegyét 100 ’C hőmérsékleten melegítjük. A reagáltatás befeje- 20 zése után a reakcióelegyet besűrítjük. Az olajos maradékhoz diizopropil-étert adunk. A kicsapódott kristályokat kiszűijük, majd metanolból átkristályosítjuk. így 38%-os hozammal 6,49 g ( ± )-treo3-[(l-amino-2-naftil)-tio]-3-(4-metoxi-fenÍl)-2-hi 25 droxi-propionsav-metil-észtert nyerünk.
Op.: 1313-135’C.
MS(m/e):383(M+).
IR (Nujol, cm*1): 3500,3420,3120,1730.
b) 4,0 g, az előzőek szerint előállított tennék 2,60 30 g 5%-os vizes nátrium-hidroxidban készült oldatának, 10 ml etanolnak és 2 ml tetrahidrofuránnak az elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük, majd 10%-os hidrogén-kloriddal pH = 2-3-ra savanyítjuk, és kloroformmal extraháljuk. Az extrák- 35 tumokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot etanolból átkristályosítva 3,08 g (±)-treo-3-[(l-amino-2-naftil)-tio]-3-(4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-propionsavat nyerünk. Ennek az anyagnak az olvadáspontja 164- 40
165 ’C (bomlik). 2,8 g így kapott terméket 140 ml xilolban szuszpendálunk, és a szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt 7 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, a kicsapódott kristályokat kloroform és etanol elegyéből átkristályosítjuk. így 1,0 45 g ( ± )-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-23-dihidro-nafto[2,l-b][13]-tiazepin-4(5H)-ont nyerünk.
Op.: 263-267’C.
MS (m/e): 351 (M+).
IR (Nujol, cm’1): 3520, 3200, 3100, 3080,3060, 50
1660.
c) 332 g, az előző lépésben kapott termék, 1,17 g 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidrogén-klorid és
3,24 g kálium-karbonát elegyét 135 ml acetonban visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reagáltatás be- 55 fejezése után a szervetlen anyagokat kiszűijük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot kloroformban oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Elu- 60 ensként kloroform és metanol 30:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 2,01 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(dimetiÍ-amino)-etil]-23-dihid ro-nafto[2,l-b][13]-tiazepin-4(5H)-ont nyerünk.
A terméket fumársawal kezelve és etanolból 65 átkríst&yosítva a megfelelő fumarátot nyeljük.
Op.: 216-218’C (bomlik).
MS (m/e): 422(M+9 ® (Nujol, cm'1): 3460,3050,1730,1660.
Z Példa ml ecetsavanhidrid és 1:1 arányú elegyéhez hozzáadunk 232 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3hkfroxi-5-{2-(diinetil-ammo)-etil]-23-dihidro-naf to[2,l-b][l,5j-tiazepin-4(5H)-ont és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reagáltatás befejezése után az elegyet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot kevés etanolban oldjuk, és 13 ekvivalens fumársavat adunk az oldathoz. A kicsapódott kristályokat etanolból átkristáiyosítjuk. Így 20 g ( ± )-dsz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetii-mBÍno)-etil]-23-dihidro-nafto{2,l -bj[13]-tiazepm-4(5H)-on-fumarátot nyerünk.
Op.: 216-2183 ’C (bomlik).
MS(m/e):464(M+)
IR (Nujol, cm’1): 3060, 3040, 2600-2300,1740, 1690.
3. Példa
Vizes kálium-karbonát-oldathoz hozzáadunk 788 mg ( ± )-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2(dimetil-am!no)-etiI]-23-dihidro-nafto{2, l-b][l,5] -tiazepin-4(5H)-on-fumarátot, majd az oldatot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vizzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajos terméket 10 ml toluolban oldjuk, majd 192 mg trietil-amint adunk hozzá. Ezután az elegyhez 403 mg (triklór-metil)-klór-formiátot adunk jéghűtés mellett, és az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keveijük. Ezután az elegyet besűrítjük, ά a kapott olajos terméket éter és kloroform 1:1 arányú elegyében oldjuk. Az oldatot egymást követően 10%os hidrogén-kloriddal és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és besűrítjük. A visszamaradó olajos terméket 10 ml aeetonitnlben oldjuk és 10 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet ezután visszafolyató hűtő alatt 40 percig forraljuk. A reagáltatás befejezése után az elegyei az acetonitril eltávolítására bepároljuk. A visszamaradó vizes oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháltat, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott terméket fumaráttá alakítjuk, és etanolból átkristályosítjuk. így 82%-os hozammal 632 mg (±)-dsz-2-(4-metoxifenö)-3-acetori-5-[2-(dimetil-amino)-etilj-2,3-dih idro-nafto{2,l-bj[13]-tiazepin-4(5H)-on-fumarát ot nverünk.
