CN1110684A - 1，5-苯并硫氮杂䓬衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了式(I)代表的1，5-苯并硫氮杂䓬衍生物(见附图)的制备方法，它包括在式(III)：R′SO<sub>3</sub>H(其中R1表示烷基或是取代或非取代苯基)磺酸化合物的存在下使式(II)的丙酸化合物进行分子内环化反应(R是低级烷基)。
Description
本申请是申请号为CN.90102552.6的专利申请的分案申请。
本发明涉及制备由式（Ⅰ）代表的1，5-苯并硫氮杂
衍生物（1，5-benzothiazepine derivative）的制备方法。
其中R表示低级烷基。
上述1，5-苯并硫氮杂
衍生物用作合成药物化合物，例如具有优良冠状血管舒张活性的（+）-顺-2-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-5-（β-二甲基氨乙基）-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂
-4（5H）酮（普通名：硫氮
酮的中间产物是很有用的。
至此，1，5-苯并硫氮杂
衍生物（Ⅰ）的制备方法是人们至今所知道的方法，例如，该方法是在回流条件下二甲苯中使2-羟基-3-（2-氨基苯基硫代）-3-（4-甲氧基苯基）丙酸进行分子内闭环反应（日本专利公报第8038/1978号）。但是，该方法的缺陷在于为了反应完全需要很长的时间（上述公报的实例中需12小时）。
本发明者已进行了种种研究，结果他们发现，在特定磺酸化合物的存在下，使特定的丙酸化合物进行分子内闭环反应时，反应时间可明显缩短，化合物（Ⅰ）的收率良好。
即，根据本发明，在由式（Ⅲ）R′SO3H（其中R′表示低级烷基或取代或非取代苯基）的磺酸化合物存在下使式（Ⅱ）代表的丙酸衍生物进行分子内闭环反应制得式（Ⅰ）表示的所需化合物：
其中R的定义同上
用于本发明中分子内闭环反应的磺酸化合物（Ⅲ）的例子包括，例如，式（Ⅲ）化合物中R′是诸如甲基、乙基、丙基或丁基的具有1～4个碳原子烷基或者可被至少一个这些烷基所取代的苯基。在这些化合物中，较好的是甲磺酸和对-甲苯磺酸。所述的磺酸的用量无特定的限制，但一般说来较好地是用0.5～10W/W%的量，最好的是约1～6W/W%以化合物（Ⅱ）为基础。
上述反应较好地是在回流中在诸如二甲苯、甲苯等高沸点溶剂中进行。
通过一些简易的操作，例如，冷却反应混合物、通过过滤收集沉淀的晶体并用合适的溶剂（例如，乙醇、乙醇水溶液等）对它们进行洗涤可分离出不含磺酸化合物（Ⅲ）的所需化合物（Ⅰ）的纯产物。用已知的方法使这样得到的化合物（Ⅰ）转化成由式（Ⅳ）代表的相应的3-乙酰氧基-5-（β-二甲基氨乙基）-1，5-苯并硫氮杂
衍生物或其药学上可接受的盐：
（其中R的定义同上），在已知的方法中有：例如日本专利公报第18038/1978和43785/1971（已审查）和美国专利第3，562，257和4，438，035所述的方法，这里列出目录仅供参考。
根据上述本发明的方法，分子内闭环反应所需的时间明显缩短，并且可以高收率地得到所需化合物，且化合物的纯度很高。因此，本发明的方法作为工业生产相当优良。
在说明书和权利要求书中，术语“低级烷基”特指有1～4个碳原子的烷基。
实验实施例
使12.75克（+）-苏型-2-羟基-3-（2-氨基苯基硫代）3-（4-甲氧基苯基）丙酸在52毫升二甲苯或甲苯中加热回流并不断除去所形成的水来形成（+）-顺-2-（4-甲氧苯基）-3-羟基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂
-4（5H）-酮，检查反应系统中磺酸存在的作用。结果如表1和2所示。
在这些表中，磺酸的用量是以起始化合物为基础，对-甲苯磺酸则使用其单水合物。
