JPH02288828A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規１，５−ベンゾチアゼピン誘導体を有効成
分としてなる医薬組成物に関する。

（従来の技術） 米国特許第３，５６２，２５７号には２−（４メトキシ
フエニル）−３−ヒドロキシ（又はアセトキシ）−５−
（２−（ジメチルアミノ）エチル〕−７−クロロー２．
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オンの如き７クロロー１．５−ベンゾチアゼピン誘導
体を含む種々のベンゾチアゼピン誘導体が抗抑うつ作用
、精神安定作用及び／又は冠血管拡張作用を有すること
が示されている。

（発明の目的） 本発明は１．５−ベンゾチアゼピンＲ１ｉ　Ｉｔ体を有
効成分としてなる降圧、脳・冠血管拡張及び／又は血小
板凝集抑制剤を提供するものである。

（発明の構成及び効果） 本発明の医薬組成物は、有効成分として新規１゜５−ベ
ンゾチアゼピン誘導体として含有する降圧、脳・冠血管
拡張及び／又は血小板凝集抑制剤であり、その有効成分
は次の一般式で示される１５−ベンゾチアゼピン誘導体
又はその薬理的に許容しうる酸付加塩である。

（但し、Ｒ１は低級アルキル基又は低級アルコキシ基、
Ｒ２は水素原子又は低級アルカノイル基、Ｒ３及びＲ４
は共に低級アルキル基、Ｒ５は低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基又はベンジルオキシ基を表す。）本発明の医
薬組成物に有効成分として含まれる１、５−ベンゾチア
ゼピン誘導体（１）又はその薬理的に許容しうる酸付加
塩は優れた降圧作用、脳・冠血管拡張作用及び／又は血
小板凝集抑制作用を有する。

本発明の医薬組成物は強力かつ持続性の降圧作用、脳・
冠血管拡張作用及び優れた血小板凝集抑制作用を示すと
共に毒性も低いため、高血圧症：脳血管れん縮、脳梗塞
、脳卒中の如き脳疾患、狭心症、不整脈、心筋梗塞の如
き心臓疾患に対する予防、改善または治療剤として有用
である。

本発明の医薬組成物の有効成分としては、一般式（１）
において、Ｒ１がメチル基、エチル基、プロピル基、ブ
チル基の如き低級アルキル基又はメトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、ブトキシ基の如き低級アルコキシ基
、Ｒ２が水素原子又はアセチル基、プロピオニル基、ブ
チリル基の如き低級アルカノイル基、Ｒ３およびＲ４が
共にメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基の如き
低級アルキル基、Ｒ５がメチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基の如き低級アルキル基、メトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、ブトキシ基の如き低級アルコキ
シ基又はヘンシルオキシ基である化合物があげられる。

また、治療上より好ましい化合物は、一般式（１）にお
いてＲ１がメチル基又はメトキシ基、Ｒ２が水素原子又
はアセチル基、Ｒ３及びＲ４が共にメチル基、Ｒ５がメ
チル基、メトキシ基又はベンジルオキシ基である化合物
であり、更に好ましい化合物はＲ′がメトキシ基又はメ
チル基、Ｒ２がアセチル基、Ｒ３及びＲ４が共にメチル
基、Ｒ５がメチル基又はメトキシ基である化合物である
。

有効成分である１、５−ベンゾチアゼピン誘導体（１）
はベンゾチアゼピン骨格の２位及び３位に２個の不斉炭
素原子を有するため、２種の立体異性体（即ち、シス及
びトランス異性体）もしくは４種の光学異性体〔即ち、
（＋）−シス、（−）シス、（＋）−）ランス及び（−
）−１−ランス異性体〕もしくはそれらの混合物を包含
する。しかしながら医薬用途に供する場合、とりわけシ
ス異性体が好ましい。

本発明の医薬組成物の有効成分である１、５ベンゾチア
ゼピン誘導体（Ｉ）は、遊離塩基としても、またその薬
理的に許容しうる酸付加塩としても使用することができ
る。薬理的に許容しうる酸付加塩としては、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩の如き無機酸付加塩；シュウ酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩の
如き有機酸付加塩などが挙げられる。これらの塩は、例
えば化合物（Ｉ）を酸で処理することにより容易に取得
することができる。

