JPH0699409B2 - １，５―ベンゾチアゼピン誘導体の製法 - Google Patents
１，５―ベンゾチアゼピン誘導体の製法Info
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- JPH0699409B2 JPH0699409B2 JP1109794A JP10979489A JPH0699409B2 JP H0699409 B2 JPH0699409 B2 JP H0699409B2 JP 1109794 A JP1109794 A JP 1109794A JP 10979489 A JP10979489 A JP 10979489A JP H0699409 B2 JPH0699409 B2 JP H0699409B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明は一般式 （但し、R1及びR2はいずれか一方がハロゲン原子、他方
が水素原子、R3は低級アルキル基又は低級アルコキシ基
を表す。） で示される1,5−ベンゾチアゼピン誘導体の新規製法に
関する。
が水素原子、R3は低級アルキル基又は低級アルコキシ基
を表す。） で示される1,5−ベンゾチアゼピン誘導体の新規製法に
関する。
（従来技術） 上記1,5−ベンゾチアゼピン誘導体（Ｉ）は、例えば優
れた降圧作用を有する対応する３−アセトキシ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−1,5−ベンゾチア
ゼピン誘導体の合成中間体として有用な化合物である。
れた降圧作用を有する対応する３−アセトキシ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−1,5−ベンゾチア
ゼピン誘導体の合成中間体として有用な化合物である。
従来、1,5−ベンゾチアゼピン誘導体（Ｉ）の製法とし
ては、一般式 （但し、Ra及びRbはいずれか一方がハロゲン原子、他方
が水素原子、Rcは低級アルキル基又は低級アルコキシ
基、Rdは水素原子又はエステル残基を表す。） で示されるプロピオン酸誘導体を、溶媒（例えば、キシ
レン）中で加熱して分子内閉環させる方法が知られてい
る（特開昭59-225174）。しかしながら、この方法は、
分子内閉環反応に長時間を要するという難点があり、工
業的製法としては必ずしも満足しうるものではなかっ
た。
ては、一般式 （但し、Ra及びRbはいずれか一方がハロゲン原子、他方
が水素原子、Rcは低級アルキル基又は低級アルコキシ
基、Rdは水素原子又はエステル残基を表す。） で示されるプロピオン酸誘導体を、溶媒（例えば、キシ
レン）中で加熱して分子内閉環させる方法が知られてい
る（特開昭59-225174）。しかしながら、この方法は、
分子内閉環反応に長時間を要するという難点があり、工
業的製法としては必ずしも満足しうるものではなかっ
た。
（発明の構成及び効果） 本発明者らは種々研究を重ねた結果、一般式 （但し、R4はエステル残基、R1、R2及びR3は前記と同一
意味を有する。） で示される化合物を特定のスルホン酸化合物の存在下に
分子内閉環すれば、短時間の反応で収率よく化合物
（Ｉ）を製造しうることを見い出し、本発明を完成する
に至った。
意味を有する。） で示される化合物を特定のスルホン酸化合物の存在下に
分子内閉環すれば、短時間の反応で収率よく化合物
（Ｉ）を製造しうることを見い出し、本発明を完成する
に至った。
すなわち、本発明によれば、1,5−ベンゾチアゼピン誘
導体（Ｉ）は、一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるプロピオン酸誘導体を、一般式 R5SO3H （III） （但し、R5は低級アルキル基又は置換もしくは非置換フ
ェニル基を表す。） で示されるスルホン酸化合物の存在下に分子内閉環反応
に付すことにより、製造することができる（但し、70℃
以上の沸点を有する塩素化有機溶媒中で実施する場合を
除く）。
導体（Ｉ）は、一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるプロピオン酸誘導体を、一般式 R5SO3H （III） （但し、R5は低級アルキル基又は置換もしくは非置換フ
ェニル基を表す。） で示されるスルホン酸化合物の存在下に分子内閉環反応
に付すことにより、製造することができる（但し、70℃
以上の沸点を有する塩素化有機溶媒中で実施する場合を
除く）。
本発明の分子内閉環反応で使用するスルホン酸化合物
（III）としては、例えば一般式（III）においてR5がメ
チル基、エチル基、プロピル基又はブチル基の如き炭素
数１〜４のアルキル基又はこれらアルキル基で置換され
ていてもよいフェニル基である化合物があげられ、とり
わけメタンスルホン酸又はトルエンスルホン酸を用いる
のが好ましい。本スルホン酸化合物の使用量は特に制限
されないが、通常化合物（II）に対し0.5〜10w/w％、好
ましくは１〜6w/w％程度の割合で用いるのがよい。
（III）としては、例えば一般式（III）においてR5がメ
チル基、エチル基、プロピル基又はブチル基の如き炭素
数１〜４のアルキル基又はこれらアルキル基で置換され
ていてもよいフェニル基である化合物があげられ、とり
わけメタンスルホン酸又はトルエンスルホン酸を用いる
のが好ましい。本スルホン酸化合物の使用量は特に制限
されないが、通常化合物（II）に対し0.5〜10w/w％、好
ましくは１〜6w/w％程度の割合で用いるのがよい。
本分子内閉環反応は、適当な溶媒中、加熱還流下に実施
するのが好ましい。溶媒としては、キシレン、トルエン
などの高沸点溶媒を使用するのが好ましく、とりわけキ
シレンを用いるのが好ましい。反応時間はスルホン酸化
合物を存在させない場合に比べて、極めて短時間でよ
く、例えば溶媒としてキシレンを用いる場合には30分〜
４時間程度で終結させることができる。
するのが好ましい。溶媒としては、キシレン、トルエン
などの高沸点溶媒を使用するのが好ましく、とりわけキ
シレンを用いるのが好ましい。反応時間はスルホン酸化
合物を存在させない場合に比べて、極めて短時間でよ