Op.: 199-202 ’C (bomlik).
IR (Nujol, cm'1): 3060,3040,1740,1680,1660.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű naftotiazepinszármazékok és gyógyászati célra alkalmas savaddídós sóik előállítására — a képletben
    R1 jelentése rövidszénláncü alkoxicsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncü
    RJ és R4 azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom vagy rövidszénláncü alkilcsoport — az·
    -4HU 200757 Β zal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját — a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott—egy (Hl) általános képletű vegyülettel vagy sójával — a képletben R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, X1 jelentése halogénatom —reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott terméket gyógyászati célra alkalmas savaddiciós sóvá alakítjuk, majd kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I-C) általános képletű vegyületek vagy gyógyászati célra alkalmas savaddiciós sóik előállítására — a képletben R1 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, R2* jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és R3 és R* azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport — egy (I-A) általános képletű vegyületet—a képletben R1, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — egy R-COOH általános képletű vegyülettel vagy reakcióképes származékával reagáltatunk — R2* jelentése az (I-C) általános képletre megadott —, és kívánt esetben a kapott terméket gyógyászati célra alkalmas savaddiciós sóvá alakítjuk, vagy az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I-D) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas savaddiciós sóik előállítására—a képletben R1 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkanoil-csoport és R3* jelentése rövidszénláncú alkilcsoport — egy (I-B) általános képletű vegyületet vagy sóját — a képletben R3, és R4* jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — egy halogén-hangyasav reakcióképes származékával reagáltatjuk, majd a kapott terméket vízzel, rövidszénláncú alkanollal vagy ezek elegyével kezeljük, vagy rövidszénláncú alkánsavban cinkkel reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott terméket gyógyászati célra alkalmas savaddfciós sójává alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az R1 helyette8 sítőként 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, R2 helyettesítőként hidrogénatomot vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoportot és R3 és R4 helyettesítőként azonos vagy különböző helyettesítőket, amelyek jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, tartalmazó (I) általános képletű vegyületek vagygyógyászati célra alkalmas savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettes&ett reagenseket alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az R1 helyettesítőként metfflácsoportot, R2 helyettesítőként hidrogénatomot vagy acetilcsoportot, R3 helyettesítőként metilcsoportot és R4 helyettesítőként hidrogénatomot vagy metScsoportot tartalmazó 0) általános képletű vegyületek vagy gyógyászati célra alkalmas savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
  4. 4. Eljárás (±)-cisz-2-{4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetÉ-amino)-et3]-23-dihidro-nafto[2,l -bj[l,5]-tiazepin-4(5H)-on vagy gyógyászati célra alkalmas savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az ( ± )-cisz-2(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(metil-amino)-etil ]-2,3-dihidro-nafto(2,l-b][l,5]-tiazepin-4(5H)-on vagy gfógySesze& célra alkalmas savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
  6. 6. Eljárás vérnyomáscsökkentő és agyi és koronária-értúgftó hatású gyógyászati készítmények előállására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerint eiőáííőott 0) általános képletű hatóanyagot vagy gyógyászati célra alkalmas savaddícíós sóját—a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott—gyógyászati célra alkalmas hordozóés/rógy egyéb segédanyagokkal összekeverve készítménnyé alakújuk.
HU884041A 1987-07-31 1988-07-29 Process for producing new naphthothiazepine derivatives and pharmaceutical compositions such compounds HU200757B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP19313187 1987-07-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47923A HUT47923A (en) 1989-04-28
HU200757B true HU200757B (en) 1990-08-28