有効成分である１、５−ベンゾチアゼピン誘導体（１）
又はその薬理的に許容しうる酸付加塩は経口的にも非経
口的にも投与することができ、経口もしくは非経口投与
に適した医薬賦形剤と混合した医薬製剤として使用する
ことができる。このような賦形剤としては、例えばデン
粉、ラクトース、グルコース、リン酸カリウム、とうも
ろこしデン粉、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウ
ム、その他通常の医薬賦形剤などを好適に使用すること
ができる。医薬製剤は錠剤、丸剤、カプセル、座剤の如
き固形剤であってもよく、また溶液、けん濁液、乳液の
如き液剤であってもよい。更に、非経口的に投与する場
合は、この医薬製剤は注射剤として使用することもでき
る。

１．５−ベンゾチアゼピン誘導体（１）又はその薬理的
に許容しうる塩の１日当たりの投与量は投与方法、患者
の年齢、体重、状態及び疾患の種類によっても異なるが
、通常、約０．０５〜１０ｍｇ　／　ｋｇが好ましく、
経口投与では約０．５〜１０ｍｇ　／　ｋｇ、非経口投
与（例えば、静脈内注射）では約０．０５〜２　ｍｇ　
／　ｋｇがとりわけ好ましい。

本発明の有効成分である１、５−ベンゾチアゼピン誘導
体（１）は一般式 （但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は前記と同一意味を有する
。）で示されるＮ−非置換ベンゾチアゼピン化合物又は
その塩と一般式 記と同一意味を有する。） で示されるアミノエチルハライド化合物又はその塩とを
縮合反応させることにより製することができる。

また、１．５−ベンゾチアゼピン誘導体（Ｉ）のうち一
般式 （但し、Ｒ６は低級アルカノイル基を表し、Ｒ１，Ｒ３
Ｒ４及びＲ５は前記と同一意味を有する。）で示される
３−アルカノイルオキシ−１，５−ベンゾチアゼピン誘
導体は一般式 （但し、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ３及びＲ４は前（
但し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同一意味を有
する。） で示される３−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン
誘導体又はその塩と一般式 ％式％（） （但し、Ｒ６は前記と同一意味を有する。）で示される
低級脂肪酸又はその反応性誘導体とを反応させることに
より製することができる。

Ｎ−非置換ベンゾチアゼピン化合物（ＩＩ）又はその塩
とアミノエチルハライド化合物（］ＩＩ）又はその塩と
の縮合反応は、アルカリ試薬の存在下又は非存在下、適
当な溶媒中で実施することができる。化合物（ｎ）の塩
としては、例えば、アルカリ金属塩が挙げられる。化合
物（ＩＩ）を遊離の形で使用する場合、当該縮合反応は
アルカリ試薬の存在下に実施するのが好ましい。アルカ
リ試薬としては、例えば水酸化アルカリ金属、炭酸アル
カリ金属、水素化アルカリ金属等を好適に用いることが
できる。溶媒としては、例えばアセトン、酢酸エチル、
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン及びジオキサン等を用い
るのが好ましく、該縮合反応は０〜１００°Ｃ１とりわ
け２０〜７０°Ｃで実施するのが好ましい。

３−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導休日−
ａ）又はその塩と低級脂肪酸（ＩＶ）の反応性誘導体と
の反応は適当な溶媒中、脱酸剤の存在下又は非存在下に
実施することができる。化合物（１−ａ）の塩としては
、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩の如き酸付加塩をあげる
ことができる。

低級脂肪酸（ＩＶ）の反応性誘導体としては、酸無水物
、酸ハライド等をあげることができる。脱酸剤としては
、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピ
リジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン
、Ｎ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミンなどがあ
げられる。溶媒としては、例えば酢酸、クロロホルム、
ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フランなどを用いるのが好ましい。当該反応において、
低級脂肪酸（ＩＶ）の反応性誘導体として過剰の無水酢
酸を用いる場合には、溶媒の使用は必ずしも必要でない
。当該反応は、低級脂肪酸（ＩＶ）の反応性誘導体とし
て酸無水物を用いる場合は５０〜１４０°Ｃで、酸ハラ
イドを用いる場合は一１０〜１００°Ｃで実施するのが
好ましい。