く、例えば溶媒としてキシレンを用いる場合には30分〜
４時間程度で終結させることができる。
生成した目的化合物（Ｉ）は、例えば反応液を冷却して
析出する結晶をろ取し、適当な溶媒（例えば、エタノー
ル、含水エタノール）で洗浄する如き簡易な操作で、ス
ルホン酸化合物（III）を含まない純品として単離する
ことができる。
析出する結晶をろ取し、適当な溶媒（例えば、エタノー
ル、含水エタノール）で洗浄する如き簡易な操作で、ス
ルホン酸化合物（III）を含まない純品として単離する
ことができる。
上記の如き本発明方法によれば、分子内閉環反応を短時
間で終結せしめることができると共に、高収率で純度よ
く目的化合物を得ることができるので、スルホン酸化合
物の非存在下で実施する従来法に較べて、工業的に極め
て優れたものである。
間で終結せしめることができると共に、高収率で純度よ
く目的化合物を得ることができるので、スルホン酸化合
物の非存在下で実施する従来法に較べて、工業的に極め
て優れたものである。
なお、原料化合物（II）は、例えば特開昭59-25174に記
載の方法により製造することができるが、一般式 （但し、＊は当該炭素原子が不斉炭素原子であることを
表し、R1、R2、R3及びR4は前記と同一意味を有する。） で示される光学活性スレオプロピオン酸エステル誘導体
は、一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるチオフェノール化合物と、一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される光学活性トランスグリシッド酸エステルとを
反応させることによっても製造することができる。この
反応は適当な溶媒（例えば、キシレン、トルエン等）
中、加熱下に実施するのが好ましく、反応は円滑に進行
する。化合物（II−ａ）は単離してもよいが、単離せず
反応液のまま次の分子内閉環反応に付すこともでき、そ
の場合、同一反応器中で化合物（IV）から短時間でかつ
収率よく光学活性な目的化合物（Ｉ）を得られるので工
業的に極めて有利となる。
載の方法により製造することができるが、一般式 （但し、＊は当該炭素原子が不斉炭素原子であることを
表し、R1、R2、R3及びR4は前記と同一意味を有する。） で示される光学活性スレオプロピオン酸エステル誘導体
は、一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるチオフェノール化合物と、一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される光学活性トランスグリシッド酸エステルとを
反応させることによっても製造することができる。この
反応は適当な溶媒（例えば、キシレン、トルエン等）
中、加熱下に実施するのが好ましく、反応は円滑に進行
する。化合物（II−ａ）は単離してもよいが、単離せず
反応液のまま次の分子内閉環反応に付すこともでき、そ
の場合、同一反応器中で化合物（IV）から短時間でかつ
収率よく光学活性な目的化合物（Ｉ）を得られるので工
業的に極めて有利となる。
実施例１ （１）２−アミノ−５−クロロチオフェノール24.0g及
び（−）−トランス−３−（４−メトキシフェニル）グ
リシッド酸メチルエステル31.2gをトルエン400mlに溶解
し、窒素気流下２時間加熱還流する。反応混合物にジイ
ソプロピルエーテルを加え、析出結晶をろ取することに
より、（＋）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−ア
ミノ−５−クロロフェニルチオ）−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸メチルエステル37.6gを無色針
状晶として得る。
び（−）−トランス−３−（４−メトキシフェニル）グ
リシッド酸メチルエステル31.2gをトルエン400mlに溶解
し、窒素気流下２時間加熱還流する。反応混合物にジイ
ソプロピルエーテルを加え、析出結晶をろ取することに
より、（＋）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−ア
ミノ−５−クロロフェニルチオ）−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸メチルエステル37.6gを無色針
状晶として得る。
収率:68％ m.p.126〜129.5℃ ▲〔α〕20 D▼＋248.8°（ｃ＝0.3,メタノール） （２）本品9.5g、ｐ−トルエンスルホン酸水和物0.49g
及びキシレン95mlの混合物を２時間加熱還流する。冷却
後析出晶をろ取することにより、（＋）−シス−２−
（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−８−クロ
ロ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン7.5gを得る。
及びキシレン95mlの混合物を２時間加熱還流する。冷却
後析出晶をろ取することにより、（＋）−シス−２−
（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−８−クロ
ロ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン7.5gを得る。
収率:86.8％ m.p.244〜245℃ ▲〔α〕20 D▼＋91.6°（ｃ＝1.0,ジメチルホルムアミ
ド） 実施例２ ２−アミノ−５−クロロチオフェノール24.0g及び
（−）−トランス−３−（４−メトキシフェニル）グリ
シッド酸メチルエステル31.2gをトルエン400mlに溶解
し、窒素気流下２時間加熱還流する。反応混合物にｐ−
トルエンスルホン酸水和物1.43g及びキシレン350mlを加
え２時間加熱還流し、同時に溶媒350mlを留去する。冷
後、析出晶をろ取することにより、（＋）−シス−２−
（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−８−クロ
ロ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン19.8gを得る。
