AT401176B - Verfahren zur herstellung eines benzothiazepins - Google Patents
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Description
ΑΤ 401 176 Β
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (2S,3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-! ,5-benzothiazepin-4(5H)-on der Formel
H 0 < I) worin Ri Ci-C3-Alkyl bedeutet und die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome bezeichnen. Verbindung (I) ist ein geeignetes Zwischenprodukt zur Synthese von Diltiazem. Diltiazem ist der internationale Nichtinhabemame (INN) der Verbindung (2S,3S)-5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3-acetoxy-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid (Merck Index, XI. Aufl. Nr. 3188, Seite 505), die ein bekanntes Arzneimittel mit Calciumantagonistenaktivität ist.
In der Literatur sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von Diltiazem bekannt. Die meisten sehen die Herstellung eines Zwischenproduktes der Formel
(II) vor, worin R für Ci-C3-Alkyl steht und die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome bezeichnen, das dann zur Verbindung der Formel I cyclisiert wird. Diese letztere liefert Diltiazem durch Alkylierung und Acetylierung (GB-Patentanmeldung 2 139 620 für Shionogi Saiyaku Kabushiki Kaisha). Im allgemeinen wird der Ester der Formel II vor der Cyclisierung zu Verbindung I zur entsprechenden freien Säure hydrolysiert (JP-Patentanmeldung 61/145 159 für Nippon Chemiphar K.K.; [C.A. 106:4672a]).
Es wäre jedoch einfacher, ein Verfahren verfügbar zu haben, das die direkte Cyclisierung des Esters der Formel II erlaubt. In dieser Weise wäre die Zahl der zur Herstellung von Diltiazem notwendigen Schritte geringer, und das gesamte Verfahren wäre wirtschaftlicher.
Ein Verfahren, das zur direkten Cyclisierung des Esters der Formel II eine Sulfonsäure oder Phosphorsäure, wie z.B. Methansulfonsäure, verwendet, ohne die entsprechende Säure zu isolieren, ist in der europäischen Patentanmeldung 378 455 für Synthelabo beschrieben worden. Phosphorsäure scheint jedoch ungeeignet zu sein, weil während der Reaktion keine homogene Phase vorliegt, während die Sulfonsäure ein Cyclisierungsprodukt liefert, das nicht genügend rein und gefärbt ist und vor der Umsetzung zu Diltiazem gereinigt werden muß, um die durch die Pharmacopoiae geforderten Eigenschaften zu erreichen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (2S,3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on der Formel 2 (I>
AT 401 176 B
‘3 o
H 0
I worin die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome bezeichnen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel
worin R C1-C3-Alkyl bedeutet und die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome bezeichnen, mit einer katalytischen Menge einer Phosphonsäure der Formel R1-PO3H2 ,(ΙΙΙ) worin Ri C1-C5-Alkyl oder C2-Cs-Alkenyl bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel direkt cyclisiert.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich zur Herstellung von Verbindungen mit Calciumantagonistenaktivität.
Die Verbindungen der Formel II werden gemäß den aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt.
So wird z.B. in der europäischen Patentschrift 59 335 für Tanabe Seiyaku Co. Ltd. die Herstellung von Verbindungen der Formel II durch Reaktion eines Esters der 3-(4-Methoxyphenyl)-glycidinsäure mit 2-Nitrophenol und anschließende Reduktion der Nitrogruppe beschrieben.
In der bevorzugten Verbindung der Formel II steht R für Methyl.
Beispiele von Phosphonsäuren der Formel III sind Methylphosphonsäure, Vinylphosphonsäure, cis-1-Propenylphosphonsäure, Isobutylphosphonsäure und n-Pentylphosphonsäure.
Phosphonsäuren der Formel III sind bekannt oder nach bekannten Verfahren erhältlich [z.B. C.A. 99:53972u (JP-Patentanmeldung 58/52299 für Meiji Seika Kaisha Ltd.); J.Chem.Soc. Perkin I, Nr. 5, 1150 (1980)]. Von diesen wird cis-1-Propenylphosphonsäure bevorzugt. Im allgemeinen wird es bevorzugt, die Säure in einem Mol-Verhältnis von 0,01 bis 0,5, bezogen auf die Verbindung II, und insbesondere in einem Mol-Verhältnis von 0,05 bis 0,1 zu verwenden.
Die Cyclisierung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Xylol, Toluol, Chlorbenzol, oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, insbesondere 1,1,2,2-Tetrachlorethan, und vorzugsweise bei Rückflußtemperatur. Am Ende der Reaktion kann die Verbindung der Formel I durch konventionelles Aufarbeiten leicht als reines Produkt isoliert werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren liefert das gewünschte Produkt mit guten Ausbeuten, die etwas höher sind als die des in EP 378 455 beschriebenen Verfahrens, und zwar durch direkte Cyclisierung des Esters der Formel II.