一方、低級脂肪酸（ＩＶ）を遊離酸の形で用いる場合、
該化合物と化合物（１−ａ）もしくはその塩との縮合反
応は適当な溶媒中縮合剤の存在下に実施することができ
る。縮合剤としては、例えばＮ、Ｎ″−ジシクロへキシ
ルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ゛−カルボニルジイミダゾー
ル、１−メチル２−ハロピリジニウム・ヨード塩、メト
キシアセチレン、トリフェニルボスフィン−四塩化炭素
などが挙げられる。溶媒としては、例えば、塩化メチレ
ン、■、２−ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン
、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどを用
いるのが好ましい。本反応は０〜５０°Ｃ１とくに０〜
２０°Ｃで実施するのが好ましい。

上記反応は全てラセミ化を伴わずに進行するため、原料
化合物として、化合物（ＩＩ）及び（１−ａ）の光学活
性体を用いることにより、対応する光学活性な化合物（
１）及び（１−ｂ）をそれぞれ得ることができる。

なお、本発明の原料化合物（Ｉｔ）は新規化合物であり
、例えば、下記反応式に従い、特公昭４５９３８３号、
同４６−８９８２号及び同４６４３７８５号記載の方法
に準じて製することができる。

（Ａ　法） （Ｂ　法） （但し、Ｒ７は低級アルキルを表し、Ｒ’、　１％及び
Ｒ６は前記と同一意味を有する。） （Ａ法）において、化合物（ＩＩ−ａ）が立体異性体（
即ち、シス及びトランス異性体）の混合物として得られ
る場合、低級アルカノール（例えばエタノール）の如き
溶媒に対する溶解度差を利用するか、又はカラムクロマ
トグラフィーにより各立体異性体に分離でき、更には、
例えば、光学活性１−（２−ナフチルスルホニル）ピロ
リジン２−カルボニルクロリドなどの光学分割剤を使用
して各光学異性体に分割することもできる。

一方、中間生成物（■）も要すれば光学活性ｐヒドロキ
シフェニルグリシンアルキルエステルなどの光学分割剤
を使用して光学異性体に分けることができる。

本明細書中、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低
級アルカノイル基はそれぞれ、炭素数１〜４のアルキル
基、炭素数１〜４のアルコキシ基及び炭素数２〜４のア
ルカノイル基を表す。また、本明細書において、°“ト
レオ“とはプロピオン酸の２位及び３位に置換している
水酸基及び式：る。）で示される置換アミノフェニルチ
オ基とがトレオ型配置（即ち、フィッシャー投影図にお
いて前記２つの置換基が主鎖の反対側に位置する）を有
することを意味する。

実験例　１ （降圧作用） 水に溶解或いはけん濁した検体（投与量：３０又は１０
０　ｍｇ／ｋｇ）を１夜絶食させた自然発症高血圧ラッ
ト（１群；３匹）に経口投与した。ラットの収縮期血圧
をプレチスモグラフ法（ザ・ジャーナル・オブ・ラボラ
トリ−・アンド・クリニカル・メディシン０、第７８巻
、第９５７頁（１９７１年））により測定した。検体の
降圧作用は投与後１時間口及び４時間口に求めた。その
結果を下記第１表に示す。

＊）上記検体化合物はすべて（±） 体である。

シス異性 実験例　３ （急性毒性） ｄｄＹ系雄性マウス（５〜６週令）に上記第２表記載の
化合物を１１００ｒｎ／ｋｇの割合で腹腔内投与し、３
日間観察したが、死亡例はなかった。

実験例　４ （冠血管拡張作用） モルモット（体重：約２８０ｇ）摘出心臓の冠血流量に
対する効果をランゲンドルフ法を用いて調べた。摘出心
臓を線維素を除去したウサギ血液２％を含むロックリン
ガ−溶液（酸素９５％と二酸化炭素５％からなる混合ガ
スで飽和）で潅流した。潅流圧は４０ｃｍ水柱に保った
。検体は５％グルコース溶液で溶解し、心臓当たり０．
１ｍｌの容量で潅流液に注入した。流出潅流液を点滴計
数器を用いて測定し、冠血流量とした。