表1(在二甲苯中)
磺酸 用量 反应 所需产物的
化合物 (W/W%) 时间 收率(1%)
对-甲苯
磺酸 5.4 30分钟 94
2.7 60分钟 93.9
1.1 1小时 95.5
15分钟
本发明 0.6 2小时 95.4
的方法 15分钟
甲磺酸 5.4 45分钟 93
对照* - - 12小时 82.2
＊：对照是日本专利公报第18038/1978号中所述的实例
表2（在甲苯中）
磺酸 用量 反应 所需产物的
化合物 (W/W%) 时间 收率(%)
对-甲苯
本发明 磺酸 5.4 5小时 92
的方法 甲磺酸 5.4 5小时 92
对照* - - 7小时 50
从表1和表2中可了解到，由于在反应系统中存在对-甲苯磺酸或甲磺酸，可以相当短时间内得到所需产物，其收率良好。
实施例1
将12.75（+）-苏型-2-羟基-3-（2-氨基苯基硫代）3-（4-甲氧基苯基）丙酸，140毫克对-甲苯磺酸单水合物和52毫升二甲苯的混合物加热回流约1小时15分钟。在反应期间，不断除去所形成的水。冷却后，过滤收集沉淀出来的结晶并用冷乙醇洗涤得到11.5克（+）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂
-4-（5H）-酮。
收率：95.5%
熔点：203～204℃
[α]20 D+116
（C＝0.5 二甲基甲酰胺）
实施例2
将12.75克（+）-苏型-2-羟基-3-（2-氨基苯基硫代）-3-（4-甲氧基苯基）丙酸。690毫克对-甲苯磺酸单水合物和52毫升甲苯混合物加热回流约5小时。在反应期间，不断除去所生成的水，冷却后，过滤收集沉淀出来的结晶并用冷乙醇洗涤得到（+）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂
-4（5H）酮。
收率：92%
溶点：203～204.5℃
[α]20 D+118
（C＝0.5，二甲基甲酰胺）
Claims (8)
1、一种制备下式(Ⅰ)表示的1，5-苯并硫氮杂
衍生物(1，5-benothiazepine derivative)的方法：
其中R是低级烷基，其特征在于它包括在由式(Ⅲ)：R1SO3H代表磺酸化合物的存在下，其中R1代表低级烷基，使下式(Ⅱ)代表的丙酸化合物进行分子内闭环反应：
2、根据权利要求1所述的制备1，5-苯并硫氮杂
衍生物的方法，其特征在于在磺酸化合物（Ⅲ）中的R1是甲基、乙基、丙基或丁基。
3、根据权利要求2所述的制备1，5-苯并硫氮杂
衍生物的方法，其特征在于其中的磺酸化合物（Ⅲ）是甲磺酸。
4、根据权利要求1所述的制备1，5-苯并硫氮杂
衍生物的方法，其特征在于其中反应在适当的溶剂中回流进行。
5、根据权利要求4所述的制备1，5-苯并硫氮杂
衍生物的方法，其特征在于其中的溶剂是至少一种选自二甲苯和甲苯的溶剂。
6、根据权利要求1所述的制备1，5-苯并硫氮杂
衍生物的方法，其特征在于其中磺酸（Ⅲ）的用量为以化合物（Ⅱ）为基础的0.5～10W/W%。
7、根据权利要求6所述的制备1，5-苯并硫氮杂
衍生物的方法，其特征在于其中磺酸（Ⅲ）的用量为以丙酸化合物（Ⅱ）为基础1～6W/W%。
8、一种制备由下式（Ⅳ）表示的3-乙酰氧基5-（β-二甲基氨乙基）-1，5-苯并硫氮杂
衍生物或其药学上可接受盐的方法：
其中R是低级烷基，其特征在于它包括下列步骤：
在式（Ⅲ）R1SO3H磺酸化合物的存在下，其中R1表示低级烷基，使下式（Ⅱ）代表的丙酸化合物进行分子由闭环反应：
其中R的定义同上，得到下式（Ⅰ）代表的化合物
其中R的定义同上，并将化合物（Ⅰ）用已知的方法转化成相应的3-乙酰氧基-（β-二甲基氨乙基）-1，5-苯并硫氮杂
衍生物或其药学上可接受的盐。
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