Es ist bemerkenswert, daß die bei der Cyclisierung angewendeten Verfahrensbedingungen die optisch aktive Verbindung I mit hoher Enantiomerenreinheit direkt aus der optisch aktiven Verbindung II liefern, wodurch weitere Auftrennungsschritte vermieden werden. Ferner ist das so erhaltene Produkt sehr rein und 3
AT 401 176 B braucht nicht gereinigt zu werden, um Diltiazem mit den von der Pharmacopoiae geforderten Eigenschaften zu erhalten.
Die begrenzte Anzahl der erforderlichen Schritte und die Möglichkeit der Produktisolierung durch einfache und gängige Arbeitsweisen sowie die so erhaltenen guten Ausbeuten und die hohe Reinheit machen das erfindungsgemäße Verfahren vom industriellen Standpunkt besonders geeignet.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
Herstellung von (2S,3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
Eine Mischung von (2S,3S)-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethy-lester (5 g, 15 mMol) ([apo5 +99*; c = 1 % in CHCh) und cis-1-Propenylphosphonsäure (0,183 g; 1,5 mMol) in Xylol (35 ml) wurde unter Rühren 5,5 h zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde eine Mischung von Xylol und Methanol (etwa 3 %) aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf 15 *C abgekühlt. Man erhielt einen Niederschlag, der unter Vakuum filtriert, mit Xylol (2x5 ml) gewaschen und im Ofen (65 *C) getrocknet wurde.
Man erhielt (2S,3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (4,2 g, HPLC-Titer 98 %; 89,6 % Ausbeute).
Beispiel 2
Herstellung von (2S,3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
Eine Mischung von (2S,3S)-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethy-lester (5 g, 15 mMol) ([ap°D= +99*, c = 1% in CHCb) und cis-1-Propenylphosphonsäure (0,091 g, 0,75 mMol) in Xylol (35 ml) wurde unter Rühren 5,5 h zum Rückfluß erhitzt. Aus der Reaktionsmischung wurde eine Mischung von Xylol und Methanol abdestilliert. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 15*C abgekühlt. Man erhielt einen Niederschlag, der unter Vakuum filtriert, mit Xylol (2x5 ml) gewaschen und im Ofen (65 · C) getrocknet wurde. (2S,3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on (4 g; HPLC-Titer 99,5 %; 88,45 % Ausbeute) wurde erhalten.
Beispiel 3
Herstellung von (2S,3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
Eine Mischung von (2S,3S)-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethy-lester (200 g, 600 mMol) ([α]ζοο = +99*, c = 1 % in CHCI3) und cis-1-Propenylphosphonsäure (2,93 g, 24 mMol) in Xylol (1340 ml) wurde unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde destilliert, wobei in 11 h eine Mischung aus Xylol und Methanol (etwa 50 ml) gesammelt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 15 *C abgekühlt. Man erhielt einen Niederschlag, der filtriert, mit Xylol (100 ml + 50 ml) gewaschen und unter Vakuum im Ofen (65 * C) getrocknet wurde. (2S,3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (163 g, HLPC-Titer 100 %; 90,3 % Ausbeute) wurde erhalten. Nach HPLC-Analyse enthielten die Mutterlaugen weiteres (2S,3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphe-nyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on(2,35 g).
Beispiel 4
Herstellung von (2S,3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
Eine Mischung von (2S,3S)-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsä'jremethy- lester (50 g; 150 mMol) ([ap0 = 99*; c = 1 % in CHCb) und Isobutylphosphonsäure (0,415 g, 3 mMol) in Xylol (167 ml) wurde unter Rühren 12 h zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde aus der Reaktonsmischung eine Mischung von Xylol und Methanol abdestilliert. Anschließend wurde die Mischung auf 15* C abgekühlt. Man erhielt einen Niederschlag, der unter Vakuum filtriert, mit Xylol (2 x 20 ml) gewaschen und im Ofen (65 *C) getrocknet wurde. 41,77 g eines Rohmaterials wurden erhalten, das nach HPLC-Analyse (2S.3S,)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (30,7 g) enthielt. Das Ausgangsprodukt (11 g) wurde ebenfalls gesammelt. 4
Claims (4)
- AT 401 176 B Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von (2S,3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on der Formelworin die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome bezeichnen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formelworin R Ci-Ca-Alkyl bedeutet und die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome bezeichnen, mit einer katalytischen Menge einer Phosphonsäure der Formel R1-PO3H2 .(III) worin Ri Ci-Cs-Alkyl oder C2-Cs-Alkenyl bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel direkt cyclisiert.
- 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphonsäure der Formel III aus Methylphosphonsäure, Vinylphosphonsäure, cis-1-Propenylphosphonsäure, Isobutylphosphonsäure und n-Pentylphosphonsäure ausgewählt wird.
- 3. Verfahren nach einem oder beiden der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphonsäure der Formel III cis-1-Propenylphosphonsäure ist.
- 4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des inerten Lösungsmittels durchgeführt wird. 5
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