＊＊）投与量はｍｇ　／　ｋｇである。

＊＊＊）　Ｂｚｌ　はベンジル基を表す（以下、同様）
。

実験例　２ （脳血管拡張作用） 雄性大（体重：１１〜１４ｋｇ）をベンドパルビタール
・ナトリウム塩（静脈内投与、投与量：３０ｍｇ　／　
ｋｇ　）で麻酔した。推骨動脈の血流量を人工呼吸のも
とで電磁流量計を用いて測定した。検体を５％グルコー
ス水溶液に溶解し、該溶液を椎骨動脈内に注射した。検
体の脳血管拡張作用は用量作用曲線から算出したパパベ
リンに対する効力比として求めた。その結果を下記第２
表に示す。

下記に示す化合物は冠血流量の増加が投与量１０μｇ／
心臓で０．５ｍ１１分以上であった。一方、バパベリン
は上記実験において、冠血流量の増加が投与量１００μ
ｇ／心臓で０．５ｍ１１分以上であった。

実験例　５ （血小板凝集抑制作用） エーテルで麻酔したＳＤ 系雄性ラットの腹部 大動脈から血液を採取した。ラット血液９容を３．８−
ハ％クエン酸・三ナトリウム塩水溶液１容と混和し、該
混合物を遠心分離により血小板けん濁血漿（ＰＰＰ）を
調製した。残存血液を更に遠心分離して血小板除去血漿
（ｐｐｐ）を調製した。ＰＰＰの血小板数をＰＰＰで０
．８〜１　ｘｌＯ６／価３に調整した。稀釈ＰＲＰ２０
０μ２と検体溶液２５μ！（検体の最終濃度８１００μ
ｇ　／　ｍｌ　）との混合物を３７°Ｃで２分間撹拌後
、コラーゲン溶液〔ビオキミカ・工・ビオフィジ力・ア
クタ６、第１８６巻、第２５４頁（１９６９年）〕２５
μｌを加えて血小板凝集を起こさせた。血小板凝集能は
ボーンの方法〔ネイチャー、第１９４巻、第９２７貞（
１９６２年）〕により測定し、検体の血小板凝集抑制作
用を求めた。下記に示す化合物はアセチルサリチル酸（
１００μｇ　／ｍｌ）と同等第 表 製造例　１ （±）−シス−２−（４−メチルフェニル）３−ヒドロ
キシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチルツー８−メ
トキシ−２，３−ジヒドロ−１５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン０．９ｇ及び無水酢酸ＬＯｄの混合物
を１１０°Ｃにて４時間撹拌する。冷後、該混合物より
溶媒を減圧留去し、残香にベンゼンを加えて、さらに溶
媒を減圧留去する。残香をシュウ酸塩、とし、クロロホ
ルム、エタノール及びエーテルの混液から再結晶するこ
とにより、（±）−シス−２−（４−メチルフェニル）
−３−アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕−８−メトキシー２．３ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン・シュウ酸塩１．１５　
ｇを得る。

Ｍ、ｐ、　　２０９〜２１１°Ｃ（分解）製造例　２〜
４ 対応原料化合物を製造例１と同様に処理することにより
下記化合物を得る。

第 表 注）上記化合物はすべて（±） ある。

＊）エタノールより再結晶 製造例　５ シス異性体で （±）−シス−２−（４−メチルフェニル）３−ヒドロ
キシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチルツー８−メ
チル−２，３−ジヒドロ−１５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オンを製造例１と同様に処理することにより
、（±）−シス２−（４−メチルフェニル）−３−アセ
トキシ５−　（２−（ジメチルアミノ）エチルツー８メ
チルー２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
ｔ（５Ｈ）−オン・塩酸塩を得る。

台、ｐ、１８４〜１８６°Ｃ（イソプロパツール及びエ
ーテルの混液より再結晶） 製造例　６ （±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）３−ヒド
ロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕−７−
メドキシー２，３−ジヒドロ１．５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩１ｇ、無水酢酸１．５ｍｊ
！及び酢酸１．５ｍｌの混合物を１１０°Ｃにて４時間
撹拌する。冷後、該混合物より溶媒を減圧留去し、残香
にベンゼンを加え、さらに溶媒を減圧留去する。残香を
エタノール及びエーテルの混液から再結晶することによ
り（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）３−ア
セトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕−７
−メドキシー２，３−ジヒドロ１５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩・１／２水和物０．８７ｇ
を得る。

