CN1128760A - 制备1,5-苯并硫氮杂䓬衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了一种制备1,5-苯并硫氮杂䓬衍生物的方法,该方法包括在磺酸化合物存在下,使丙酸化合物进行分子内闭环反应。
Description
本发明专利申请是CN90102553.4的分案申请。
其中R1和R2中的一个是低级烷基或卤原子,另一个是氢(原子),R3是低级烷基或低级烷氧基。
上述1,5-苯并硫氮杂衍生物(I)可用作合成例如具有良好降血压活性的相应的3-乙酸基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,5-苯并硫氮杂衍生物的中间体。
本发明人对各种研究进行了分析,结果发现,当化合物(II)的分子内闭环反应是在特定的磺酸化合物存在下进行时,可在短时间内由反应制备化合物(I),并获得良好的收率。本发明是在这样的发现基础上建立的。即根据本发明,
通过在由下式(III)代表的磺酸化合物存在下,
R5SO3H (III)其中R5代表低级烷基或取代或未取代苯基,使由下式(II)代表的丙酸衍生物进行分子内闭环反应,其中R1、R2、R3和R4具有与上述定义相同的含义,从而制得由式(I)代表的1,5-苯并硫氮杂衍生物。
用于本发明分子内闭环反应的磺酸化合物(III)的例子包括例如式(III)中R5为具有1至4个碳原子的烷基(诸如甲基、乙基或丙基或丁基)或可由这些烷基中的至少一种基团取代的苯基的化合物,具体地说,最好采用甲磺酸或对-甲苯磺酸。所述磺酸的量并不具体限定,但通常其使用量为0.5至10%(重量),更好为约1至约6%(重量),以化合物(II)为基准。
本发明的分子内闭环反应最好在回流下于一合适的溶剂中进行。作为溶剂,较佳采用高沸点溶剂诸如二甲苯、甲苯和二氯苯,其中最好采用二甲苯。与反应系统中没有磺酸化合物的情况相比,反应时间可以是极短的,例如,当采用二甲苯作为溶剂时,反应可在约30分钟终止而不是相比之下约4小时终止。
通过简单和方便的操作,例如将反应混合物冷却、由过滤收集析出的晶体、以及用一合适的溶剂(例如乙醇、含水乙醇等)将其洗涤,可将形成的所需化合物(I)分离而成为不含磺酸化合物(III)的纯产物。
以已知的方法,例如美国专利号4,567,175和4,590,188中所述的方法(其内容作为参考结合入本文中),可将由此获得的化合物(I)转变为相应的3-乙酸基-5-(β-二甲基氨基乙基)-1,5-苯并硫氮杂衍生物或其药学上可接受的盐,上述衍生物由下式(VI)表示:其中R1、R2和R3具有与上述定义相同的含义。
根据上述本发明的方法,分子内闭环反应可在短时间内终止,并可以高的收率和高纯度获得所需化合物。因此,从工业角度来看,与反应在无磺酸化合物存在下进行的常规方法相比,本发明的方法是极其优良的。
根据日本待批专利公告号225174/1984或202871/1985中揭示的方法,可制得起始化合物(II),但可通过使由式(IV)表示的苯硫酚化合物(其中符号的含义与上述定义相同)与由式(V)表示的旋光性反(式)-缩水甘油酸酯(其中符号的含义与上述相同)反应来制备旋光性化合物(II)(式中R4为酯残基),即由下式(II-a)表示的旋光性苏-丙酸酯衍生物:其中R41代表酯残基,★表示所述碳原子是不对称碳原子,R1、R2和R3的含义与上述定义相同。
上述反应最好是在加热条件下在一合适的溶剂(例如二甲苯、甲苯等)中进行的。可将化合物(II-a)分离,但不经分离,也可将反应混合物用于后续的分子内闭环反应。在该情况下,可在短时间内以良好的收率,在相同的反应容器中由化合物(IV)获得所需的旋光性化合物(I)。因此,该方法在工业上是极其有利的。
在说明书和权利要求中,术语“低级烷基”和“低级烷氧基”应分别解释为指具有1至4个碳原子的烷基以及具有1至4个碳原子的烷氧基。
例1
(1)在400毫升甲苯中,使溶解24.0克2-氨基-5-氯苯硫酚和31.2克(-)反(式)-3-(4-甲氧基苯基)缩水甘油酸甲酯,并在氮气氛中将溶液回流2小时。将二异丙醚加至反应混合物中,通过过滤收集析出的晶体,从而获得呈无色针状体的37-6克(+)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-氯苯基硫代)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酸。
收率:68%
(2)将9.5克本发明产物,0.49克对-甲苯磺酸一水合物和95毫升二甲苯的混合物回流2小时。冷却后,通过过滤收集析出的晶体,从而获得7.5克(+)-顺(式)-2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-8-氯-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮。
收率:86.8%
例2
将17.0克(+)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-氯苯基硫代)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸、0.91克对-甲苯磺酸一水合物和220毫升二甲苯的混合物回流2小时,同时不断移去水。冷却后,通过过滤收集析出的晶体,并用乙醇洗涤之,从而获得15克(+)-顺(式)-2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-8-氯-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮。
收率:93%
熔点:244至245℃