ド） 実施例２ ２−アミノ−５−クロロチオフェノール24.0g及び
（−）−トランス−３−（４−メトキシフェニル）グリ
シッド酸メチルエステル31.2gをトルエン400mlに溶解
し、窒素気流下２時間加熱還流する。反応混合物にｐ−
トルエンスルホン酸水和物1.43g及びキシレン350mlを加
え２時間加熱還流し、同時に溶媒350mlを留去する。冷
後、析出晶をろ取することにより、（＋）−シス−２−
（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−８−クロ
ロ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン19.8gを得る。
本品の物理化学的性質は、実施例１で得た標品に一致し
た。
た。
Claims (3)
- 【請求項１】一般式 （但し、R1及びR2はいずれか一方がハロゲン原子、他方
が水素原子、R3は低級アルキル基又は低級アルコキシ
基、R4はエステル残基を表す。） で示されるプロピオン酸誘導体を、一般式 R5SO3H （III） （但し、R5は低級アルキル基又は置換もしくは非置換フ
ェニル基を表す。） で示されるスルホン酸化合物の存在下、分子内閉環反応
に付し、所望により生成物をその塩とすることを特徴と
する一般式 （但し、R1、R2及びR3は前記と同一意味を有する。） で示される1,5−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩の
製法（但し、前記分子内閉環反応を70℃以上の沸点を有
する塩素化有機溶媒中で実施する場合を除く）。 - 【請求項２】一般式 （但し、R1及びR2はいずれか一方が低級アルキル基又は
ハロゲン原子、他方が水素原子を表す。） で示されるチオフェノール化合物と、一般式 （但し、R3は低級アルキル基又は低級アルコキシ基、R4
はエステル残基を表す。） で示される光学活性トランスグリシッド酸エステルとを
反応させて一般式 （但し、＊は当該炭素原子が不斉炭素原子であることを
表し、R1、R2、R3及びR4は前記と同一意味を有する。） で示される光学活性スレオプロピオン酸エステル誘導体
とし、該化合物（II−ａ）を一般式 R5SO3H （III） （但し、R5は低級アルキル基又は置換もしくは非置換フ
ェニル基を表す。） で示されるスルホン酸化合物の存在下、分子内閉環反応
に付し、所望により生成物をその塩とすることを特徴と
する一般式 （但し、R1、R2、R3及び＊は前記と同一意味を有する。） で示される光学活性シス−1,5−ベンゾチアゼピン誘導
体又はその塩の製法（但し、前記分子内閉環反応を70℃
以上の沸点を有する塩素化有機溶媒中で実施する場合を
除く）。 - 【請求項３】スルホン酸化合物（III）がメタンスルホ
ン酸又はｐ−トルエンスルホン酸である請求項１又は２
記載の製法。
Priority Applications (22)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1109794A JPH0699409B2 (ja) | 1989-04-28 | 1989-04-28 | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
| DE69015682T DE69015682T2 (de) | 1989-04-28 | 1990-04-10 | Verfahren zur Herstellung von 1,5-Benzothiazepinderivaten. |
| ES90304200T ES2069003T3 (es) | 1989-04-28 | 1990-04-10 | Procedimiento para preparar derivados de 1,5-benzotiazepina. |
| AT90304200T ATE116643T1 (de) | 1989-04-28 | 1990-04-10 | Verfahren zur herstellung von 1,5- benzothiazepinderivaten. |
| DK90304200.0T DK0395302T3 (da) | 1989-04-28 | 1990-04-20 | Fremgangsmåde til fremstilling af 1,5-benzothiazepinderivater |
| EP90304200A EP0395302B1 (en) | 1989-04-28 | 1990-04-20 | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives |
| EP94200974A EP0612737A1 (en) | 1989-04-28 | 1990-04-20 | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives |
| FI902031A FI94245C (fi) | 1989-04-28 | 1990-04-23 | Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi |
| CA 2015182 CA2015182C (en) | 1989-04-28 | 1990-04-23 | Processes for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives |
| CA002015179A CA2015179C (en) | 1989-04-28 | 1990-04-23 | Processes for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives |
| IL94209A IL94209A0 (en) | 1989-04-28 | 1990-04-25 | Preparation of 1,5-benzothiazepine derivatives |