門、１．２１６〜２１８°Ｃ 製造例　７及び８ 対応原料化合物を製造例６と同様に処理することにより
下記化合物を得る。

第　　　６　　　表 る。

＊）エタノール、クロロボルム及びエーテルの混液より
再結晶 製造例　９ （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）３−ヒド
ロキシ−５−（１−（ジメチルアミノ）エチルツー８−
メチル−２，３−ジヒドロ−１５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン５．０５ｇ、無水酢酸２０ｍ２及びピ
リジン０．１ｍｌの混合物を１１０°Ｃにて４時間撹拌
する。冷後、該混合物より溶媒を減圧留去し、残香にベ
ンゼンを加えて、さらに溶媒を減圧留去する。残香を臭
化水素酸塩とし、エタノール及びエーテルの混液から再
結晶することにより、（＋）−シス−２−（４−メトキ
シフェニル）−３−アセ１〜キシ−５−〔２（ジメチル
アミノ）エチル〕−８−メチルー２３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｔ（）−オン・臭化水素
酸塩６．３７４ｇを得る。

Ｍ、ｐ、　　１５１〜１５２°Ｃ（分解）〔α）　　＋
８２．５°　（Ｃ＝０．３０８、メタノール）製造例　
１０〜１５ 対応原料化合物を製造例９と同様に処理することにより
下記化合物を得る。

製造例　１６ （±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）３−ヒド
ロキシ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２．Ｅｌｌｇ、ジメチ
ルアミノエチルクロリド・塩酸塩１．３５ｇ、炭酸カリ
ウム２．７ｇ及びアセトン４０ｒｔｄｌの混合物を１６
時間加熱還流する。冷後、無機物をろ去し、該無機物を
クロロホルムで洗浄する。ろ液及び洗液を合わせて、溶
媒を留去し、残香を塩酸塩とした後、エタノール及びエ
ーテルの混液から再結晶することにより、（±）−シス
２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−
（２−（ジメチルアミノ）エチル〕−６＝メヂルー２．
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン・塩酸塩・３／４水和物２．９３　ｇを得る。

と、ｐ、１１２〜１１５°Ｃ 製造例　１７〜２１ 対応原料化合物を製造例１６と同様に処理することによ
り下記化合物を得る。

ある。

＊）エタノール及びエーテルの混液より再結晶＊＊）酢
酸エチルより再結晶 ＊＊＊）エタノールより再結晶 ＊＊＊＊、）クロロボルム、エタノール及びエーテルの
混液より再結晶 製造例　２２〜２４ 対応原料化合物を製造例工６と同様に処理することによ
り下記化合物を得る。

第 表 注）上記化合物はすべて（±）−シス異性体である。

＊）酢酸エチルより再結晶 ＊＊）エタノール及びエーテルの混液より再結晶＊＊＊
）酢酸エチル及びイソプロピルエーテルの混液より再結
晶 製造例　２５〜３０ 対応原料化合物を製造例１６と同様に処理することによ
り下記化合物を得る。

第 表 注）上記化合物はすべてシス異性体であり、かつ遊離塩
基である。

＊）酢酸エチルより再結晶 製造例　３１ （±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−７−メドキシー２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン０．８２８ｇ、水
酸化カリウム０．３０７ｇ及びジメチルスルホキシド１
５ｍ２の混合物を室温にて２時間撹拌する。さらにジメ
チルアミノエチルクロリド・塩酸塩０．３９６ｇを該混
合物に加え、室温にて１６時間撹拌する。反応後、該混
合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。さらに該抽
出液を１０％塩酸で抽出し、炭酸カリウムを加えてｐｎ
ｌＯ（す近に調整する。該アルカリ溶液を酢酸エチルで
抽出し、抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。残香を
酢酸エチル及びｎ−ヘキサノの混液から再結晶すること
により、（±）−シス−２（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−５〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕
−７−メドキシー２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン０．８２ｇを得る。