附带说说,根据在无对-甲苯磺酸存在下进行上述反应的方法(与日本待批专利公告号225174/1984所述的方式相同),即使在回流20小时后,所需化合物的收率仅为73%。
例3
将17.0克(+)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-氯苯基硫代)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸、0.91克对-甲苯磺酸一水合物和220毫升甲苯的混合物回流8小时,同时不断移去水。冷却后,由过滤收集析出的晶体,并用乙醇洗涤之,从而得到14.8克(+)-顺(式)-2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-8-氯-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮。
收率:92%
熔点:244至245℃
例4
(1)在600毫升二甲苯中,使溶解132克2-氨基-5-甲基苯硫酚和200克(±)-反(式)-3-(4-甲基苯基)缩水甘油酸甲酯,并在氮气氛下将溶液在120至130℃下回流4小时。冷却至40℃后,将正己烷加入反应混合物,并将反应混合物搅拌,随后冷却至10℃。由过滤收集析出的晶体,从而得到218克(±)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲基苯基)丙酸甲酯,它是一种无色晶体。
收率:69%
熔点:114至116℃
(2)在500克二甲苯中,使溶解50克上述产物,并将0.57克对-甲苯磺酸一水合物加入溶液中,通过加热使溶液回流4小时。冷却后,由过滤收集析出的晶体,并用二甲苯洗涤之,从而得到39.0克(±)-顺(式)-2-(4-甲基苯基)-3-羟基-8-甲基-2,3-二氢1,5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮,它是无色晶体。
收率:86%
熔点:185至186℃
例5
在200毫升水和100克甲醇的溶液中,使悬浮40克(±)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲基苯基)丙酸甲酯,将7.4克氢氧化钾加入上述悬浮液中,在50至55℃下将上述混合物搅拌30分钟。然后,滴加入13.8克35%盐酸,并加入200毫升水,将混合物冷却至10℃。由过滤收集析出的晶体,用水洗涤之,从而得到80克(±)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲基苯基)丙酸(湿材料)。
使该产物(80克)悬浮于400毫升甲苯中,往其中加入0.4克对-甲苯磺酸一水合物,并将混合物回流5小时,同时不断移去水。冷却后,由过滤收集析出的晶体,并用甲苯洗涤之,经过干燥后得到32.5克(±)-顺(式)-2-(4-甲基苯基)-3-羟基-8-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮。
收率:90%
熔点:185至186℃
例6
在400毫升甲苯中,使溶解24.0克2-氨基-5-氯苯硫酚和31.2克(-)-反(式)-3-(4-甲氧基苯基)缩水甘油酸甲酯,并在氮气氛下将溶液回流2小时。向反应混合物中加入1.43克对-甲苯磺酸一水合物和350毫升二甲苯,将所述混合物回流2小时,同时蒸馏去350毫升溶剂。冷却后,由过滤收集析出的晶体,从而得到19.8克(±)-顺(式)-2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-8-氯-2,3-二氢1,5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮。
产物的物理和化学性能与例1中获得的产物相同。
例7
(1)在420毫升二甲苯中,使溶解42克2-氨基-5-甲基苯硫酚和58克(+)-反(式)-3-(4-甲基苯基)-缩水甘油酸甲酯,并在氮气氛下将所述溶液回流2小时。冷却后,将正己烷加至反应混合物中,并由过滤收集析出的晶体,从而获得65克(-)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲基苯基)丙酸甲酯,它是一种无色针状体。
收率:65%
熔点:107至109℃(C=1,甲醇)
(2)将20克上述产物、0.4克对-甲苯磺酸一水合物和160毫升二甲苯的混合物回流5小时。冷却后,由过滤收集析出的晶体,从而得到15.7克(-)-顺(式)-2-(4-甲基苯基)-3-羟基-8-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮。收率:87%熔点:207至212℃[α]-120°(C=0.3,甲醇)
Claims (1)
1.一种制备如式(VI)所示的3-乙酸基-5-(β-二甲基氨基乙基)-1,5-苯并硫氮杂衍生物或其药学上可接受的盐的方法。其中R1和R2之一是低级烷基或卤原子,另一个是氢原子,R3是低级烷基或低级烷氧基,该方法的特征在于:在式(III)所示的磺酸化合物存在下,
R5SO3H (III)其中R5代表低级烷基或可被低级烷基取代或未取代的苯基,使式(II)所示的丙酸化合物进行分子内闭环反应,其中R1、R2和R3的含义与上述定义相同,R4代表氢原子或酯残基,从而得到如式(I)所示的化合物其中R1、R2和R3的含义与上述定义相同,并且以已知的方法将化合物(I)转化为相应的3-乙酸基-5-(β-二甲基氨基乙基)-1,5-苯并硫氮杂衍生物或其药学上可接受的盐。
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