| FR9005322A FR2646423A1 (fr) | 1989-04-28 | 1990-04-26 | Procede de preparation de derives de la 1,5-benzothiazepine |
| AU53858/90A AU616352B2 (en) | 1989-04-28 | 1990-04-26 | Processes for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives |
| IE940709A IE940709L (en) | 1989-04-28 | 1990-04-27 | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives |
| HU902608A HU203883B (en) | 1989-04-28 | 1990-04-27 | New process for producing 1,5-benzothiazepine derivatives |
| IE151090A IE66470B1 (en) | 1989-04-28 | 1990-04-27 | Processes for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives |
| CN90102553A CN1030389C (zh) | 1989-04-28 | 1990-04-28 | 制备1,5-苯并硫氮杂䓬衍生物的方法 |
| KR1019900006058A KR970002465B1 (ko) | 1989-04-28 | 1990-04-28 | 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 |
| US07/722,497 US5128469A (en) | 1989-04-28 | 1991-06-26 | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives |
| JP6054228A JP2551375B2 (ja) | 1989-04-28 | 1994-03-25 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
| CN95103120A CN1128760A (zh) | 1989-04-28 | 1995-03-20 | 制备1，5-苯并硫氮杂䓬衍生物的方法 |
| HK214996A HK214996A (en) | 1989-04-28 | 1996-12-12 | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1109794A JPH0699409B2 (ja) | 1989-04-28 | 1989-04-28 | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
| JP6054228A JP2551375B2 (ja) | 1989-04-28 | 1994-03-25 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6054228A Division JP2551375B2 (ja) | 1989-04-28 | 1994-03-25 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02286671A JPH02286671A (ja) | 1990-11-26 |
| JPH0699409B2 true JPH0699409B2 (ja) | 1994-12-07 |
Family
ID=26394975
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1109794A Expired - Fee Related JPH0699409B2 (ja) | 1989-04-28 | 1989-04-28 | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
| JP6054228A Expired - Fee Related JP2551375B2 (ja) | 1989-04-28 | 1994-03-25 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6054228A Expired - Fee Related JP2551375B2 (ja) | 1989-04-28 | 1994-03-25 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPH0699409B2 (ja) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8406318D0 (en) * | 1984-03-10 | 1984-04-11 | Tanabe Seiyaku Co | 1 5-benzothiazepine derivatives |
| FR2641535B1 (fr) * | 1989-01-11 | 1991-03-15 | Synthelabo | Procede de preparation de (+) - (2s, 3s)-hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4 |
-
1989
- 1989-04-28 JP JP1109794A patent/JPH0699409B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-03-25 JP JP6054228A patent/JP2551375B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02286671A (ja) | 1990-11-26 |
| JPH06298750A (ja) | 1994-10-25 |
| JP2551375B2 (ja) | 1996-11-06 |
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