Ｍ、ｐ、　　１２７〜１２９°Ｃ 本市の塩酸塩： Ｍ、ｐ、　　２１２〜２１４°Ｃ（クロロボルム、エタ
ノール及びエーテルの混液より再結晶）〔原料化合物の
製造〕 参考例　１ ２−アミノ−４−メトキシチオフェノール１３ｇ及び（
±）−トランス−３−（４−メトキシフェニル）グリジ
ッド酸メチルエステル１７．６ｇの混合物をアルゴン雰
囲気下１６０°Ｃにて１６時間加熱する。冷後、該混合
物にエタノールを加え析出品をろ取し、クロロボルムか
ら再結晶することにより、（±）−シス−２−（４−メ
トキシフェニル）−３−ヒドロキシ−７−メドキシー２
゜３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｉ
］）−オン４．５２ｇを得る。

Ｍ、ｐ、　　２２０〜２２２°Ｃ 参考例　２〜７ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理することにより
下記化合物を得る。

第　　１１　　表 傘車）ｌ／２水和物である。

参考例　８〜１゜ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理することにより
下記化合物を得る。

注）上記化合物はすべて（±）−シス異性体である。

＊）参考例２は酢酸エチルより、参考例３及び５はジメ
チルホルムアミド及びエタノールの混液より、参考例４
はクロロボルム及びｎ−ヘキサノの混液より、参考例６
及び７はジメチルホルムアミドより再結晶 性）上記化合物はすべて（±）−シス異性体である。

傘）ジメチルホルムアミド及びエタノールの混液より再
結晶 ＊＊）エタノールより再結晶 参考例　１１ （ａ）２−アミノ−５−メチル−チオフェノール２９．
Ｉｇ、（±）−トランス−３−（４−メトキシフェニル
）グリジッド酸メチルエステル４７．８ｇ及び１−ルエ
ン３．００ｍ９．の混合物を６０〜６５°Ｃに３０間、
次いで７０〜８０°Ｃに２日間加熱する。反応後、該混
合物より溶媒を減圧留去し、残香にヘンゼンを加え、塩
酸（濃塩酸を水で１対１に希釈）で抽出する。抽出液を
炭酸カリウムで中和し、ヘンゼンで更に抽出する。抽出
液を水洗、乾燥後ヘンゼンを留去する。残香をシリカゲ
ルクロマトグラフィー〔溶媒：ベンゼンー酢酸エチル（
１０：１））で精製し、エタノール及びイソプロピルエ
ーテルの混液から再結晶することにより、（±）−トレ
オー２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−５−メチルフ
ェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸メチルエステル１５．８ｇを得る。

Ｍ、ｐ、　　１１０〜１１２°Ｃ ２−アミノ−４−メチル−チオフェノール及び（±）−
トランス−３−（４−メ）・ギシフェニル）グリジッド
酸メチルエステルを、６０〜７０°Ｃで４１］間反応さ
せる以外は、上記と同様に処理することにより、（±）
−トレオー２−ヒドロキシ３−（２−アミノ−４−メチ
ルフェニルチオ）３−（４−メトキシフェニル）プロピ
オン酸メチルエステルを得る。

門、ｐ、　　１０７〜１０８°Ｃ （ｂ）（±）−トレオー２−ヒドロキシ−３−（２−ア
ミノ−５−メチルフェニルチオ）−３（４−メトキシフ
ェニル）プロピオン酸メチルエステル５ｇ、５％水酸化
すトリウム水溶液５０ｍλ及びメタノール５０ｍ１の混
合物を室温にて２時間撹拌する。反応後、該混合物に水
冷下１０％塩酸を加えてｐｌ＋３〜５の間で調整する。

析出晶をろ取し、水洗、乾燥後メタノールから再結晶す
ることにより、（±）−１−レオ−２−ヒドロキシ−３
（２−アミノ−５−メチルフェニルチオ）−３（４−メ
トキシフェニル）プロピオン酸４．３ｇを得る。

Ｍ、ｐ、　　１９０〜１９３°Ｃ （±）−トレオー２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−
４−メチルフェニルチオ）−３−（４メトキシフエニル
）プロピオン酸メチルエステルを、エタノールから再結
晶する以外は上記と同様に処理することにより、（±）
−１−レオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−４−
メチルフェニルチオ）＝３−　（４−メトキシフェニル
）プロピオン酸を得る。

門、ｐ、　　１６８〜１７０°Ｃ （ｃ）Ｌ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシンメチル
エステル・塩酸塩４５．３ｇをメタノール１０００　ｍ
ｆｔに溶解する。該溶液に水冷下、水酸化カリウム１１
．７ｇのメタノール１００　ｍｆｌン容液を力１１え、
沈澱（塩化カリウム）をろ去する。（±）−トレオー２
−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−５メチルフエニルチ
オ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸３７
．８ｇをろ液に加え、該混合物を５０’Ｃに加温し、さ
らにメタノール９００　ｍｌを加えて溶液とする。該溶
液より５０°Ｃ以下で溶媒を減圧留去する。残香にエタ
ノール２００ｍ２を加え、−夜冷蔵する。析出晶をろ取
しくろ液を母液Ｉと称する）、エタノールから再結晶す
る（母液を母液■と称する）。該結晶をさらにエタノー
ルから再結晶することにより、（＋）−１−レオ−２−
ヒドロキシ−３−（２−アミノ−５−メチルフェニルチ
オ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸・Ｌ
−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシンメチルエステル
塩（Ｍ、ｐ、１６４〜１６７°Ｃ１〔α〕−１−２５５
．８°　（Ｃ＝０．６５５．メタノール））２０．７ｇ
を得る。

」二記で得られた化合物１５．３ｇをメタノール２４０
ｍ！及び水２００　ｍｌの混液に懸濁し、該懸濁液に陽
イオン交換樹脂２７ｍ！を加え、−夜室温にて撹拌する
。樹脂をろ去し、メタノールで樹脂を洗浄する。ろ液及
び洗液を合わせ、溶媒を減圧留去する。残香に水を加え
析出品をろ取し、エタノールから再結晶することにより
、（」−）−トレ第２〜ヒドロキシ−３−（２−アミノ
−５−メチルフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオン酸７ｇを得る。

門、ｐ、　　１５８〜１６０°Ｃ ［α］　　＋　２９６．０°　（Ｃ＝０．２９０．　　
メタノール） 前記母液Ｉ及び母液■を合わせ、これに濃塩酸１３ｍｇ
、を加え、溶媒を減圧留去する。残香に水を加え、析出
品をろ取する。該結晶１５．５ｇ、Ｄ−（ｐ−ヒドロキ
シフェニル）グリシンメチルエステル・塩酸塩２０．３
ｇ及び水酸化カリウム５．２ｇの混合物を前記と同様に
処理することにより、（）−トレナー２−ヒドロキシ−
３−（２−アミノ−５−メチルフェニルチオ）−３−（
４−メトキシフェニル）プロピオン酸・Ｄ−（ｐ−ヒド
ロキシフェニル）グリシンメチルエステル塩（Ｍ、ｐ１
６４〜１６７°Ｃ（エタノールより再結晶）、〔α）　
　−２５４，８°　（Ｃ＝０．９４９、メタノール））
１２．９ｇを得る。

上記で得られる化合物１５．３ｇを前記と同様に処理し
て遊離酸とすることにより、（−）−１−レオ−２−ヒ
ドロキシ−３−（２−アミノ−５−メチルフェニルチオ
）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸６，５
ｇを得る。

台、ｐ、　　１５１３〜１６０°Ｃ（エタノールより再
結晶） 〔α）　　−２６５，３°　（Ｃ＝０．３３１、メタノ
ール） 一ヒ記（ｂ）で得られる（±）−トレナー２−ヒドロキ
シ−３−（２−アミノ−４−メチルフェニルチオ）−３
−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を上記と同様
に処理することにより、下記化合物に光学分割すること
ができる。

（＋）−）レオ−２−ヒドロニドシー３−（２−アミノ
−４−メチルフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオン酸： ｈ、ρ、　１６８〜１”７０”Ｃ（エタノールより再結
晶） 〔α）　　＋　３６０．３°　（Ｃ＝０．３４２．　　
メタノール） （−）−１−レオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ
−４−メチルフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオン酸： Ｍ、ｐ、　　１７３〜１７６°Ｃ（エタノールより再結
晶） 〔α）　　−３６０，５°　（Ｃ＝０．３５２．メタノ
ール） （ｄ）（−１−）−トレナー２−ヒドロキシ−３−（２
−アミノ−５−メチルフェニルチオ）−３−（４−メト
キシフェニル）プロピオン酸９ｇ及びキシレン３５０　
ｍｌの混合物を２４時間還流する。

冷後、キシレンを留去し、残香を酢酸エチルから再結晶
することにより、（＋）−シス−２−（４メトキシフエ
ニル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン４　（５Ｈ）−オン７．
８ｇを得る。

Ｍ、ｐ、　　２２３〜２２６°Ｃ（分解）〔α）　　　
＋　　１２３．８’　　（Ｃ＝０．７０７．　　ジメチ
ルボルムアミド） 対応原料化合物を上記と同様に処理することにより下記
化合物を得る。

注）上記化合物はすべてシス異性体である。

＊）酢酸エヂルより再結晶、上記り、ｐ、にて分解＊１
１）ジメチルホルムアミド溶液で測定参考例　１２ （ａ）（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−８−メトキシ−２３ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン４ｇ、ピリジン
１３戚及びメチレンクロリド５滅の混合物を氷水で冷却
する。該混合物に（Ｓ）−１−（２−ナフチルスルホニ
ル）ピロリジン−２−カルボニルクロリド（（ｓ）−１
（２−ナフチルスルボニル）ピロリジン−２−カルボン
酸及びオキザリルクロリドより無水ベンゼン中で製する
。）４ｇを加え、室温にて３時間撹拌する。反応後、該
混合物に水並びに酢酸エチル及びクロロボルム（１：１
）の混液を加え有機層を分取する。該有機層を１０％塩
酸、水、５％炭酸水素すトリウム水溶液及び水で順次洗
浄し、乾燥後溶媒を留去する。残香をベンゼンに熔解し
、析出晶（３，７ｇ、Ｍ、ｐ、　　１４８〜１５０°Ｃ
（酢酸エチルより再結晶）〔α）　　−２８，５°　（
Ｃ−０７５５、クロロボルム）〕をろ取する（ろ液を母
液Ｉと称する）。

上記で得た結晶３．６ｇ、クロロボルム５醒、エタノー
ル５０滅及び５％水酸化ナトリウム水溶７夜！３０ｍ１
の混合物を室温にて１時間撹拌する。反応後、該混合物
を水洗し、乾燥後溶媒を留去し、残香を酢酸エチルから
再結晶することにより、（）−シス−２−（４−メトキ
ソフェニル）−３ヒドロキシ−８−メ１−キシー２，３
−ジヒドロ１．５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｎ）−オ
ン１．４６ｇを得る。

門、ｐ、　　　１８７〜１８９°Ｃ 〔α）　　−９８，７’　　（Ｃ＝０．２９０　　ジメ
チルボルムアミド） （ｂ）上記１１．液Ｉ　（ヘンゼン溶液）より溶媒を留
去し、残香をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する
ことにより、油状物（〔α〕−６８５°　（Ｃ−０，５
３９、クロロポルム）１３．４ｇを得る。

上記油状物３．３ｇ、クロロボルム５　ｍｌ、エタ）ル
５０滅及び５％水酸化す）　ＩＪウム水溶液５０ｍ１を
上記（ａ）と同様に処理することにより、（」−）−シ
ス−２−（４−メトギシフェニル）３−ヒドロこ１−シ
ー８−メトこ１−シー２３−ジヒド０−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン１．３ｇを得る。

門、ｐ、１８７〜１９０°Ｃ（酢酸エチルより再結晶） （α３　　＋９９．００　（Ｃ＝０．２５７、ジメチル
ボルムアミド）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１は低級アルキル基又は低級アルコキシ基
   、Ｒ＾２は水素原子又は低級アルカノイル基、Ｒ＾３及
   びＲ＾４は共に低級アルキル基、Ｒ＾５は低級アルキル
   基、低級アルコキシ基又はベンジルオキシ基を表す。）
   で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬
   理的に許容しうる酸付加塩を有効成分としてなる降圧、
   脳・冠血管拡張及び／又は血小板凝集抑制剤。 ２、降圧剤である特許請求の範囲第１項記載の医薬組成
   物。 ３、脳・冠血管拡張剤である特許請求の範囲第１項記載
   の医薬組成物。 ４、血小板凝集抑制剤である特許請求の範囲第１項記載
   の医薬組成物。