Family

ID=16302787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU884041A HU200757B (en) 1987-07-31 1988-07-29 Process for producing new naphthothiazepine derivatives and pharmaceutical compositions such compounds

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0302379B1 (hu)
KR (1) KR940003290B1 (hu)
CN (1) CN1017151B (hu)
AT (1) ATE95177T1 (hu)
AU (1) AU600588B2 (hu)
CA (1) CA1337652C (hu)
DE (1) DE3884518T2 (hu)
DK (1) DK424888A (hu)
ES (1) ES2059451T3 (hu)
FI (1) FI85976C (hu)
HU (1) HU200757B (hu)
IE (1) IE61939B1 (hu)
IL (1) IL87107A (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4652561A (en) * 1986-02-26 1987-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. Naphtho[1,2-b]-1,4-thiazepinones
US4808580A (en) * 1987-12-17 1989-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Naphtho[1,2-b][1,4]thiazepin-4(5H)-ones and use thereof in treatment of ischemia and blood pressure lowering
CN108743585B (zh) * 2018-08-03 2021-03-23 杨威 具有免疫调节和抗病毒作用的小分子化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU547874B2 (en) * 1980-03-27 1985-11-07 Peter King Gerakiteys Toy
US4590188A (en) * 1984-02-18 1986-05-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 1,5-benzothiazepine derivatives and their pharmaceutical use
GB2167063A (en) * 1984-11-17 1986-05-21 Tanabe Seiyaku Co 6 or 9-chloro-1, 5-benzothiazepine derivatives
US4652561A (en) * 1986-02-26 1987-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. Naphtho[1,2-b]-1,4-thiazepinones
US4808580A (en) * 1987-12-17 1989-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Naphtho[1,2-b][1,4]thiazepin-4(5H)-ones and use thereof in treatment of ischemia and blood pressure lowering

Also Published As

Publication number Publication date
KR890002064A (ko) 1989-04-07
DE3884518D1 (de) 1993-11-04
FI883507A0 (fi) 1988-07-26
ES2059451T3 (es) 1994-11-16
IL87107A (en) 1992-12-01
AU600588B2 (en) 1990-08-16
DE3884518T2 (de) 1994-03-24
FI85976C (fi) 1992-06-25
ATE95177T1 (de) 1993-10-15
EP0302379A1 (en) 1989-02-08
EP0302379B1 (en) 1993-09-29
DK424888D0 (da) 1988-07-29
DK424888A (da) 1989-02-01
HUT47923A (en) 1989-04-28
IE882142L (en) 1989-01-31
IE61939B1 (en) 1994-11-30
CA1337652C (en) 1995-11-28
CN1017151B (zh) 1992-06-24
FI85976B (fi) 1992-03-13
CN1031082A (zh) 1989-02-15
AU2014188A (en) 1989-02-02
IL87107A0 (en) 1988-12-30
KR940003290B1 (ko) 1994-04-20
FI883507A (fi) 1989-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4567175A (en) 8-Chloro-1,5-benzothiazepine derivatives
US4585768A (en) 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same
EP0234561A2 (en) 2,3-Dihydro-2-phenyl-5-aminoalkyl-naphtho [1,2-b]-1,4-thiazepin-4(5H)-one derivatives
JPH0427213B2 (hu)
DK171821B1 (da) 9-chlor-1,5-benzothiazepinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk præparat indeholdende disse
KR900005680B1 (ko) 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법
US7199247B2 (en) Amide derivative of amlodipine
US7115638B2 (en) Amide derivative of amlodipine
US6538012B2 (en) Amlodipine hemimaleate
HU200757B (en) Process for producing new naphthothiazepine derivatives and pharmaceutical compositions such compounds
SK158692A3 (en) 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, method of their preparation and their use in medicines
CA2141366A1 (en) Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds
JPH07100688B2 (ja) 環状アミン誘導体
KR940003291B1 (ko) 1,5-벤조티아제핀 유도체, 그의 제조 방법 및 심장혈관 질환의 치료시 용도
US4677108A (en) 4-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidinone derivatives
JPH0374661B2 (hu)
US4640930A (en) Naphtho(1,8-bc)-1,5-thiazocinones
KR19990021835A (ko) 축합 벤조디아제피논 유도체 및 이의 의약 조성물
JP2954962B2 (ja) ８位置換１，５―ベンゾチアゼピン誘導体
KR910002879B1 (ko) 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법
FI92393C (fi) Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi
US4681885A (en) 5-oxo-pyrido[4,3-]pyrimidine derivatives
JPH05506654A (ja) １，５―ベンゾチアゼピノン誘導体、その製法および医薬品用途
AU2001100439A4 (en) Amide derivative of amlodipine
JPH0240372A (ja) ナフトチアゼピン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee